DE2365322B2 - Subst.-methyl-phosphonsaeuredimethylester und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Subst.-methyl-phosphonsaeuredimethylester und ein verfahren zu ihrer herstellung

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DE2365322B2 DE19732365322 DE2365322A DE2365322B2 DE 2365322 B2 DE2365322 B2 DE 2365322B2 DE 19732365322 DE19732365322 DE 19732365322 DE 2365322 A DE2365322 A DE 2365322A DE 2365322 B2 DE2365322 B2 DE 2365322B2
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Description

worin Ar eine Phenyl-, 3,4-üimethoxyphenyl-, 3,4 - Methylendioxyphenyl-, 3,4,5 - Trimethoxyphenyl-, α- oder /S-Naphthyl- oder monoaubstituierte Phenylgruppe bedeutet, worin der Su bstituent ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe ι ;i bedeutet, und η und m jeweils ganze Zahlen von O bis 3, wobei die Summe von η und m die Zahl 3 nicht überschreitet, darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methylphosphonsäure-dimethylesterder Formel (CH3O)2P(O)CH3 mit n-Butyllithiummetalliert und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem niederen Alkylester der allgemeinen Formel
Il
Ar-(CH2)m-O-(CH2)„-CH2-C-O-R
worin Ar, m und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.
Gegenstand vorliegender Anmeldung sind subst.- produkt mit einem niederen Alkylester der allgemeinen Methyl-phosphonsäuredimethylester der allgemeinen 2;; Formel
Formel O
Ar-(CH2)m-O-(CH2)„CH2-C-CH2-P
O OCH3
(Vl)
3»
OCH3
worin Areine Phenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4,5 - Trimethoxyphenyl-, <x- oder ß-Naphthyl- oder monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, worin der Substituent ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet; und η und m jeweils ganze Zahlen von O bis 3, wobei die Summe von η und m die Zahl 3 nicht überschreitet, darstellen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Methylphosphonsäuredimethylester der Formel (CH3O)2P(O)CH3 mit n-Butyllithium metalliert und das erhaltene Reaktions-Ar-(CH2L-O—(CH2Jn-CH2-C-O-R
worin Ar, m und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine, in die sie in der in obengenanntem Stammpatent (Patentanmeldung P 23 55 540.0) beschriebenen Weise übergeführt werden können. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bildet die erste Stufe der im nachfolgenden Schema A teilweise wiedergegebenen Synthese der Prostaglandine (Stufe 1—>2). Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte können sodann mil dem bekannten Aldehyd H zu dem Enon 3 umgesetzt werden.
Reaktionsschema A
Ar-(CH2L-O-(CH2J11CH2COOCH3
(D
O OCH3
- Ar-(CH2L-O-(CH2JnCH2-C-CH2-P
(2) OCH3
CHO
(CH2Jn-O-(CH2LAr
(3)
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung beispielsweise des erfindungsge-
('5 mäßen Zwischenproduktes für die Synthese von 16-Phenoxy-prostaglandinen, d. h. 2-Oxo-3-phenoxypropylphosphonsäure-dimethylester, kühlt man zunächst eine Lösung von Methylphosphonsäure-dimethylester in Tetrahydrofuran unter einer Stick-
Stoffatmosphäre auf — 78°C und fügt sodann langsam tropfenweise n-Butyllithium in Hexan zu. Nach Rühren wird tropfenweise 2-Phenoxyessigsäure-methylester zugegeben. Nach 3 bis 4 Stunden bei — 78 C wird das Reaktionsgemisch bis auf Umgebungstemperaturen erwärmt, mit Essigsäure neutralisiert und im Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingeengt. Das gelatinöse Material wird in Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden wieder gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Zwischenprodukten für die Synthese von substituierten 16-Phenoxyprostagiandinen benötigt man substituierte Phenoxyessigsäuren, die durch Kondensation des entsprechenden Phenols mit einer Halogenessigsäure oder einem Halogenessigsäureester in Gegenwart einer Base hergestellt werden (vgl. Acta Chem. Scandinavica, Bd. 5, S. 519 [1951], oder Agri. Food Chem., Bd. 4, S. 49 (1956)]. So führt die Kondensation von Brommethylacetat mit Sesmol in Gegenwart von Natriummethylat zum 3,4-Methylendioxyphenoxy-essigsäure-methylester. In ähnlicher Weise kann man p-Chlorphenoxyessigsäure, 3,4,5-Trimethoxyphenoxyessigsäure und p-Phenylphenoxyessigsäure herstellen.
Diese Säuren können nach herkömmlichen Verfahren in die Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in die Phosphonate überführt werden, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese der unsubstituierten 16-Phenoxy-prostaglandine beschrieben wurde.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Phenylpropoxyprostaglandinen benötigt man die Phenylpropoxyessigsäure. Diese wird nach dem im Bull. Soc. Chim., Bd. 51, S. 691 (1932) beschriebenen Verfahren hergestellt, in den Ester und daraus nach dem crfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese der 16-Phenoxyprostaglandine beschrieben wurde.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Benzyloxyprostaglandinen benötigt man Benzylglycolsäure, die nach dem in HeIv. Chim. Acta, Bd. 16, S. 1130 (1933) beschriebenen Verfahren hergestellt und nach Standardverfahren in den Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt wird.
Falls die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Phenäthoxyprostaglandinen gewünscht werden, stellt man die Phenäthoxyessigsäure z. B. nach dem Verfahren von R ο t h s t e i η, Bull.
Soc. Chim., Bd. 51, S. 691 (1932) her und überführt diese in den Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischen-
produkte für die Synthese von 3 7-Phenoxyprostaglan-
dinen wird 3-Phenoxypropionsäure in den Ester
und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überfuhrt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 18-Phenoxyprostaglan-
dinen wird 4-Phenoxybutyronitril mit einer 10%igen wäßrig-methanolischen Chlorwasserstofflösung unter
Rückfluß erwärmt, um diese Verbindung in die 4-Phenoxybuttersäure überzuführen, die in den Ester und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt werden kann.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 19-PhenoxyprostagIandinen wird 5-Phenoxyvaleriansäure benötigt, die nach dem in J. Am. Chem. Soc, Bd. 50, S. 1967 (1928) beschriebenen Verfahren hergestellt und, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese der 16-Phenoxy-prostaglandine beschrieben, in das Phosphonat überführt werden kann.
Um zu zeigen, daß die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellten Prostaglandinderivate überlegene Wirksamkeiten gegenüber bekannter Prostaglandinen aufweisen, wurden die folgenden Endprodukte I und II hinsichtlich der nachstehend aufgeführten Wirksamkeiten mit den beiden natürlich vorkommenden Prostaglandinen III und IV verglichen:
Γ 16- Phenoxy-eu-tetranor- PGE2-p-biphenylester.
II: 16-Phenoxy-w-tetranor-PGF2a-p-biphenylester. Ill: PGE2.
IV: PGF2a.
Die folgenden Wirksamkeiten wurden bestimmt:
Relative Stärke der spasmogenen Wirkung am isolierten Meerschweinchen-Uterus (SW), wobei die Wirkung von PGE2 und PGF21 = 100 gesetzt wurde;
2. Schwellenwert (in μg/kg i. v.) der Wirkung auf den Blutdruck bei Hunden (BD);
3. Relative Stärke der Einleitung der Diarrhöe bei Mäusen (D), wobei die Stärke von PGE2 = 100 gesetzt wurde;
4. Antiulkus-Wirksamkeit in Ratten (U) p. o. bei zweifacher Dosis in mg;
5. Relative Stärke (Stärke χ Dauer) der Hemmung der Magensäuresekretion in Ratten (MS), wobei die Stärke von PGE2 = 100 gesetzt wurde;
6. Minimale wirksame Dosis der einen Abort herbeiführenden Wirksamkeit in Ratten (A) in mg/kg subcutan.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der
folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung Nr. SW BD D U MS A
I 100 0,4
senkend		 50—60 0,1
aktiv		 4200 0,0001
II 100—200 1,0
erhöhend		 1400 — 700 0,0003
III 100 0,16
senkend		 100 0,5
inaktiv		 1.00 1,0
IV 100 1,0
erhöhend		 6,5 — 0 0,3
Die Untersuchungsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Phosphorsäureester Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinderivaten sind, die stärker und selektiver wirken als die bekannten natürlich vorkommenden Prostaglandine. So weist z. B. der 16-Phenoxy-tu-tetr,tnor-PGE2-p-biphenylester (I) eine ähnliche spasrrogene Wirksamkeit in vitro am Meerschweinchen-Uterus, Einleitung der Diarrhöe bei Mäusen (i. v.) und blutdrucksenkende Wirksamkeit bei Hunden (Lv.) sowie eine ^eI geringere bronchodilatorische Wirksamkeit als PGE2 (III) au£ ist aber lOOOOfach stärker wirksam als einen Abort einleitendes Mittel bei Ratten als PGE2. Der 16- Phenoxy- ω- tetranor- PGF2 „- p-biphenylester (II) weist entsprechend eine ähnliche spasmogene Wirksamkeit in vitro am Meerschweinchen-Uterus und blutdruckerhöhende Wirksamkeit bei Hunden (i.v.) wie PGF21 (IV) auf, ist jedoch lOOOfach stärker wirksam als einen Abort einleitendes Mittel bei Ratten als PGF21.
Beispiel 1
Dimethyl^-oxo^-phenoxypropylphosphonat
Eine Lösung von 33,2 g (268 mMol) Dimethylmethylphosphonat in 360 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs auf -78°C gekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde mit 118 ml einer 2,34molaren Lösung von n-Butyllithiurr. in Hex.m tropfenweise während 18 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur niemals über -65° C anstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78° C wurden tropfenweise 22,2 g (131 mMol) Methyl-2-phenoxyacetat mit einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur weniger als -700C betrug (20 Minuten). Nach 3,5 Stunden bei
ίο -78°C ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Es wurde mit 14 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdampft. Das gelatinöse Material wurde in 175 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden wieder gewaschen (50 cm3 H2O); über Magnesiumsulfat getrocknet, zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert: Siedepunkt 172 bis 175°C/0,5mm, wobei 24,6 g Dimethyl^-oxo-S-phenoxypropylphosphonat erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein bei 3,75 ύ (J = 11,5 cps, 6 H) zentriertes Doublet für (CH3 O)- PO-; ein Singlet bei 4,7 Ö (2H) für C6H5O-CH2-CO; ein bei 3,24 I) (J = 23 cps, 2 H) zentriertes Doublet Tür -CO-CH2-P- sowie ein Multiplet bei 6,8 bis 7,5 ή (5H) Tür die aromatischen Protonen.

Claims (1)

Paten tan spräche:
1. Subst-Methyl-phosphonsäuredimethylester der allgemeinen Formel
O O OCH3
il 1/
Ar-(CH2L-O-(CH2JnCH2-C-CH2- P
OCH3
DE19732365322 1972-11-08 1973-11-07 Subst.-Methyl-phosphonsäuredimethylester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2365322C3 (de)

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