DE1668369A1 - Verfahren zum Herstellen von 17alpha-(3'-Hydroxypropyl)-4-androsten-3ss,17ss-diol - Google Patents
Verfahren zum Herstellen von 17alpha-(3'-Hydroxypropyl)-4-androsten-3ss,17ss-diolInfo
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Description
Verfahren sua Herstellen von 17a-(3'-Hydroxypropyl)-4-androsten-3e»178-diol
Biese Erfindung betrifft ein Verfahren sun Herstellen eines bei
der Herstellung von 17-Spirotetrahydrofuran-Steroiden nütslioheu
Zwischenproduktes, insbesondere betrifft diese Erfindung die Überführung von 17a~Allyl-5-androeten-3B, 17ß~diol (Verbindung I)
in 17a-(3'-Hydroxypropyl)-4-androsten-3ß>t7fl-diol (Verbindung II)
durch Umsetzen des ersteren mit einem Hydroborierungs-Beagens
und ansohliessendea Oxydieren des erhaltenen Organoborane· Sie
Verbindung II ist ein Zwischenprodukt, das bei der Herstellung von 2 *,3 *a~Tetrahydrofuran-2·~epiro-17-(4-androsten-3-on ) (Verbindung
V) nützlich 1st, das wertvolle therapeutische Eigenschaften als Aldoeteron-Inhibitor beaitzt. Sin Aldosteron-Inhibitor
blockiert die salzzurückhaltenden Steroide und ist dadurch bei
der Behandlung von solchen Krankheiten, wie Herzschlaganfall, Vephrose und NierenschruMpfung, nützlich, bei welchen die Aldosterontekretion
erhöht wird.
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Die Herstellung der Verbindung II und ihre Umwandlung in cie Verbindung
V wird in dem nachstehenden Fließschema veranschaulicht, in welchem X eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet.
OH
OH
IV
CH2-CHnCH2
.CK2-CH2-CH2-OK
II
III
109831-/2016
Bei der Umwandlung der Verbindung I in die Verbindung II wird
die Verbindung I sit eines Hydroborierungsaittel nit grosses Raumbedarf,
wie Thexylboran, Dicyclohexylboran, Bie-(trane~2-methylcyclohexyl)~boran,
Diisopinocaspheylboran oder Disiasylboran, usgesetet.
Die Reaktion wird in Lösung in eines wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diglyee
(Diäthylenglykol-dlsethyläther), und vorsugsweiee unter einer
Stickstoffatsosphäre durchgeführt. Bevorzugt wird, dass das Hydro- "
borierungsreagens frisch hergestellt ist. Dies kann daduroh erreicht
werden, dass Bortrifluoridäthylätherat langsam su einer gerührten Aufschlämmung von Natriumborhydrid in des inerten organischen
Lösungsmittel und dem ungesättigten Kohlenwasserstoff» der dem organischen Teil des Hydroborierungsreagenaes entspricht,
gegeben wird. Die Temperatur des Reaktionsgemische wird während der Zugabe im Bereich von etwa -5 bis etwa -10° C gehalten. lach
Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten lang gerührt, während die Temperatur bei etwa 0° C gehalten wird. i
Nach dieses Anfangeseltabschnitt, während dem gerührt wird, lässt
man das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 25° C kommen und rührt bei dieser Temperatur etwa 2 1/2 Stunden lang. Eine
Lösung der Verbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorssugeweise des gleichen Lösungsmittel, das bei der Herstellung
des Hydroborierungssittels verwendet wird, wird rasch zu der
LOsung des Hydroborierungsmittels gesetat, welche sich bei einer
Temperatur von etwa -20° C befindet. Die Geschwindigkeit, mit
welcher die Lösung der Verbindung II su der Lösung des Hydrobo-
109811/2016
rierungsreagenses gegeben wird, wird so eingestellt, dass die
Temperatur de· Reaktionsgemische· unterhalb etwa -15° C gehalten
wird. lach Beendigung der Zugabe lässt »an da· Reaktionegemisch
auf eine Temperatur von etwa 0° 0 kommen und rührt bei dieser Temperatur einige Stunden weiter· Sie Oxydation des Organoborane
kann duroh Alkalisohmaohen des Reaktionsgemisohes durchgeführt
werden» indem man beispielsweise eine wässrige Lösung von latriumhydroxyd,
die vorzugsweise etwa 3 normal ist, eu der Lösung des
Organoborane gibt« welche eine Temperatur von etwa -15° 0 hat, die Temperatur auf etwa 0° C ansteigen lässt und Wasserstoffperoxid
sugibt. lach der Zugabe des Wasserstoffperoxyds lässt man
die Temperatur des Reaktionsgemische auf etwa 20 bis 30° C steigen
und rührt da· Gemisch bei dieser Temperatur 1 bis 2 Stunden. Jeglicher Überschuss an Wasserstoffperoxyd im Reaktionsgemisoh
wird durch Zugabe verdünnter, wässriger »atriumbieulfitlösung
«erstort. Sas inerte organische Lösungsmittel wird durch Destillation
unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemiseh entfernt,
und der Rückstand, β ie β Aufschlämmung welche die Verbindung II in
kristalliner form enthält» wird filtriert» Die durch Filtrieren gewonnene Verblödung Il wird mit kaltem faeavr säurefrei gewaschen
getrocknet ο Die Verbindung II kann duroh Umkristallisieren
Die erste Stufe bei der Oberführung der Verbindung II in die Verbindung
V ist die ümsetsung der Verbindung II mit einem Alkyl-
oder Arylsulfonylchlorid in Pyridinlösung. Die Lösung der Ver-
bindung II in Pyridin wird mit des Alkyl- oder Arylsulf onylohlorid
versetst und, nachdem der Behälter mit Stickstoff gespült
worden 1st, einige Stunden lang gerührt» während die Temperatur bei 0° C gehalten wird. lach Beendigung der Reaktion werden
Wasser und Eis zugegeben, und der sieh bildende liederschlag wird durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylaoetat,
entfernt. Der Extrakt wird sofort mit kalter, wässriger,
verdünnter Mineralsäure, wie Schwefelsäure, gewaschen, mit Wasser '
gewasohen, mit verdünnter, wässriger latriumbioarbonatlöeung ge- .
waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Bas lösungsmittel wird durch Destillation unter verminderte«
Druck entfernt. Der Rückstand ist 2%3'a-Tetrahydrofursn-2*-spiro-17-(3fl-alkyl-
oder aryl-sulfonyloxy-4-androeten)(Verbindung ZIZ).
Die Terbindung IZZ kann durch Oxydation mit Dimethylaulfoxyd
unter milden alkalischen Bedingungen in einem einstufigen Verfahren
in die Terbindung T übergeführt werden. Bei der Durchführung der Oxydation wird eine Lösung der Verbindung ZZZ in Dimethylsulfoxyd,
die ein mildes Alkali» wie latriumbicarbonat, Lutidin oder Collidin, enthält, einige Stunden lang auf eine Temperatur von
etwa 100 bis 150° C erhitst und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das abgekühlte Reaktionagemisoh wird mit Wasser versetst, und der sioh bildende liedersohlag wird durch Extrahieren mit einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Xther, entfernt. Der Extrakt wird abgetrennt, mit Wasser gewasohen, mit verdünnter, wässriger Sohwefel-
il3*1
10il31/2016
siurelösung gewaschen, alt yerdünnter, wässriger Hatriusbicarbouat*·
lösung gewaschen, tibtr wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet v»d filtriert. Das Lösungsmittel wird unter rersindertes Druck
abdestilliert. Der Rüokstand 1st Verbindung T.
Die Verbindung III kanu in die Verbindung T auch in eines zweistufigen
Verfahren übergeführt werden. In der ersten Stufe wird ein· Lösung der Verbindung III im eines wasserlöslichen organischen
Lösungsmittel, wie eines niedrig-aliphatliehen Keton oder eines
nledrig-alipbatlsohen Alkohol, insbesondere in Aceton, Methylethylketon,
Methanol, Äthanol oder Propenol, das eine geringe Menge Wasser enthält, erhitst, beispielsweise as Rückfluss gekocht.
Die Lösung wird abgekühlt und sit einer für die Ausfällung des Reaktionsprodukte» ausreichenden Menge Wasser rersetst. Der Niederschlag
wird abfiltriert und sit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur
is Hochrakuum getrocknet. Der liederschlag ist (2*,3*α-fetrahydrofuran-2'~spiro-17-C9-«ndroeten~3S-ol)
(Verbindung IV).
Die 30-Hjdroxygruppe der Verbindung IV kann zur Darstellung der
Verbindung V durch Verwendung τοη Alumlnlusisopropoxyd und Cyclohexanon in eines inerten Lösungsmittel, wie Bensol oder Toluol,
SU einer Ketogruppe oxydiert werden. Eine Lösung der Verbindung
IV in des inerten organischen Lösungsmittel, das das Aluminiumiiopropoxyd
enthält, wird einige wenige Minuten lang unter Stickstoff erhitst, das Cyclohexanon wird zugegeben, und das Reaktion«-
gesisoh wird, Torsugswelse auf einem Wasserdampfbad, erhitzt. Die
» 6 *-·
109831/2018 UAL
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Verbindung IT kann isoliert werden, indes eine gesättigte Lotung
Ton Roohelle-8alsen unter lebhaftes Schütteln su des Reaktionsgemlsch
gegeben, dieses mit eines geeigneten Lösungsmittel, wie Xther, extrahiert, das Lösungsmittel duroh Destillation unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit Wasserdampf destilliert wird. Dieser Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Xther, extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdestillieren i
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck sur Trockne eingeengt.
Der Rückstand 1st Verbindung V.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben Im einseluen Verbindungen,
weiche die vorliegende Erfindung veranschaulichen, und Methoden,
die zur Herstellung der Verbindungen entwickelt worden sind. Die Erfindung soll jedoch dadurch weder in ihrem Geist noch in ihrem
umfang begrenst werden, da es für den Fachmann auf dem Gebiet
der organischen Synthesen auf der Hand liegt, dass viele Abwandlungen, sowohl hinsichtlich der Stoffe als auch der Methoden,
getroffen werden können, ohne dass vom Zweck und Ziel dieser Offenbarung abgewlohen wird.
der organischen Synthesen auf der Hand liegt, dass viele Abwandlungen, sowohl hinsichtlich der Stoffe als auch der Methoden,
getroffen werden können, ohne dass vom Zweck und Ziel dieser Offenbarung abgewlohen wird.
Durch Zugabe von 13,3 ml umdestilliertes Bor-trifluorld-ätherats
im Verlauf von 30 Minuten su einer gerührten Lösung von 2,99 β
- 7 109831/2016
9546
Natriumborhydrid in 63 ml Tetrahydrofuran und 22,2 al 2-Methyl-2-buten
wird Dlsiamylboran hergestellt. Während der Zugabe des
Bor-trifluorid-ätherats zu der Aufschlämmung wird das Reaktionär
gemisch bei einer Temperatur von -5 bis -10° C und in einer Stickstof
fatmosphäre gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemische 30 Minuten lang bei 0° C und dann 2 1/2 Stunden
lang bei 25° C gerührt. Am Ende des Zeitabschnitts, während weife ohem gerührt wird, wird das Reaktionsgemisoh auf -20° C abgekühlt,
und eine lösung you 9,9 g 17ot-Allyl-5-andro8ten*38,17B-diol in
42 ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb
-15° C gehalten wird. lach Beendigung der Zugabe wird das Reaktion·-
gemisch 4 Stunden lang bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -15° C abgekühlt, und 32 ml 3* latriumhydroxydlösung
werden mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur auf 0° C ansteigt, wenn die Zugabe beendet 1st. Sann
werden 32 ml 30£igea Wasserstoffperoxyds augefügt, und während
* der Zugabe dieser Lötung liest aan die Temperatur auf 25 bis 30° C
ansteigen. lach Beendigung der Wasserstoffperozydsugabe wird das
Reaktionsgemische 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird so rlel 155*1 ge, wässrige Fatrlumbisulfitlusung zugegeben,
wie ausreicht, um jeglichen überschuss an Wasserstoff»
perozyd zu zersetzen. Das organische Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter yeraindertem Druck entfernt, und die zurückbleibende
Iristallaufechlämmung wird mit Wasser rerdtinnt. Die
erhaltene Aufschlämmung wird abgeechreckt und filtriert, un« der
H) 9 8 3 1 / 2 0 If BAD ORIGiNAL
9546
kristalline Feststoff wird durch Filtration gewonnen und so lange
mit kaltem Wasser gewaschen, bis er neutral ist. Das gewaschene Produkt wird eine Stunde lang in 200 ml Chloroform am Rückfluss
gekocht. Die Chlorofonnaiechung wird abgekühlt und filtriert. Ee
werden 10»2 g kristallines 17a-(3l-Hydroxypiopyl)~4-androsten-3B,
178-diol erhalten» das einen Schnelipunkt von 275 bis 278° C und
eine optische Drehung von /Ö7D -57f6 ((M), 4, Pyridin) hat. Das
kristalline Produkt kann durch OTakristallisiesen aus Pyridin weiter g
gereinigt werden.
Herstellung von 2 S31 «^Tetrahydrofuran-21-spiro-17-(3ß-alkyl- oder
eryl«eulfonyloxy-4-androeten
Eine Lösung von 1,74 g 17a-(3'-Hydroxypropyl)-4-androeten-3flt17ediol
und 2,98 g para-Toluolsulfonylchlorid in 34,8 ml Pyridin wird
mit Stickstoff gespült und 16 Stunden lang gerührt, während die Temperatur des Reaktionsgemisohes bei etwa 0° C gehalten wird. Das "
Reaktionegemisch ist dann homogen. Zu dem kalten Reaktlonsgemisoh
werden 200 ml einer Mischung aus Wasser und Eis gegeben, und der sich bildende weisse niederschlag wird durch Extrahieret; mit 75 ml
Ithylacetat entfernt. Der Extrakt wird mit kaltes Wasser gewaschen,
mit verdünnter, wässriger Schwefelsäure lösung so lange gewaschen,
bis sein pH-Wert kleiner als 3 iat, mit Waneer gewaschen und dann
mit verdünnter, wässriger Hatriumbicarbonatlösung so lange geva-■ohen,
bis sein pH-Wert grosser als 8 ist. Der Extrakt wird Über
- 9 109831/2016
9546
wasserfreiea Magnealuaaulfat getrocknet und filtriert, und daa
Lösungsmittel wird unter reraindertea Druck abdestilliert. Daa
zurückbleibende Ol wird in Hexan aufgenomen. 2l,3ta-Tetrahydrof
uran-2 *-apiro-17-(38-para~toluolaulf onyloxy-4-androaten) kriatalliaiert
aua der Hexanlöeung. Ea werden 1,76 g Produkt erhalten,
daa einen Schmelzpunkt τοη 95 bia 97° C aufweist.
| I | Analyse: | O29H40 | °4 | S: | ,87 | H | 8, | 32 | S | 6 | • |
| berechnet | für: | C | 71 | ,06 | H | 8, | 51 | 3 | 6 | .59 | |
| gefundenι | C | 72 | ,82. | ||||||||
| Be la D | i e 1 | ||||||||||
Hera te llung von 2· ,Va-Tetrahydro furan-21-spiro-17-{4-androaten-3-on)
Eine Lösung τοη 0,4846 g 2l,3fot-Tetrahydrofuran-2t-apiro-17«
OS-para-toluolaulfonyloxy-^-androaten) und 0,13 »1 uadeatillier-
* te« Oollidin in 5 al Diaethylsulfoxyd wird 3 Stunden auf eine a
Waseerdaapfbad erhitit und dann auf Rau«temperatür abgekühlt. Zu
des abgekühlten Reaktlonagealaeh werden 25 al Wasser gegeben, und
der aioh bildende, ölige Niederschlag wird durch Extrahieren alt
Ither entfernt. J>bt Xthereztrakt wird alt Wasser gewaschen, alt
▼erdünnter, wässriger Schwefelsäurelösung gewaschen und ait τβΓ-dunnter,
wässriger Hatriumbioarbonatlösung so lange gewaachen,
bla aein pH-Wert grosser ala 3 iat. Der gewaschene Bxtrmkt wird
Über waaaerfrelea Magneaiuaaulfat getrooknat und filtriert, und ß*
109851^2016
BAD ORlGiNAL
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rücketand iet 2'v3'a-Tetrahydrofuran-2'-epiro-17-(4-androsten-3-on).
Sr wird durch Chromatographie an neutraler Tonerde unter Ver wendung von Methylenchlorid ale Lösungsmittel gereinigt. Dae gereinigte
Produkt hat einen Schmelzpunkt von 93 bis 95° C.
Eine Lösung von 0,4846 g 2*, 3* «'•Tetrahydrofuran^1-spiro-17-13flpara-toluolsulfonyloxy-4-androeten)
in 5 al Wasser und 20 ml Aoeton wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperratur
abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 100 al Wasser gegeben, und die erhaltene Lösung wird durch Destillation unter
vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 al gebracht. Die surückbleibende
Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, und der sich bildenae
Niederschlag von 2f t3la-Tetrahydrofuran-2f-spiro-17-(5-androsten-38-ol)
wird abfiltriert, alt Wasser gewaschen und unter hohem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ea werden 0,32 g getrocknetes
Produkt erhalten, das einen Sohaelspunkt von 178 bis 187° C aufweist.
« 11 -
9546 /tt
Beispiel 5
Herstellung von 2·,3·o-Tetrahydrofuran-2*-spiro-17-(4-androsten-3-on)
Sine Lösung, die aus 4*95 g 2',3la-Tetrahydrofuran-2l-epiro-17-(5-androBten-3B-ol),
19,2 ml einer 20£igen Lösung von Aluminiumlecpropoxyd
in Benzol und 200 ml trockenem Benzol besteht, wird
B| 15 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad in einer Stickstoffatmosphäre
erhitzt. Sie Lösung wird auf 25° Ö abgekühlt und mit
52 ml destilliertem Cyclohexanon versetat. Die Lösung wird wiederum
auf einem Wasserdampfbad unter Stickstoff 40 Minuten lang
erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Eine gesättigte, wässrige Lösung τοπ Boohelle-Salzen wird unter heftigem Schütteln
zugegeben, und das Produkt wird durch Extrahieren mit Äther entfernt. Der Xther wird durch Destillation unter vermindertem Druck
aus den Extrakten entfernt, und die zurückbleibende Lösung wird mit Wasserdampf destilliert. Der Wasserdampf destillierte Rückstand
* wird mit Xther extrahiert, und die Xtherlösung wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand ist 2i,3le-Tetrahydrofuran-2l-epiro-17-(4-androsten-3-on)
(Schmelzpunkt 93 bis 95° 0; [rf +410J /imax. 241 mu
(£15,700)).
Claims (7)
- 4"b 18. Juli 1967PatentansprücheVerfahren zum Herstellen von 17<x-( 3'-Hydroxy propyl)-4-andr oaten-3ß,17fl-diol, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Allyl-5-androeten-3ß,17ß-diol in Lösung in einem Inerten organischen lösungsmittel mit einem Hydroborierungsmittel mit groesem Raumbedarf behandelt, um ein Organoboran bereit zu stellen, und das Organoboran unter alkalischen Bedingungen mit Wasserstoff peroxyd oxydiert«
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dass als Hydroborierungsmittel Sisiamylboran verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dass man als Hydroborierungsmittel Tiiexylboran verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass-man als Hydroborierungsmittel Dioyelohexylboran verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroborierungsmittel Diisopinocampheylboran verwendet.
- 6« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennseiohnet, dass man als inertes organisohes Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet·-.15 109831/2016
- 7. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennseiohnet, dass man als inertes organ! sehe β LueungsBittel Diglyee Yerwendet,8, ITo-ij'-aydroxypsopyD^-androstea-JS» ;7fi-öiolo109831/2016BAD ORiQiNAt
Applications Claiming Priority (1)
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