DE1620705C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Alkoxy-carbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo-(a)chinolizinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Alkoxy-carbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo-(a)chinolizinenInfo
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Description
(D
CO,R
worin R eine Alkyl-Gruppe, R1 eine niedere Alkyl-Gruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden
sind und je eine niedere Alkoxy-Gruppe bedeuten oder R2 und R3 miteinander eine
Methylendioxy - Gruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
(II)
CH · CO,R
worin R, R1, R2 und R3 dieselben Bedeutungen
wie in der allgemeinen Formel I haben, mit einer starken wasserfreien Base, die das Alkoxyanion
oder das Methylsulfinyl-Carbanion enthält, behandelt
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in einem nicht
wäßrigen, polaren, mit den Reaktionsteilnehmern verträglichen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Alkoxycarbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-11
bH-bcnzo(a)-chinolizincn der allgemeinen Formel I
(D
55
60
worin R eine Alkyl-Gruppe und R1 eine niedere Alkyl-Gruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden
sind und jeweils eine niedere Alkoxy-Gruppe bedeuten worin R, R1, R2 und R3 dieselben Bedeutungen wie
in der allgemeinen Formel I haben, mit einer starken wasserfreien Base, die das Alkoxyanion oder das
Methylsulfinyl-Carbanion enthält, behandelt wird. überraschenderweise wurde gefunden, daß bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren die gewünschten Verbindungen in unerwartet hohen Ausbeuten erhalten
werden, wie sie bisher nicht erhalten werden konnten. Das bedeutet aber gleichzeitig, daß die bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren vor sich gehende Isomerisierung glatt erfolgt. Das war insofern überraschend,
als aus einer Literaturstelle (J. Chem. Soc. [1934], S. 614) bekannt war, daß die Gleichgewichtsreaktion
zwischen Natrium - Vinylacetat (A) und Natrium-Crotonat (B)
CH2=CH-CH2-COONa == CH3CH=CH-COONa
(A)
(B)
35 weitgehend, und zwar zu 98%, auf der Seite der Verbindung (B) liegt. Unter Berücksichtigung dieser
Literaturstelle war zu erwarten, daß ein konjugiertes System, bei dem wie im vorliegenden Fall die Doppelbindung
in konjugierter Stellung zu einer Carbonylgruppe steht, eine Stabilisierung der in der Ausgangsverbindung
des erfindungsgemäßen Verfahrens vorliegenden Exo-Struktur bewirkt und damit eine Exo-Endo-Isomerisierung
verhindert.
Daß trotzdem hohe Ausbeuten bis zu 90% und mehr erhalten wurden, muß als völlig überraschend angesehen
werden. Die Herstellung von substituierten 1,4,6,7-Tetrahydrobenzo(a)-chinolizinen stellt eine
wichtige Stufe bei der Synthese des Amöbizids ( —)-2-Dehydro-emetin, des racemischen 2-Dehydroemetins
und deren Homologen dar. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird also eine Möglichkeit
zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven substituierten 2-Alkoxycarbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro
- 11 bH - benzo(a) - chinolizinen der Formel I durch Isomerisieren der entsprechenden 2-Alkoxycarbonylrnethylen
- 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - HbH-benzo(a)-chinolizine
der Formel II geschaffen. Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten starken
wasserfreien Basen sind z. B. Alkali- oder quarternäres Ammoniummethoxyd, -äthoxyd oder tertiäres
-butoxyd.
Wenn das Produkt isoliert werden soll, wird vorzugsweise ein Alkoxyd entsprechend der Estergruppe
der Verbindung verwendet, da sonst ein Austausch der Alkoxygruppe stattfinden kann, was zu einem '
Gemisch von Estern führt. Das gleiche gilt, wenn ein Alkohol als Medium Verwendung findet.
Racemische oder optisch aktive 2-Alkoxycarbonylmethylen
- 3 - äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10 - dimethoxy-11
bH-benzo(a)-chinolizine können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, nach denen
das entsprechende 2-Oxo-benzo(a)-chinolizin mit einernAlköxycarbonylrnethylen-triarylphosphoran
kondensiert wird, oder das Keton mit einem Phosphonat kondensiert wird (J. Chem. Soc. [1963], S. 1462).
Jedes der bekannten Stereoisomeren des Esters (II) oder ein Gemisch dieser Isomeren, wie es durch die
obengenannte Kondensation mit einem Phosphonat erhalten wird, kann beim erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden. Wenn die optisch aktiven Formen der 3-Äthyl-9,10-dimethoxy-Derivate mit
der in den Formeln III und IV gezeigten Struktur als Ausgangsverbindungen verwendet werden, tritt
keine Racemisierung ein, und das ( — )-Enantiomer der Verbindung der Formel II (R1 = C2H5, R2 = R3
= CH2O) wird erhalten, das in das ( —)-2-Dehydro-O
- methylpsychotrin oder ( — )-Dehydro - emetin übergeführt werden kann.
CH3O
CH3O
CH3O
(III)
CH · CO2R
(IV)
CO2R
) Die racemische oder (-)-Form der Ester der (Formel I; R1 = C2H5, R2 = R3 = CH2O) kann
in racemisches oder optisch aktives ( —)-2-Dehydroemitin
übergeführt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einem Medium durchgeführt, das
ein nicht wäßriges, polares, mit den Reaktionsteilnehmern verträgliches Lösungsmittel enthält. Niedere
Alkohole in Verbindung mit einem entsprechenden Alkoxyd als Base werden vorteilhaft verwendet und
werden bevorzugt. Auf ähnliche Weise kann Dimethylsulfoxyd
vorteilhaft mit einem Alkoxyd oder der das Methylsulfinyl - Carbanion enthaltenden
Base eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von Natrium (0,8 g) in wasserfreiem Äthanol (16 ml) wird mit Äthylphthalat (1,8 ml)
10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, um Spuren von Wasser zu entfernen, und die erhaltene wasserfreie
Alkoxy-Lösung wird mit ( + )-2-Äthoxycarbonylmcthylen
- 3 - äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10 - dimethoxy
- 11 bH - benzo(a) - chinolizin (Formel III; R = C2H5) (2,0 g) unter Stickstoff l'/4 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abgezogen, der eisgekühlte Rückstand mit eiskaltem
Wasser (125 ml) und Benzol (75 ml) geschüttelt, die Benzol-Lösung abgetrennt, mit Wasser von Alkali
gereinigt und mit 0,1 η-Salzsäure (80 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Benzol gewaschen, mit Kaliumhydroxyd
basisch gemacht und mit Diäthyläther (2 mal 75 ml) extrahiert und die Ätherlösung des
Produktes mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
blaßgelbe Harz wird im Vakuum erhitzt, um Spuren von Äther zu entfernen, und ergibt
1,84 g ( —) - 2 - Äthoxycarbonylmethyl - 3 - äthyl-1,4,6,7
- tetrahydro - 9,10 - dimethoxy -11 bH - benzo(a)-chinolizin;
(«)£ - 218° (c = 2 in C2H5OH).
Racemisches Z-Methoxycarbonylmethylen^-äthyll,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-l
I bH-benzo(a)-chinolin (Formel IV; R = CH3) mit einem Schmelzpunktvon
116 bis 117° C(2,5 g) wird mit alkoholischem Natriumäthoxyd (hergestellt aus Natrium [0,5 g],
wasserfreiem Äthanol [8 ml] und Äthylphthalat [0,9 ml]) analog Beispiel 1 behandelt und das Gemisch
2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsprodukt wird isoliert analog
Beispiel 1 und ergibt racemisches 2-Äthoxycarbonylmethy
1 - 3 -äthyl -1:,4,6,7 - tetrahydro - 9,10 - dimethoxy-11
bH-benzo(a)-chinolizin(Formel I;R = R1 = C2H5,
R2 = R3 = CH3O) (1,95 g) in Form eines blaßgelben
Harzes.
Die Isomerisierung der zweiten racemischen Form von 2-Methoxycarbonylmethylen-3-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-l
1 bH-benzo(a)-chinolizin (Formel IV; R = CH3) mit einem Schmelzpunkt von
■ 89 bis 900C mit alkoholischem Natriumäthoxyd in
der im Beispiel 2 beschriebenen Weise ergab den racemischen Ester (Formel I; R = R1 = C2H5, R2 = R3
= CH3O) in 90%iger Ausbeute.
Zu einer alkoholischen Lösung von Natriumäthoxyd (hergestellt aus Natrium [1,5 g], wasserfreiem Äthanol
[24 ml] und Äthylphthalat [2,7 ml]), welche auf OC gekühlt und unter Stickstoff gerührt wird, werden
(-) - 3 -Äthyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10- dimethoxy-2
- oxo-11 bH-benzo(a)-chinolizin (5,0g) und Diäthyl
- methoxycarbonylmethyl - phosphonat (4,55 g) gegeben. Man läßt das Gemisch spontan Zimmertemperatur
annehmen und die erhaltene Lösung von gemischten optisch aktiven stereoisomeren Estern
der Formeln III und IV über Nacht stehen. Die Lösung wird anschließend 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, und das erhaltene Isomerisationsprodukt wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert
und ergibt ( — )-Äthoxycarbonylmethyl - 3 - äthyl-1,4,6,7
- tetrahydro - 9,10 - dimethoxy -HbH- benzo(a)-chinolizin
(5,64 g), (u)|5 - 21O0C (c = 2 in C2H5OH).
(-)-3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2 - oxo - 11 bH - benzo(a) - chinolizin (15,8 g) wird
mit dem aus Diäthyl-methoxycarbonylmethyl-phosphonat
(14,4 g) abgeleiteten Phosphonat-Carbanion umgesetzt und das'Produkt in der im Beispiel 4
beschriebenen Weise isomerisiert. Es werden 19,4 g (—) - 2 -Äthoxycarbonylmethyl - 3 - äthyl -1,4,6.7 - tetrahydro-9,10-dimethoxy-11
bH - benzo(a)- chinolizin erhalten.
Bei.Ersatz des Methylesters durch das entsprechende
Diäthyläthoxycarbonylmethyl - phosphonat in der im Beispiel 4 beschriebenen Umsetzung wird eine
ähnlich hohe Ausbeute an (-)-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyi-1,4,6,7-tetrahydro
-9,10- dimethoxy-11 bH-benzo(a)-chinolizin erzielt.
Bei Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 2 in Gegenwart von methanolischem Natriummethoxyd
an Stelle von alkoholischem Natriumäthoxyd tritt wiederum Isomerisation ein und ergibt racemisches
3-Äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxycarbonylmethyl
- 11 bH - benzo(a) - chinolizin (2,2 g) in Form eines blaßgelben Harzes mit dem erwarteten
IR-Spektrum.
B e i s ρ i e 1 8
Natriumhydrid (0,35 g einer 50%igen öldispersion) wird durch mehrmaliges Waschen mit trockenem
Petroleum (Kp. 40 bis 60'C) unter trockenem Stickstoff von öl befreit, und Spuren von Petroleum werden
aus dem zurückbleibenden Feststoff in einem Strom erwärmten trockenen Stickstoffs verdampft. Trockenes
Dimethylsulfoxyd (6,5 ml) wird zugesetzt, das Gemisch in einem Bad bei 70 bis 75 C 45 Minuten
erhitzt und die entstandene Lösung in Eiswasser gekühlt und mit ( + )-2-Äthoxycarbonylmethylen-
-3; ,-'äth.yi Γ,1;2,3;4,6ν7- - hexahydro - 9,10 - dimethoxy-'■
I1TbH'ben'zo(a)-chiii!oiizin (Formel III; R = C2H5)
(1,0 g) behandelt. Man läßt das Gemisch unter Rühren spontan Zimmertemperatur erreichen, und
ίο bereits nach 5 Minuten bei 25' C wird die entstandene
' Lösung unter Kühlen mit Wasser (40 ml) und Diäthyläther (40 ml) geschüttelt. Das Gemisch wird
anschließend nitriert und die Ätherlösung des Produktes mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende blaßgelbe Harz wird im Vakuum
erwärmt, um Ätherspuren zu entfernen, und ergibt eine Ausbeute von 0,52 g an ( —)-2-Äthoxycarbonylmethyl
- 3 - äthyl -1,4,6,7 - tetrahydro - 9,10 - dimethoxy-HbH-benzo(a)-chinolizin,
(«)£· -227 C (r = 1,87 in C2H5OH) mit dem entsprechenden IR-Spektrum.
Racemisches 1,2,3,4,6,7 - Hexahydro - 9,10 - dimethoxy
- 3 - methyl - 2 - oxo - 11 bH - benzo(a) - chinolizin (15 g) wird mit dem aus Diäthyl-äthoxycarbonylmethyl-phosphonat
(15,3 g) auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise abgeleiteten Phosphonat-Carbanion
umgesetzt.
Claims (1)
- Patentansprüche:oder R2 und R3 miteinander eine Methylendioxy-Gruppe bilden.Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten eine Verbindung der allgemeinen Formel II 2 - Alkoxy - carbonylmethyl - 1,4,6,7 - tetrahydro- 5
11 bH - benzo(a) - chinolizinen der allgemeinen ßi_Formel In3 I. 1 I(H)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Publications (3)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |