DE1770848A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Methansulfonylphenthiazinen - Google Patents

Description

RHONE-POULENC S,Α., Paris / Prankreich Verfahren zur Herstellung von 3 Methansulfonylphenthiazinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

-SO₃CH₅

in der D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die bekannter weise an das Stickstoffatom eines Phenthiazine gebunden sein kann (und für die im folgenden Beispiele angegeben werden) bedeutet, aus einem > Methylth.lophenthiazin der allgemeinen Formel \

BAD Cri.-"i*M-

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-3CH₁

(Π)

In der B ein Wasserstoffatorn oder eine Gruppe, die Im folgenden eingehender definiert wird, bedeutet,

Dieses Verfahren zeichnet sich durch die Anwendung einer Reihe von Reaktionen aus, die die Oxydation einer Verbindung der Formel II durch Anwendung allgemeiner Methoden der Oxy« dation eines organischer Sulfids zum Sulfon unter Abbrechen der Oxydation, wenn eine ausreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IXI)

gebildet ist, jedoch bevor eire merkliche Menge dieses Produkts in eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

übergeführt ist, und »neshUeße^d, erforderlichenfalls nach Umwandlung der Verladung der ormel Γ/Ι In 5-Methan

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sulfonyl°9~oxophenthiazin und anschlieSend dieser Verbindung in eine Verbindung der Formel

(V)

nach bekannten Methoden, die nicht Teil des erflndungsgemKßen Verfahrens bilden, in einer zweiten Stufe des Verfahrens die Reduktion dieser Verbindung (V) durch Anwendung einer allgemeinen Methode der Reduktion eines Su). foxy ds zum Sulfid und schließlich die Isolierung der so gebildeten Verbindung der Formel I umfaSt.

Bis Jetzt kennt man die Herstellung von 3~Metfcansulfonylphenthiazln durch Cyclisierung von 3"Methansulfonyldiphenylamin mit Schwefel (französische Patentschrift 1 186 155)·

In der Praxis hat man dieses Verfahren zu Gunsten desjenigen aufgegeben, das darin besteht, ein 2-Halogen~2'-amino-4-(oder 4'-) methänsulfonyldiphenylsulfid zu eye Ils leren (französische Patentschrift 1 216 250).

Diese Cyclisierung von Diphenylsulfiden kann auch auf die Herstellung von N-subatituierter 3"Methansulfonylphenthiazinen angewendet werden (französische Patentschrift 1 363 683).

0 9 3 11/17 11 BAu

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, den Weg Über die Diphenylsulfide zu vermelden, und erlaubt, ausgehend von 3»Methylthlophenthlazinen, die bekannte technische Produkte sind, 3-Methansulfony!phenthiazine herzustellen, deren technischer Wert und deren Eigenschaften aus der Literatur bekannt sind.

Man verfügt so Über einen besonders bequemen Zugangsweg zu diesen Produkten, der von dem aus der Literatur bekannten verschieden 1st. Als aus der Literatur bekannte Gruppen, die durch den Rest D dargestellt sind, kann man die Reste AZ nennen, worin A einen aliphatischen geradkettlgen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Z einen Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Alkylplperazlnorest (wie in der französischen Patentschrift 1 286 153 beschrieben) oder einen Rest der Formel

(VI)

N -Z R

bedeutet, in der η den Wert 0, 1 oder 2 darstellt, R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet und Z einen niedrig«Aeyl-, Alkxycarbonyl-, nledrlg-Alkansulfoxyl-. Carbansoyl- oder Sulfamoylreet (wie in der französischen Patentschrift 1 261 878 beschrieben) darstellt«

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Diese Definitionen sind als Beispiele für Reste angegeben, von denen in der Literatur beschrieben ist, daß sie an das Stickstoffatom eines 3-Methansulfonylphenthiazlns gebunden sein können.

Als Gruppe, die von dem Symbol B dargestellt werden kann, kann man jeden organischen Rest, der in den fUr das Verfahren charakteristischen Stufen der Oxydation und Reduktion keine Änderung erfährt,jeden Rest, der während der Oxydationsstufe modifiziert werden kann, jedoch während der Reduktionsstufe in seinen ursprunglichen Zustand zurückgeführt werden kann, d.h« den charakteristischen Stufen des Verfahrens, oder jeden Rest, der während der Oxydationsstufe verändert oder nicht verändert werden kann, jedoch durch den Rest D nach an sich bekannten Verfahren ersetzt werden kann,nennen.

Der Aoylrest 1st unter diesen Resten ganz besondere bevorzugt, Unter einem Acylrest soll ein Acylrest verstanden werden, der von einer aliphatischen Säure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Cyoloalkansäure mit maximal 9 Kohlenstoffatomen, vor» zugsweise einer Cycloalkansäure mit aromatischem Ring, abge» leitet 1st.

Die Oxydation der Verbindung der Formel II wird durch Behänd» lung des Produkts» gelöst i.n einem unter den Arbeitsbedingungen

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inerten organischen Lösungsmittel, mit einem in dem verwendeten Lösungsmittel löslichen Oxydationsmittel vorgenommen.

Als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise Wasserstoff» peroxyd, ein anorganisches oder organisches Peroxyd oder ein anorganisches oder organisches Persalz, das in dem verwendeten Lösungsmittel löslich 1st. Vorzugsweise verwendet man Wasserstoffperoxyd. Es ist nicht erforderlich, reines Wasserstoffperoxyd zu verwenden; im Handel erhältliche Wasserstoff~ peroxydlösungen mit einer Dichte von 1,1 bis 1,5 sind zufriedenstellend.

Als Inertes organisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen Alkohol oder eine Übliche organische Säure. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Essigsäure eignen sich besen ders gut. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuß des Oxydationsmittels. Eine Menge zwischen dem 1,1- und 5-fachen der theoretisch zur Herstellung des Sulfonyl-9'Sulfoxydderlvats erforderlichen Menge und vorzugsweise zwischen dem 1,3- und 2»fachen der theoretisch erforderllohen Menge 1st bevorzugt.

Man kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemische arbeiten. Die Reaktion sollte für eine zur Umwandlung des Methyithioreets in

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den Methanaulfonylrest ausreichende Zeltepanne fortgesetzt. Jedoch abgebrochen werden, bevor eine beträchtliche Menge an 9-Dioxydverbindungen gebildet ist» Wenn man beispielsweise lO-Acetyl-5-methylthiophenthlazin in Äthanol mit der 1,8-faohen Menge der theoretisch erforderlichen Menge an Wasserstoffperoxyd mit einer Dichte von 1,15 bei der Siedetemperatur des Gemische behandelt, so ist eine Reaktionszeit von 24 Stunden zufriedenstellende

Die Zugabe einer kleinen Menge einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure, erleichtert die Reaktion, doch ist diese Zugabe nioht unbedingt nötig.

Das so erhaltene 5-Methansulfonyl-9-oxoderivat der Formel III kann gewünschtenfalls durch jedes übliche Mitteln wie beispielsweise Abkühlen, Einengen des Mediums oder Verdünnen mit Wasser und anschließendes Filtrieren des erhaltenen festen Produkts, isoliert werden.

Wenn die Bedeutung des Symbols B nicht Identisch mit derjenigen des gewünschten Symbols D ist, überführt man dann das Produkt, in dessen Formel dß3 Symbol B eine bestimmte Bedeutung besitzt, in j5"Methansulfonyl-9 -oxophenthiazln und letzte > res in ein Produkt, in welchem das Symbol D die gewünschte Bedeutung besitzt, so da^:i d&n Produkt der allgemeinen Formel

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-SO₂CH,

(V)

erhalten wird. Diese überführung wird durch Anwendung all gemeiner Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, vorgenommen. Man kann beispielsweise das in den französischen Patentschriften 1 186 155 oder 1 261 878 beschriebene Verfahren anwenden.

Die Stufe der Reduktion des Produkts der Formel V, die die zweite charakteristische Stufe des Verfahrens 1st, wird nach bekannten Methoden der Reduktion eines SuIfoxyda zum Sulfid durchgeführt.

Diese Reduktion wird mit dem Produkt der Formel V vorgenommen. Sie wird durch Einwirkung von Wasserstoff in einem nicht reduzierbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Der Wasserstoff kann molekularer Wasserstoff in Anwesenheit von Adams-Platin sein. Der Wasseretoff kann auch direkt in der Suspension erzeugt werden, indem man dieser eine Säure, wie beispielsweise Essigsäure, und ein Metall, wie beispielsweise Zink, zusetzt. Man arbeitet vorzugsweise in der Wurme, wobei sich eine Temperatur zwischen 80 und iyj*C im allgemeinen gut eignet.

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BAD IC¹NAL

Die Isolierung des Produkts der Formel III oder der Formel V, das aus einer vorhergehenden Stufen stammt, ist Im all« gemeinen nicht erforderlich, und man kann dieses Produkt in Lösung behandeln.,

Wenn man ein Produkt der Formel III, für welches B einen Aoylrest bedeutet, einsetzt, wobei dieses Derivat der Formel III in der Oxydationsphase gebildet wurde, und man das Produkt der Formel I, für welches D ein Wasserstoff« atom bedeutet (d.h. das 3-Methansulfonylphenthiazin) erhalten will, so wird das 3"Methansulfonyl~9~QXo~10-aoylphenthia2in einer Hydrolyse mit einem alkalischen Mittel unterzogen.

Die Isolierung des Oxydationsprodukts ist nicht erforderlich, und man kann direkt die erhaltene Lösung mit einem Hydrolyse =· mittel in dem Falle behandeln« in welchem man von einem J5 Methylthio-lO-aoylphenthiazin ausgegangen isto Als Hydrolyse* mittel kann man eine Natrium« oder KallumhydroxydlÖsung, vorzugsweise eine alkoholloohe Kallumhydroxydlöaung, verwenden= Der Arbeitsgang wird in der Wärme* vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Gemische, durchgeführt« Das Hydrolysemittel wird neutralisiert,und man erhält dann rohes >4tethanaulfonyl~ 9-oxophenthiasln von F * 305 bis 3lO*C* das gewünschtonfalls nach den UbIlohen Methoden gereinigt werden kann. Dieses neue Produkt unterscheidet sich von dem >4tothansulfonylphenthlazin duroh sein Infrarotspektrum, das eine Bande bei 1012 ca aufweist.

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Das aus der Oxydation stammende 3»Methansulfonyl-9-axoderlvat, daa gegebenenfalls einer Hydrolyse unterzogen ist, wie beispielsweise das 3~M6thansulfonyl-9~oxophenthiazin, wird in einen nloht reduzierbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Din»thyIform« amid, suspendiert und der Einwirkung von Wasserstoff, wie oben ausgeführt, unterzogen.

Das ^-"Methansulfonylphenthiazin wird dann isoliert.

Zur Erzielung der besten Ausbeute für eine bestimmte Verbindung soll das verwendete Lösungsmittel, die Konzentration an Oxydationsmittel und die Reaktionstemperatur erslohtlioherweise gemäß den oben angegebenen allgemeinen Regeln ausgewählt werden. Es ist in jedem Fall nur eine fachmännische Anpassung erforderlich.

So 1st es bei Einsatz von 3-Methylthiophenthiazin zu bevorzugen, In Propanol oder Butanol zu arbeiten, als Oxydationsmittel Wasserstoff peroxyd mit einer Dichte von 1,10 bis 1,15 zu verwenden und bei der Siedetemperatur des Gemische zu arbeiten.

Das Produkt der Formel II, für welches B einen Acylrest bedeutet, ist häufig ein wertvolles Ausgangsprodukt. Solohe Produkte können durch Behandlung von > >Methylthiöphenthiazln mit einem dem gewünschten Acylrest entsprechenden Aoyllerungsmlttel hergestellt werden. Als Aoyllerungsmlttel verwendet man vorzugsweise ein Säure* anhydrid oder '•halogenid.

209811/1711 bad ores««.

Die Derivate der Formel IX, für welche B einen Acetylreet oder einen Benzoylrest bedeutet, sind bevorzugt» Das Acetylderlvat wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhalten, wobei ein Überschuß des EssigsHureanhydrids die Rolle des Lösungsmittels spielt. Es ist bevorzugt, bei der Siedetemperatur des Gemische zu arbeiten.

Das Benzoylderivat wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Benzoyl« chlorid hergestellt,, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Kohlenwasserstoff, wie beispieIs weise Benzol oder Toluol, durchgeführt wird. Es ist bevorzugt, bei der Siedetemperatur des Gemische zu arbeiten,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Losung aus 574 ml 95J*-lgem Äthylalkohol, 287 g 3-Methylthlo-10-aoetylphenthlazin und 515 ml (582 g) 34,5#-lgem Wasserstoff» peroxyd (d * 1,1?) wird 24 Stunden in gelindem Sieden gehalten. Naoh und nach fällt ein Gemisch von ]5-Methansulfonyl-9-oxophenthlazin und 3-Methansulfonyl~9-oxo~10~acetylphenthiazin aus, das nan von der Mutterlauge durch Filtrieren bei Zimmertemperatur abtrennt. Das so isolierte Produkt wird in 1,200 1 alkoholischer ln-Kallumhydroxydlösung j uspendiert*

2 0 9 811/1711 _{BAÜ 0},-,

Nach dreistündigem RUokfließen wird der Überschuß an Alkali mittels 5n-SalzaMure neutralisiert, bis ein pH-Wert unterhalb

6,0 erhalten 1st, und das ausgefallene rohe 3-Methansulfonyl-9-QXOphenthiazin wird bei Zimmertemperatur abfiltriert. Man wascht es mit Wasser und trocknet ea im Vakuum. Man gewinnt 220 g Produkt, das man in einem Gemisch aus 880 g Dimethylformamid, 405 g Essigsäure, 405 g Wasser und Ι4γ g (2,25 Orammatom) grobpulvrigem α Zink suspendiert.

Die Masse wird 8 Stunden bei 95*C unter RUhren gehalten und bei einer Temperatur über 50°C filtriert. Das Piltrat wird nach Zu» gäbe von l620 g Wasser auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das rohe 2-Methansulfonylphenthlazln wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet.

Man gewinnt 197*5 g Produkt, das man In der Siedehitze in 790 g Chlorbenzol lost. Man filtriert bei einer Temperatur Über 100*C, ™ um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Bei Abkühlen auf Zimmertemperatur kristallisieren aus dieser Losung 148 g gereinigtes ^-Methansulfonylphenthlazln aus.

Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Merkmale: Schmelzpunkt: l62*C

Ein Infrarotspektrum, das mit demjenigen einer Bezugsprobe, die aus einer anderen Synthese stammt, identisch ist.

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BAD ORIC[NAL

Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methylthio-lO-acetylphenthlasin wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 24-5 g 3-~Methylthlophenthiazln und 204 g Essigsäureanhydrid wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt.

Nach Abkühlen der Lösung auf 11O^-C wird das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Zugabe von 18 g destilliertem Wasser hydrolysiert.

Die Lösung wird während einer Stunde auf 110*C erhitzt und dann auf 25*C abgekühlt.Man verdünnt sie anschließend ein erstes Mal durch Zugabe von 40 g destilliertem Wasser innerhalb von 15 Minuten.

Wenn die Temperaturerhöhung auf Qrund der Ausfällung aufgehört hat« setzt man erneut innerhalb von einer Stunde unter kräftigem Rühren 960 g destilliertes Wasser zu.

Nach zweistündigen Rühren wird die kristalline Brühe filtriert. Das kristallisierte Produkt wird mit Wasser gewaschen und dann Ib Vakuum getrocknet. Man erhält 286,5 g (0,998 Mol) 3-Methylthio-10-acetylphenthlazin (P ■ 100*0) in einer Ausbeute von 99#8jß.

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- 14 Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 50 g gemlB Beispiel 1 erhaltenem 3-Methylthio= 10-aoetylphenthlazln und 430 ml Eisessig setzt man 52,5 «1 34,5#- igee Wasserstoffperoxid und dann 15 Tropfen reine Schwefelsäure (66^#Be) au.

Das Gemisch wird 7 Stunden bei Zimeertemperatur gerührt und dann mit 2000 ml Wasser und 3& »1 34,5$-lgem Wasserst off peroxy d (d ^s 1*13) versetzt. Anschließend läßt man das Gemisch unter RUhren während l6 Stunden auf Zimmertemperatur kommen.

Nach 24"3tUndiger Reaktion seszt man 25 ml reine Schwefelsäure (66*Be ) zu» Nach 2SO Stunden gibt man 60 ml Wasserstoffperoxid zu.

Nach 70 Stunden filtriert tan den naoh und nach aufgetretenen Niederschlag ab» Man wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 49,5 g Produkt.

43*5 g dieses Produkts, gelöst in 435 «1 Essigsäure» werden mit 435 ml Wasser und 87 g Zinkpulver versetzt,, Das Gemisch wird 15 Stunden bei 80*C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt.

Naoh Abfiltrieren das Überschüssigen Zinke wird die Masse sdt 2600 ml Wasser verdünnt, was su einer fortschreitenden AuefKilling

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BAD ORIGINAL

eines Produkts führt, das man abfiltriert· mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält 56,5 g Produkt.

30 g des so erhaltenen Produkts werden während 3 Stunden mit 150 ml alkoholischer ln-Kalilauge unter Rückfluß behandelt. Nach Abkühlen und Ansäuern mit Salzsäure trennt man 26,5 g eines Produkts durch Filtrieren ab, das unreines Methansulfonylphenthiazln 1st.

Aus 20 g dieses Produkts erhält man durch zwei Urakristallisationen aus Chlorbenzol und Trocknung im Vakuum 6,8 g gereinigtes 3°Methansulfonylphenthiazln vom P * 159*CY dessen Infrarotspektrum mit dem Bezugsspektrum von auf einem anderen Syntheseweg erhaltenem 3-Methanaulfonylphenthiazin Übereinstimmt.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 717 g (920 ml) wasserfreiem Propanol, 287 g (1 Hol) gemäß Beispiel 1 erhaltenem 3-Methylthio-lO-acetylphen= thiazin und 388 g (3*3 ml; 4 Mol) 3*»5*-igem Wasseretoffperoxyd (d = 1,13) wird 18 Stunden in gelindem Sieden gehalten. Das ausgefallene Gemisch von 3-Methan8Ulfonyl~9~qxophenthlazin und 3-Methansulfonyl-9-oxo<~10-aoetylphenthiazin wird bei 5 bis 10*C abfiltriert und dann mit 1,200 1 alkoholischer In-KaIilauge versetzt.

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- l6 «

Nach dreistündigem RUckf ließen wird der Überschuß an Alkali bei Zimmertemperatur mit 5n»Salzsäure bis zur Erzielung eines pH-Werts zwischen 4 und 5 neutralisiert. Das ausgefallene 3-Methansulfonyl~9~oxophenthlazln wird abfiltriert und dann im Vakuum ge« trocknet.

Man erhält 210 g eines Produkts vom P = 3505 bis 51O^-C, das an» schließend in einem Gemisch von 840 g Dimethylformamid, 385 g (6,42 Mol) Essigsäure, 385 g Wasser und l4o g (2,15 Grammatom) grobgepulvertem Zink suspendiert wird.

Die Masse wird 8 Stunden bei 95⁰C kräftig gerührt und bei einer Temperatur Über 50°C filtriert. Das Filtrat wird nach Zugabe von 1650 g Wasser auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das rohe 3=Methansulfonylphenthlazln wird abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet.

Man erhält 192,9 g Trockenprodukt» Dieses Produkt wird in 850 g siedendem Chlorbenzol gelöst.

Nach einstündigem RUckfließen wird die Masse bei einer Temperatur über 110°C filtriert, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wird anschließend auf 5⁹C abgekühlt, und das ausgefallene 3-Methansulfonylphenthiazin wird abfiltriert und anschließend im Vakuum getrocknet.

BAD ORfGINAL

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Man erhält 150 g gereinigtes 3 Methansulfonylphenthiazin vom P * l62*C. Das Infrarotspektrum stimmt mit dem Bezugspektrum von auf einem anderen Syntheseweg erhaltenem 3-Methansulfonylphenthiazin Uberein»

Beispiel 4

Eine Lösung aus 880 ml Äthylalkohol und 349 g 3«Methylthio-10-benzoylphenthiazin wird zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 447 ml j54,Seigern Wasserstoffperoxyd (Dichte 1,13) während einer Stunde wird die Reaktionsmasse 24 Stunden unter gelindem Sieden gehalten. Das ausgefallene 3~Methansulfonyl~9-oxo»10~benzoylphenthiazin wird bei 5 bis 10*C abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet.

Man erhält 268 g eines Produkts« das mit 1200 ml alkoholischer ln-KaliumhydroxydlOsung versetzt wird.

Nach zweistündigem RUckfließen wird der Überschuß an Alkali bei Zimmertemperatur mit ln< Salzsäure bis zur Erzielung eines pH-Werte zwischen 4 und 5 neutralisiert. Da« ausgefallene 3-Methan eulfonyl-9-ootophenthiazin wird abfiltriert und dann in Vakuum getrocknet.

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Man erhält 16O g eines Produkts, die anschließend in einen Gemisch aus 640 ml Dimethylformamid· 500 g Essigsäure« 300 g Wasser und 108 g grobpulvrigem Zink suspendiert werden.

Die Masse wird 5 Stunden bei 95*C kräftig gerllhrt und bei einer Temperatur über 50*C filtriert. Das Piltrat wird nach Zugabe von 1300 g Wasser auf Zimmertemperatur abgekühlt« Das rohe 3-Methansulfonylphenthlazin wird abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 153 g Trockenproduktο

Dieses Produkt wird in 56Ο ml siedendem Chlorbenzol gelöst. Nach einetUndigem RUokfließen wird die Masse bei einer Temperatur über 90⁰C filtriert, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das FiItrat wird anschließend auf 5*C abgekühlt, und das ausgefallene 3-Methansulfonylphenthlazin wird abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet.

Man erhält 93 g gereinigtes 3-Methansulfonylphenthiazin vom P ^s 152*C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methylthio-lO-benzoylphenthiazin wurde wie folgt hergestellt:

Eine Losung von 245 g 3-Methylthiophenthiazin, 2500 ml Benzol und 168 g Benzoylchlorid wird während zwei Stunden zum Sieden

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(82^eC) erhitzt.

Dae Benzol wird anschließend bei gewöhnlichem Druok abdestilliert» bis die Temperatur des DestillationsrUcketands 130*C
erreicht hat. Nach Abkühlen wird dieser Rückstand in 2200 ml destilliertem Wasser und 200 ml Natriumhydroxydlösung von
56* Be aufgenommenο

Die Reaktionsmasse wird erneut zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das kristallisierte Produkt abfiltriert und dann mit Wasser bis zur Neutralität der WaschflUssigkeiten gewaschen. Anschließend wird es im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Gewicht des 3<4tethylthlo«>10~benzoy !phenthiazine: 349 g? F ^a l4j5^eC< Beispiel 5

Bine Lösung aus 1250 ml n-Fropanol und 245 g 3-Methylthiophenthiazin wird zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 447 ml 24,5$- igem Wasserstoffperoxyd (Dichte I„lj5) innerhalb von einer Stunde wird die Reaktionsmasse während 24 Stunden in gelindem Sieden gehaltene Das ausgefallene j3~Methansulfonyl~9~oxophenthiazin
wird bei 5 bis 10⁰C abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet«

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Man erhält 267 g Produkt (P ^s 30 5 bis 310^eC), das in einem Gemisch von 67O g Dimethylformamid, 535 g Essigsäure, 176 g Wasser und 176 g grobpulvrigem Zink suspendiert wird.

Die Masse wird 5 Stunden bei 95⁰C kräftig gerührt und dann bei einer Temperatur über 50*C filtriert.

Das Piltrat wird nach Zugabe von 16OO g Wasser auf Zimmertemperatur abgekühlt ο Das rohe 3 Metharisulf ony lphenthiazin wird abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet,

Man erhält 259 g Trockenprodukt _o

Dieses Produkt wird in 26OO ml Aceton gelöst» Die Acetonlösung wird eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt, bei gewöhnlicher Temperatur zur Entfernung von unlöslichen Verunreinigungen filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach Zugabe von 2 g Aktivkohle '<?ird der Rückstand in der Wärme in 650 ml Anisol gelöst.

Die Anisollösung wird eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt und dann bei einer Temperatur über 90⁰C filtriert» Die filtrierte Lösung wird anschließend abgekühlt, und das kristallisierte 3-Methansulfonylphenthiazin wird bei 5 bis 10^eC abfiltriert und dann im Vakuum getrocknetο

BAD 209811/1711

Man erhält 12? g J-Methansulfonylphsnthiazin (P = 159^eC). Beispiel 6

Eine Lösung aus 12J5O ml Butanol und 245 g 5~Methylthlophenthiazin wird zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 447 ml ?4,5#-igem Wasserstoffperoxyd während einer Stunde wird die Realcfc Ions masse 24 Stunden in gelindem Sieden gehalten Das ausgefallene > Methansulfonyl-9-oxophenthiazin wird bei 5 bis 1O°C abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet ο

Man erhält 273 g eines Produkts, die in einem Gemisch aus 1100 g Dimethylformamid, 506 g Essigsäure, 506 g Wasser und 185 g grob» pulvrigem Zink suspendiert werden.

Die Masse wird 5 Stunden bei 95*C kräftig gerührt und dann bei einer Temperatur Über 50*C filtriert.

Das Plltrat wird nach Zugabe von 2150 ml Wasser auf gewöhnliche Temperatur abgekühlt. Das rohe j5°Methansulfonylphenthiazin wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 251 g Trookenprodukt.

Dieses Produkt wird in 1570 ml siedendem Toluol gelöst. Nach elnstUndlgem RUckfliefien wird die Masse bei einer Temperatur

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Über 9O*C zur Entfernung von unlöslichen Verunreinigungen filtriert. Das Piltrat wird anschlie3end auf 5*C abgekühlt, und das ausgefallene ^-Methansulfonylphenthiazin wird abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 134,5 g gereinigtes ^"Methansulfonylphenthiazin (P * 159 bis l6o*C).

Beispiel 7

Man stellt das 3»Methan3ulfonyl~9~oxophenthiazln wie in Beispiel 2 angegeben her und arbeitet wie folgt:

Eine Lösung aus 1900 ml Aceton, 293,4 g j5-Methansulfonyl-9 oxophenthiazine 126 g zerkleinertem Kaliumhydroxyd und 6jJ0 g 1"Chlor-3-brompropan wird 2 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Mineralsalze werden anschließend bei 20*C abfiltriert, und das Flltrat wird bei gewöhnlichem Druck und anschließend unter verminderten Druck (5 mn Hg) zur Trockne eingeengt ■>

Der Rückstand wird in der Wärme in 136O ml n-Butanol gelöst. Nach Zugabe von 2 g Entfärbungskohle wird die Lösung eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt und dann bei einer Temperatur Über 90^eC filtriert, um die unlöslichen Verunreinigungen zu entfernen.

Nach Abkühlen wird das ausgefallene y-Chlor-^oxo-lO-propylphenthiazin abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Man er

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hält 270 g Trockenprodukt (entsprechend einer Ausbeute von 73,2*) vom P (Kofier) «= 166 bis l69*C

Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 2930 rrl Anisol, 107,8 g P^p*ridin-4-.carbonsäureamid und ICO, 8 g Kaliumcarbonat suspendiert.

Die Reaktionsmasse wird 24 Stunden bei 115 bis 120⁰C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert und dann eine Stunde mit 366O ml Wasser ver rührtο

Nach Abfiltrieren wird erneut mit 1830 ml Wasser gewaschen. Das 3-Methansulfonyl-9°oxo~10-[3'-(4"-carbamoylpiperldino)-propy 13 phenthiazln wird abfiltriert» Nach Trocknen im Vakuum erhält man 258i4'g Trockenprodukt; Ausbeut· 1 76,5£. Der Schmelzpunkt (Kofier) beträgt etwa 210*C (wenig scharf).

Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 1033 g Dimethylformamid, 300 g Essigsäure, 100 g Wasser und 310,4 g grobpulvrigem Zink suspendierte Die Reaktionsmasse wird 5 Stunden bei 93³C erhitzt» Das verbleibende Zink wird bei einer Temperatur Über 60^eC ab» filtriert, und das PiItrat wird anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt«

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Naoh Zugabe von 1000 Ml NatrlumhvdroKydltteung (36* Β·*) und 2065 al Wasser wird da« J-Methansulfonjl-lO-tjM^arbamoylpiperidino)-propylj-phenthiftrin abfiltriert und dann In Vakuum getrocknet. Man erhält 288 g Trookenprodukt.

Das erhaltene Rohprodukt wird in 2575 ml siedenden Anisol gelöst, Nach Zugabe von 2 g EntfaVbungskohle wird die Anisollösung jfO Hinuten »um Sieden erhitzt. Sie wird anschließend bei einer Temperatur über 90"C filtriert, und das Piltrat wird auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Das gereinigte Produkt wird bei 20 bis 23*C abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 210 g gereinigtes j Hethanaulfonyl-lO-t^'-t^-carbanoylpiperldinoJ-propyll-phenthlazin vom P * 187 bis 188*C.

Baispiel 8

Man veraiaeht 4,7!? 8 >M*thylthlo-10-(>*Jlfl»tfaylamno-2-meth2rl-propyl)»pheiathia2ln-üydroohlorid und 10 ml 96-^igen Äthylalkohol vanä erwärmt auf 50⁰C. Dann gibt «an langsam 5*8 ral >^,5^-lges Wasserstoff peroxyd (d - 1,1?) xu. Man 17 Stnmden bei 50⁰C und destilliert den Alkohol In ab» Man erhält eine viskose Nasse« die man in 4 toi und 16 ml Dia«thy!formamid löst. Dann gibt man 3 S grobpulvrlges Zink zu. Man lifit die Masse reagieren, bist die varoeentvloklung praktisch beendet 1st« und gibt

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IS

dann 10 ml Essigsäure und 8 ral Hasser zu. Man erhitzt auf 95°C und das Zink verschwindet in 5 Stunden. Man kühlt ab und gibt 50 ml Wasser und dann 50 ml Natronlauge (36° Be) zu.

Man extrahiert mit DiSfchylather und sammelt die Xtherlösung, Man verdampft in Äther zur Trockne und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus einem 50 vol.#-igen Gemisch von Petroläther (Fraktion 50 - 6o°C) und Diäthyläther.

Man erhält 2,1 g eines Produktes vom F = 12O°C, das 25 £ 3-Methansulfonyl-10-(3-dimethylamino-2-raethy1-propyl)-phenthiazin enthält.

Wenn man diese Operation in gleicher Weise wiederholt, Jedoch das Wasserstoffperoxyd bei 70⁰C reagieren läßt, erhält man 3 g eines Produktes vom F » 125⁰C mit einem Gehalt von 80 % 3-Methansulfony1-10-(3-dlnethylamino-2-Bethyl-propyl)-phenthiazin.

Beispiel 9

Wenn man von 5 g 3-Methylthio-10-[2-(N-«ethyl-piperidyl-2)-athylj-phenthiazin-hydrochlorid ausgeht und wie in Beispiel 8 beschrieben arbeitet, jedoch die Reaktion mit Wasserstoffperoxid bei 65⁰C durchführt, so erhält man 4 g eines Produktes mit einem Gehalt von 70 % 3-Methansulfonyl-10-[2-(HHaethylpiperidyl-2)-äthyl]-phenthiazin.

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Claims (1)

1. Pa tint antpruch

   Verfahren zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel

   -so,

   in der D ein Wasserstoffatoa oder eine Oruppe bedeutet, die bekanntermaßen .an dem Stickstof fatoa ein·« Phenthiazine gebunden sein kann, dadurch gekennzeichnet, dad nan in mehreren Stufen arbeitet, wobei diese Stufen zumindest die Stufe der Oxydation einer Verbindung der Formel

   in der B ein Wasserstoffatoa oder eine oxydatlonsbeständlge Gruppe bedeutet, nach den Methoden der Oxydation eines organischen Sulfids zum Sulfon und dann die Stufe der Einwirkung von Wasserstoff auf die Verbindung der allgemeinen Formel

   umfassen.

   -SO₂CH₅

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