DE825413C

DE825413C - Verfahren zur Herstellung von quartaeren Sulfaten oder Sulfonaten von Pyrimidylaminochinolinen

Info

Publication number: DE825413C
Application number: DEI134A
Authority: DE
Inventors: Charles Henry Vasey
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1948-11-05
Filing date: 1949-11-04
Publication date: 1951-12-17
Also published as: CH293012A; GB663097A; US2585979A; FR998955A; CH293630A

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 17. DEZEMBER 1951

I 134 IVc j 12 p

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von quartären Sulfaten und Sulfonaten, welche sich von Pyrimidylaminochinolinen ableiten, welche als trypanocide Stoffe in der Chemotherapie brauchbar sind.

Die quartären Salze, auf deren Herstellung sich die vorliegende Erfindung bezieht, können durch die Formel Pq-NH-Qq ausgedrückt werden, worin P einen 2-, 4- (oder 6-J amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -N H-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiter in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder durch eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiterhin durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und worin das Symbol q anzeigt, daß die vorangegangenen entsprechenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Sulfate und Sulfonate vorliegen.

Gemäß der Erfindung werden diese quartären Sulfate und Sulfonate durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß das entsprechende quartäre Salz einer Halogenwasserstoffsäure mit einem niedermolekularen Alkylester von Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure erwärmt wird.

Vorzugsweise erfolgt die Reaktion einem inerten organischen flüssigen Medium, das einen Siedepunkt aufweist, der wesentlich höher liegt als derjenige des niedermolekularen Alkylhalogenids, welches als Nebenprodukt entsteht. Das niedermolekulare Alkylhalogenid wird sofort nach seiner Bildung aus der Reaktionsmischung destilliert.

Eines der zweckmäßigsten Verfahren zur Herstellung von quartären Salzes dieser Art besteht darin,

daß die Verbindung Pq-Halogen mit einem Chinolinderivat NH₂Qq umgesetzt wird. Durch dieses Verfahren wird jedoch das endgültige quartäre Salz notwendigerweise mindestens zum Teil in Form des Salzes eines Halogenanions erhalten, und in vielen Fällen für gewisse chemotherapeutische Zwecke hat es sich herausgestellt, daß diese quartären Halogenide, welche verhältnismäßig schwach löslich sind, weniger geeignet sind als die quartären Sulfate und Sulfonate, die häufig ίο löslicher sind. Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß hierdurch Mittel vorgeschlagen werden, um die quartären Halogenide in die löslicheren quartären Sulfate oder Sulfonate umzuwandeln.

Niedermolekulare Alkylester von Schwefel- und Sulfonsäuren, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung angewandt werden können, schließen beispielsweise Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat und Methylmethansulfonat ein.

W^Tenn in der vorliegenden Beschreibung von quarao tären Sulfaten die Rede ist, so werden hierunter insbesondere die quartären Alkylsulfate verstanden.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.

^a5 Beispiel 1

6,2 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dichlormethylatdihydrat werden in einer Mischung von 48 Teilen Nitrobenzol und 20 Teilen Toluol suspendiert. Die Mischung wird destilliert und das kondensierte Destillat wird dem Destillationsgefäß nach der Abscheidung des Wassers wieder zugeführt. Diese Arbeitsweise wird so lange fortgesetzt, bis das Destillat wasserfrei ist. Dann werden 10 Teile Toluol destilliert und der Rückstand wird auf unter 100° abgekühlt. Darauf werden 4,15 Teile Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung wird 6 Stunden lang unter Bewegung auf 95 bis ioo° erwärmt, d. h. so lange, bis kein Methylchlorid mehr abgeschieden wird und kein Chlorid mehr in der Reaktionsmischung zugegen ist. Dann wird auf 40⁰ abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit 5 Teilen Methanol gewaschen und dann mit 60 TeiFen Methanol gemischt und erwärmt und am Rückflußkühler so lange bewegt, bis eine homogene Dispersion erhalten wird. Dann werden langsam 0,4 Teile io°/₀ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, bis eine Probe der Dispersion mit Wasser verdünnt einen ρπ-Wert von 6 aufweist. Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert und der feste Rückstand wird getrocknet. Er besteht aus 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-di-(methylsulfomethylat), das bei 265 bis 266⁰ schmilzt.

Beispiel 2

6,2 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dichlormethylatdihydrat werden in einer Mischung von 40 Teilen Nitrobenzol und 20 Teilen Toluol suspendiert. Die Mischung wird destilliert und das kondensierte Destillat wird von Wasser befreit und dem Destillationsgefäß wieder zugeführt. Dieses Verfahren wird fortgesetzt, bis das Destillat wasserfrei ist. Dann werden 10 Teile Toluol

destilliert und die Suspension wird auf unter ioo° abgekühlt. Darauf werden 5,8 Teile Methyl-p-toluolsulfonat zugegeben und die Mischung wird 4 Stunden lang unter Bewegung auf 140 bis 150⁰ erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus einer Mischung von 200 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin -1, i'-di-(methyl-p-toluolsulfonat)-dihydrat in Form von farblosen Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 338 bis 339⁰ besitzen.

Beispiel 3

15,5 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-i, i'-dichlormethylatdihydrat werden in einer Mischung von 180 Teilen Nitrobenzol und 200 Teilen Toluol suspendiert. Die Mischung wird destilliert und das kondensierte Destillat wird von Wasser befreit und in den Destillationskessel zurückgeführt. Dieses Verfahren wird fortgesetzt, bis das Destillat wasserfrei ist. Dann werden 100 Teile Toluol destilliert und der Rückstand wird auf unter ioo° abgekühlt. Darauf werden 4 Teile Methylmethansulfonat zugegeben und die Mischung wird 2 Stunden lang Unter Bewegung auf 130 bis 140⁰ erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit 50 Teilen Methanol gewaschen. Er wird dann am Rückflußkühler mit 150 Teilen Methanol erwärmt und heiß filtriert. Der feste Rückstand besteht aus 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-di(methylmethansulfonat), das einen Schmelzpunkt von 319 bis 325° besitzt.

Beispiel 4

60 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylatdihydrat _werden mit 440 Teilen Nitrobenzol und 180 Teilen Toluol gemischt und dann destilliert. Das kondensierte Destillat wird von Wasser befreit und kontinuierlich dem Destillationsgefäß wieder zugeführt. Dieses Verfahren wird fortgesetzt, bis das gesamte Wasser abgeschieden ist. Dann werden 70 Teile Toluol destilliert und 28 Teile Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten lang auf 140 bis 150⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen. Auf diese Weise entsteht 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dimethylsulfomethylat mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 268⁰.

Beispiel 5

2,1 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dichlormethylatdihydrat, 20 Teile Nitrobenzol und 10 Teile Toluol werden zusammen destilliert und das Destillat wird von Wasser befreit und dem Destillationsgefäß wieder zugeführt. Diese Arbeitsweise wird fortgesetzt, bis kein Wasser mehr überdestilliert. Dann werden 5 Teile Toluol abdestilliert, und die Mischung wird abgekühlt, und 1,7 Teile Diäthylsulfat werden zugegeben. Die Mischung wird dann 4 Stunden lang unter Umrühren auf 135 bis 145⁰ erwärmt, darauf abgekühlt und filtriert. Der

feste Rückstand wird mit Nitrobenzol gewaschen, dann mit Äthylacetat und schließlich getrocknet. Er besteht aus 4-Amino-6-(2'-amino-6'-rnethylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-di(methylsulfoäthylat), das bei 222 bis 223⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6

9,5 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldindichlormethylat und 75 Teile Methyl-p-toluolsulfonat werden 1 Stunde lang unter Umrühren zusammen auf 130 bis 135° erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen und bei 5⁰ getrocknet. Dieser Stoff wird dann aus feuchtem Methanol umkristallisiert, und es entsteht so das Sesquihydrat von 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-1, 1 '-di-(methyl-p-toluolsulfonat), welches bei 331 bis 332⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,7 Teilen 6-(2'-Amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-4-methylaminochinaldin-i, 1'- ] dichlormethylat, 20 Teilen Nitrobenzol und 10 Teilen J Benzol wird unter Umrühren auf 170° erwärmt, dann j auf unter 100 ° abgekühlt und 0,5 Teile Dimethylsulfat werden zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 40 Minuten lang auf 130 bis 140° erwärmt, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Nitrobenzol gewaschen und dann mit Äthylacetat und schließlich getrocknet. Er besteht aus 6-(2'-Amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-4-methylarninochinaldin-i, i'-di(methylsulfomethylat), das aus feuchtem Methylalkohol umkristallisiert, ein Dihydrat ergibt, welches bei 299 bis 302⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8

3,7 Teile 4-Arnino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'amino)-chinolin-i, i'-dichlormethylattrihydrat, 30Teile Nitrobenzol und 15 Teile Toluol werden 3 Stunden lang unter Umrühren bei 170° destilliert, und das Destillat wird von Wasser befreit und der Mischung wieder zugeführt. Toluol wird dann abdestilliert, und die Mischung wird auf ioo° gekühlt. 2,7 Teile Dimethylsulfat werden zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden lang bei no⁰ gerührt. Sie wird dann abgekühlt, und Aceton wird zugegeben. Der feste Rückstand wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Er wird dann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolin-i, i'-di(methylsulfomethylat), das bei 305° unter Zersetzung schmilzt.

Das beim Verfahren nach diesem Beispiel angewandte Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 12,0 Teile 4,6-Diaminochinolin, 9,8 Teile 4-Chlor-2-aminopyrimidin und 38 Teile 7°/oige wäßrige Salzsäure werden zusammen 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Dann wird wäßrige verdünnte Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis die Mischung gegenüber Clayton-Gelb alkalisch reagiert. Sie wird dann abgekühlt und der feste Rückstand wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird dann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, und es entsteht 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolinmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242°.

9,5 Teile 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolinmonohydrat, 95 Teile Nitrobenzol und 50 Teile Benzol werden 3 Stunden lang unter Umrühren bei destilliert. Das wasserfreie Destillat wird dabei der Mischung wieder zugeführt. Das Benzol wird dann abdestilliert und die Mischung wird auf 90° abgekühlt. Allmählich werden bei 90 bis 95⁰10,4 Teile Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung wird Stunden lang bei 90 bis 95° gerührt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Dieses Produkt wird in warmem Wasser aufgelöst und ein Überschuß an Natriumchlorid wird zugegeben. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert, und der festeRückstandwird aus5o°/₀igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolin-i, i'-dichlormethylattrihydrat, das bei 341⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von quartären Sulfaten und Sulfonaten von Pyrimidylaminochinolinen, welche durch die Formel Pq-NH-Qq ausgedrückt werden und worin P einen 2-, 4-(oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -N H-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4-(oder 6-) Stellungen gebunden enthält, und in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Älkylaminogruppe weiter substituiert sein kann, worin Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder durch eine niedermolekulare Älkylaminogruppe substituiert ist und der durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen weiter substituiert sein kann und worin die Symbole q anzeigen, daß die vorangehenden entsprechenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Sulfate und Sulfonate zugegen sind, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende quartäre Salz einer Halogenwasserstoffsäure mit einem niedermolekularen Alkylester von Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure erwärmt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen flüssigen Mediums durchgeführt wird, welches einen Siedepunkt besitzt, der wesentlich höher liegt als derjenige des niedermolekularen Alkylhalogenids, welches als Nebenprodukt gebildet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als quartäres Salz einer Halogenwasserstoffsäure 4-Amino-6-(2'-amino-6-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dichlormethylat verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als niedermolekularer Alkylester Dimethylsulfat verwendet wird.

0 2557 12.