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Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung verätherten oder veresterten
1-Methyl-cyclohexen-@1 (6)-onen-(2)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von in 4-Stellung verätherten oder veresterten 1-Methyl-cyclohexen-@1(6)-onen-(2),
wobei man von in 4-Stellung veresterten oder verätherten Cyclo hexanonen-(I) ausgeht.
Eine solche Verbindung kann beispielsweise durch teilweises Methylieren von Hydrochinon,
z. B. mit Dimethylsulfat. Hydrierung des Benzolringes und Oxydation der sekundären
Hydroxylgruppe hergestellt werden.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die
untenstehenden, bisher nicht bekannten Verbindungen in der angegebenen Reihenfolge
hergestellt werden:
In den Formeln bedeutet R eine Alkyl- Aryl- oder Acylgruppe bzw. eine gemischte
Gruppe.
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Beispielsweise kann man I. p-Methoxy-cyclohexanon mit einem Methyl~
magnesium halogenid behandeln und das Reaktionsprodukt mit Säure zerlegen; 2. aus
dem dadurch erhaltenen I-Methyl-4-methoxy-cyclohexanol (I) wird I Mol Wasser durch
Behandlung mit einem wasserentziehenden mittel abgespalten; 3. das dadurch erhaltene
I-Methyl-4-methoxycyclohexen-#1(6) (II) wird bromiert; 4. das entstandene I-tilethyl-2-brom-4-methoxycyclohexen-#1(6)
(III) wird mit einem Alkalisalz einer schwachen Säure umgesetzt und der Ester (IV)
verseift; 5. der dadurch erhaltene Alkohol (V) wird zu I-Methyl-4-methoxy-cyclohexen-#1(6)-on-(2)
(VIj oxydiert.
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Das Endprodukt der Formel (VIj ist ein geeigneter Ausgangsstoff für
die Synthesen von Steroidverbindungen, bei welchen der Cyclohexenring und die I-Methylgruppe
als Ring A bzw. als Methylgruppe Ig in das Steroidmolekül eingehen.
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Das neue Verfahren soll durch folgendes Beispiel näher erläutert
werden.
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Beispiel I-Methyl-4-methoxy-cyclohexanol (I) In einem il fassenden
Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen ist, der
43,5 g NIagnesium als Methylmagnesiumbromid in 800 ccm absolutem Äther enthält,
gibt man tropfenweise unter Rühren 154 g p-Methoxycyclohexanon, das in 200 ccm absolutem
Äther gelöst ist. Dahei fällt die Grignardverbindung als weißer Niederschlag aus.
Um einen vollständigen Umsatz zu erreichen, wird die Lösung anschließend 45 Minuten
gekocht. Dann wird die Grignardverbindung im Eis-Kochsalz-Bad abgekühlt und mit
Eis und der berechneten Nienge Schwefelsäure zerlegt. Die Ätherschicht wird dann
abgetrennt und die wäßrige Schicht noch dreimal mit insgesamt 600 ccm Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherauszüge werden neutralisiert, getrocknet, und das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Das zurückbleibende I-Methyl-4-methoxy-cyclohexanol wird im
Vakuum destilliert und geht als farbloses Öl über; es erstarrt in der Vorlage. Kp4
70 bis 720; Schmelzpunkt 21,5°; Ausbeute 145 g.
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I-Methyl-4-methoxy-cyclohexen-#1(6) (II) 72 g der Verbindung (I)
werden mit 50 g entwässertem Kaliumbisulfat 2 Stunden auf 1400 erhitzt. Das bei
der Wasserahspaltung frei werdende Wasser destilliert über und wird in einer Vorlage
aufgefangen. Die zurückbleibende Lösung und das Destillat werden mit insgesamt 300
ccm Äther anschließend extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden neutralisiert.
getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück. das
im Vakuum über einer kleinen Kolonne destilliert wird. Kp35 63°; Ausbeute 52 g.
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I-Methyl-2-brom-4-methoxy-cyclohexen-#1(6) (III) In einem 250 ccm
fassenden, mit Rückflußlühler versehenen Kolben werden 20 g der Verbindung (II)
in 80 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff und 28 g N-bromsuccinimid gelöst. Sachdem
die Vorrichtung mit Stickstoff gefüllt ist, wird die Lösung langsam erwärmt. Bei
60 bis 700 Wasserbadtemperatur setzt die Reaktion ein und ist unter stürmischem
Verlauf nach wenigen Alinuten beendet. Das Ende der Reaktion wird daran erkannt,
daß das entstehende Succinimid sich an der Oberfläche der Lösung absetzt, während
das Bromsuccinimid am Boden des Kolbens liegt.
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Zur vollständigen Auskristallisation des Succinimids wird die Lösung
2 bis 3 Stunden im Eisschrank aufbewahrt. Nach dem Absaugen wird mit I0 bis 20 ccm
absolutem Petroläther nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlpumpenvakuum
bei Zimmertemperatur vom Lösungsmittel weitgehend befreit.
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Für die Reindarstellung des Produkts, wie es für die Darstellung
der Grignardverbindung erforderlich ist, muß das Rohprodukt im Hochvakuuin destilliert
werden. Diese Destillation erübrigt sich bei der Weiterverarbeitung zum Keton.
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Bei der Hochvakuumdestillation geht z. B. bei Kp0.01 48° und Kp0.08
60 bis 65° das Produkt als farbloses Öl über, unter Zurücklassung beträcht~ licher
Mengen harziger Zersetzungsprodukte. Ausbeute 18 g.
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I-Methyl-2-acetoxy-4-methoxy-cyclohexen-#1(6) (1V) Das aus drei vorhergehenden
Ansätzen gewonnene Rohprodukt (III) wird vor dem Abdestillieren des Tetrachlorkohlnestoffs
mit 75 ccm Eisessig versetzt und dann erst im Wasserstrahlpumpenvakuum bei Zimmertemperatur
weitgehend eingeengt. Dann werden 60 g wasserfreies Kaliumacetat zugegeben, wobei
unter Wärmetönung bereits eine Umsetzung zu der Verbindung (IV) stattfindet. Zur
Vervollständigung der Umsetzung wird das Gemisch noch I Stunde auf dem siedenden
Wasserbad erwärmt.
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Nach dem Abkühlen werden I50 ccm Wasser zugefügt, die das überschüssige
Kaliumacetat lösen, und die wäßrige Lösung wird mit insgesamt 250 ccm Äther ausgeschüttelt.
Die vereinigten Ätherauszüge werden neutralisiert, getrocknet, und das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück, das im Vakuum über einer kleinen Kolonne
in einer Stickstoffatmosphäre destilliert wird. Der Vorlauf geht z. B. bei 36 Torr
bei 65 bis 660 über und besteht aus Ausgangsprodukt (III). Der Hauptlauf (36,4 g),
bestehend aus der Verbindung (IVj, geht z. B. bei 8 Torr bei 99 bis I0I° über.
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I-Methyl-3-methoxy-cyclohexen-#1(6)-ol-(2) (V) 36 g der Verbindung
(IV) werden in 260 ccm 50%igem Alkohol gelöst und auf dem Wasserbad auf 50 bis 600
erwärmt. Unter fortwährendem Rühren wird eine Lösung von I3 g Kaliumhydroxyd in
190 ccm 50%igem Alkohol langsam innerhalb
30 Minuten zugetropft.
Die Gesamtreaktionsdauer beträgt etwa 45 Minuten. Anschließend wird diese Losung
@ Stunden ununterbrochen mit 600 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung
wird dann neutralisiert getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Es bleibt ein Öl zurück, das im Vakuum destilliert wird. Bei 4 Torr ist der Kp.
82 bis 84°. Ausbeute 24.3 g = etwa 84%.
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Um ein kristallisiertes Derivat der Verbindung V@ zu zu erhalten.
werden o., g mit ß-Antrachinoncarbonsäurechlorid nach Schotten-Baumann in der ül>licllen
Weise verestert. und der Ester wird zweimal ans. Aceton unktristallisiert. Der umkristallisierte
Ester schmilzt l)ei 156 l)is 157 I-Methyl 4 methoxy-cyclohexen-#1(6)-on-(2) (VI
45 g al absoluter tertiiirer Butylalkohol werden mit 40 ccm absolutem Benzol und
30 g Natriumsulfat versetzt und in einer Eis-Hochsalz-Mischung gut gekühlt. Zu dieser
Mischung werden 2I g Chromsäure portionsweise unter Rühren zugegeben und diese Reaktionsmischung
noch I Stunde bei Zimmertemperatur gerphrt. Anschließend wird die Oxydationslösung
mit I5 mit Verselfungsprodukt (V) versetzt und gut gerührt. Da eine geringe Wärmetönung
auftritt, wird mit Wasser zunächst gekühlt.
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Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 150 ccm Benzol und 200 cm Wasser versetzt
und zur Zerstörung der Chromkomplexverbindung eine konzentrierte Oxalsäurelösung
(etwa 50g) so lange zugefügt, bis keine Kohlendioxydentwicklung mehr auftritt. Da
die Chromsäurekomplexverbindung noch nicht restlos zerstört ist, werden 22 ccm konzentrierte
Schwefelsäure zugegeben, wobei ein Farbumschlag von Rot nach Violett eintritt. Die
restlose Zerstörung der Farbkomplexverbindung gelingt jedoch nicht und kann veriiachlässigt
werden. Die Lösung wird dann dreimal mit insgesamt 300 ccm Benzol ausgeschüttelt.
die Benzollösung neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende
gelbe Öl wird im Vakuum in einer Stickstoffatmosphäre über einer kleinen Kolonne
destilliert. Das Destillat ist schwach gefärbt und geht bei 3 Torr bei 66 bis 68°
und bei I0 Torr bei go bis 920 über.
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Eine quantitative Seimicarbazonbestimmung ergibt eineii Gehalt des
Destillats von 76% I(eton (VI). Ausbeute 10 g.