DE956508C

DE956508C - Verfahren zur Herstellung von Dihydrosantoninabkoemmlingen

Info

Publication number: DE956508C
Application number: DET10029A
Authority: DE
Inventors: Yasuo Abe; Tadatsugu Harukawa; Hisashi Ishikawa; Takuichi Miki; Masao Sumi; Tadashi Toga
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1953-10-02
Filing date: 1954-09-28
Publication date: 1957-01-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Dihydrosantoninabkömmlingen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrosantoninabkömmlingen.
Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß bei der Oxydation von (2-Acyloxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-malonsäure oder ihren Abkömmlingen der allgemeinen Formel in der U eine Acyloxygruppe, R Wasserstoff oder Methyl, Y und Z eine Carboxyl-, Ester-, Carbonsäureamid- oder Nitrilgruppe und Z auch eine Acylgruppe bedeuten kann, Laktone der (2-Keto-8-trans-oxyi, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro-7-naphthyl)-malonsäure oder ihrer Abkömmlinge, d. h. Dihydrosantoninabkömmlinge, erhalten werden. Die Ausgangsstoffe können optisch aktiv sein oder nicht.
Es ist bekannt, 3, 4-Dihydro-6-methoxynaphthalin, also eine bicyclische Verbindung, deren einer Ring vollkommen aromatisch ist und in der die Doppelbindung des nicht aromatischen Ringes konjugiert ist zum aromatischen Ring, mit Benzopersäure oder Phthalopersäure zu oxydieren. Dabei wird eine Epoxyverbindung oder als deren Umlagerungsprodukt ein Keton erhalten.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann sich unter Umständen auch eine Epoxyverbindung bilden, aber nur als Zwischenprodukt, das erst nach der Hydrolyse eine OH-Gruppe am Kohlenstoffatom 8 ergibt, die mit dem Säurerest in der am Kohlenstoffatom 7 sitzenden Seitenkette einen Laktonring bildet.
Die Umsetzung gemäß der Erfindung wird mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd und organischen Percarbonsäuren, beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perphthalsäure, Perbenzoesäure, durchgeführt.
Die Percarbonsäure kann auch während der Umsetzung erst gebildet werden; beispielsweise erfolgt die Oxydation mit Peressigsäure, die aus Essigsäure, ihrem Anhydrid oder einem Gemisch dieser beiden Stoffe und Wasserstoffperoxyd gebildet wird. Dieses Verfahren ist für technische Zwecke besonders geeignet.
Bei der Umsetzung können Katalysatoren verwendet werden, beispielsweise wird häufig Ferrosulfat in Form von Fentons Reagens (Hydroperoxyd in Gegenwart von Ferroion, vgl. Gilman, Organic Chemistry an advanced treatise, Bd. IV, 1953, S. 1157, 1158) verwendet.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel und im allgemeinen bei Zimmertemperatur. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Carbonsäuren, Alkohol, Aceton, Dioxan. Obwohl die Umsetzung im allgemeinen bei Zimmertemperatur vorgenommen wird, kann gegebenenfalls auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen, beispielsweise bei 9o°, gearbeitet werden; im zuletzt genannten Fall wird dadurch die Reaktionszeit verkürzt.
Die Endprodukte werden anscheinend über Zwischenprodukte gebildet, die wahrscheinlich 8, 9-oder 2, 8-Oxyde der Endstoffe sind. Diese Zwischenprodukte, die sich zuweilen aus der Reaktionsmischung abtrennen lassen, werden in die Endprodukte durch geregelte Hydrolyse übergeführt.
Zur Abtrennung der Endprodukte werden die Reaktionsmischungen mit Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat, Aceton, Benzol, Chloroform, ausgezogen und die Lösungsmittel dann abgetrieben. Bei der Eindampfung der Extrakte werden kristalline Produkte erhalten, die durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden.
Gemäß der Erfindung lassen sich die Verbindungen gemäß nachstehend aufgeführter allgemeiner Formel, in der Z keine Carboxylgruppe, sondern eine Ester-, Carbonsäureamid-, Nitril- oder Acylgruppe ist, durch Hydrolyse mit Alkali in die entsprechenden Carbonsäuren überführen.
Die Endprodukte gemäß der Erfindung lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben und der Laktonring geschlossen ist.
Die gemäß der Erfindung herstellbaren Endprodukte sind im allgemeinen unlöslich in Wasser, aber löslich in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Äther, Estern, Benzol, Chloroform, Aceton, und haben ein Absorptionsmaximum bei 240 bis 246 my (log a = über 4).
Diese Endprodukte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Santonin. Werden beispielsweise die Endprodukte an Kohlenstoffatom 3 halogeniert oder wird am gleichen Kohlenstoffatom eine Acyloxygruppe eingeführt und wird das Halogen oder die Acyloxygruppe zusammen mit dem Wasserstoff am Kohlenstoffatom 4 gespalten oder mit Selendioxyd oxydiert, so werden Santonin oder seine Abkömmlinge erhalten.
Die Umsetzung gemäß der Erfindung verläuft nach folgendem Schema: Beispiel 1 Zu einer Lösung von 10 g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl - 3, 4, 5, 6, 7, io - hexahydro - 7 - naphthyl)-methylmalonsäuredimethylester in 5o cm' Eisessig werden 4 ccm 3o°/oiges Wasserstoffsuperoxyd gegeben, und die Lösung wird bei 30° über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird darauf im Vakuum auf zwei Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, mit wenig Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, io°/oiger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 3,4 g eines gelben Öles erhalten, das in Zoo ccm Dioxan aufgenommen und mit 30 cm' 1o°/oiger Schwefelsäure 4 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch schnell mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 3 g eines schwachgelb gefärbten Öles erhalten. Bei der Chromatographie des Öles mit Aluminiumoxyd werden 1,5 g Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro - 7 - naphthyl) - methylmalonsäuremonomethylesters. erhalten, der aus Methanol in rechteckigen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 136° kristallisiert.
Beispiel 2 Zu einer Lösung von io g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl - 3, 4, 5, 6, 7, io - hexahydro - 7 - naphthyl)-methylmalonsäurediäthylester in ioo ccm Ameisensäure werden 3,15 cm 3 3o°/oiges Wasserstoffsuperoxyd gegeben und die Mischung 3. Stunden bei 2o° stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird ein kristallines Produkt erhalten, das, mit Petroläther gewaschen, 3,7 g Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro - 7 - naphthyl) - methylmalonsäuremonoäthylesters ergibt, der aus Methanol in Rhomben mit einem Schmelzpunkt von 124' kristallisiert. Durch Chromatographie der Mutterlauge wird eine am Kohlenstoffatom ii isomere Verbindung erhalten, die aus Methanol in Form farbloser rechteckiger Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 132° erhalten wird. Beispiel 3 Zu einer Lösung von io g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl-)malonsäurediäthylester in ioo cm3 Ameisensäure werden 3,2 g 34°/olges Wasserstoffsuperoxyd bei 2o bis 22' gegeben, und die Mischung wird 4,5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen und dann genau so wie im Beispiel 2 aufgearbeitet. Es wird das Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io - oktahydro - 7 - naphthyl) - malonsäuremonoäthylesters erhalten. Beim Umkristallisieren aus verdünntem Methanol werden zwei Isomere erhalten, von denen das eine in Form rhombischer Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 142° und das andere (kristallwasserhaltige) bei 86' schmilzt.
Beispiel 4 Zu einer Lösung von 3 g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäuremonoäthylester in 30 cm3 Ameisensäure werden 0,9 cm' 34°/olges Wasserstoffsuperoxyd gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung gemäß Beispiel 2 werden 1,5 g rohes Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-ol:tahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäuremonoäthylesters erhalten. Durch Hydrolyse mit io°/oiger Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur wird (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-ol:tahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäure erhalten, die bei 215' unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 5 Zu einer Lösung von io g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäurediäthylester in 5o cm3 Methanol werden 5,6 cm3 34°.."olges Wasserstoffsuperoxyd und 0,5 g Ferrosulfat gegeben, und die Mischung wird 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Methanol wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung, nachdem sie mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet wurde, eingedampft. Es werden o,2 g Lakton des (2-Keto-trans-oxy-i, iodimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäuremonoäthylesters mit einem Schmelzpunkt von 124' erhalten.
Beispiel 6 Eine Lösung von io g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl-3. 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naph'thyl)-methylmalonsäurediäthylester in 5o cm3 Propionsäure wird in kochendem Wasser erwärmt, und dann werden 4 ccm 34°/olges Wasserstoffsuperoxyd in einem Guß zur heißen Lösung gegeben. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden gerührt und dann gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 3,8 g Lakton des (2-Keto-8-trans-o.y-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäuremonoäthylesters mit einem Schmelzpunkt von i24° erhalten.
Beispiel 7 Eine Lösung von 1o g (2-Acetoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäurediäthylester in 50 cm3 n-Buttersäure wird in siedendem Wasser erhitzt, und dann werden unter Rühren 1o cm3 34°/olges Wasserstoffsuperoxyd zu der heißen Lösung gegeben. Es wird bei der gleichen Temperatur weitere 40 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung dann gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 2,5 g Lakton des (2-Keto-8-transoxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, io-oktahYdro-7-naphthyl)-methylmalonsäuremonoäthylesters mit einem Schmelzpunkt von 124° erhalten.
Beispiel 8 Eine Lösung von 1o g (2-Benzoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäurediäthylesters in 6o ccm Essigsäure wird auf 6o' erhitzt, und es werden dann 4,4 ccm 3o°/oiges Wasserstoffsuperoxyd zu der heißen Lösung gegeben. . Die Temperatur wird langsam erhöht und die Mischung 5 Minuten lang zum gelinden Sieden erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Alkohol werden 2 g Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro - 7 - naphthyl) - methylmalonsäuremonoäthylesters mit einem Schmelzpunkt von 124' erhalten.
Beispiel 9 Eine Lösung von io g (2-Benzoxy-i, io-dimethy1-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäurediäthylester in einer Mischung von 45 cm3 Essigsäure und 15 cm3 Ameisensäure wird auf 6o bis 65' erhitzt, und dann werden 4,4 cm3 3ö°/oiges Wasserstoffsuperoxyd zu der heißen Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird i Stunde bei der gleichen Temperatur gehalten und nach dem Abkühlen gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 2,3 g Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io - oktahydro - 7 - naphthyl) - methylmalonsäuremonoäthylesters mit einem Schmelzpunkt von 124° erhalten.
Beispiel io Eine Lösung von 1o g (2-Benzoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäurediäthylester in 50 cm' Essigsäure wird auf 7o' erhitzt, und dann werden zu der heißen Lösung 2,2 cm' 3o°/oiges Wasserstoffsuperoxyd gegeben, sobald die Temperatur 8o' erreicht hat. Die Mischung wird 30 Minuten bei 6o bis 7o' gehalten und gemäß Beispiel a aufgearbeitet. Es werden z,5 g Lakton des (2-Keto-8-trans-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io - oktahydro - 7 - naphthyl) - methylmalonsäuremonoäthylesters mit einem Schmelzpunkt von i24° erhalten.
Beispiel ii 6 g a-(2-Acetoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-propionsäure (R1, R2, R3 = CH,; U = CH,C00; Y = COOH; Z = H) werden in 5o ccm3 Eisessig gelöst und zu der Lösung bei iö bis i2° unter Rühren eine Lösung von 5,4 g Chromsäure in Eisessig gegeben. Nach Zugabe der Chromsäurelösung wird bei gleicher Temperatur 2 Stunden weitergerührt. Die überschüssige Chromsäure wird durch allmähliche Zugabe von Natriumbisulfitlösung zerstört. Dann wird mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Entfernung der Essigsäure eingeengt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nach dem Waschen mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung eingedampft. Es werden 1,3 g Rückstand erhalten, die zunächst aus Äther (F. = 12o bis i25°), dann aus Methanol umkristallisiert werden, wobei farblose Prismen des Laktons der a-(2-Keto-i, io-dimethyl-8-cis-oxy-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro-7-naphthyl)-propionsäure mit einem F. = 125 bis 12g° erhalten werden.
Beispiel iz 5 g (2-Aetoxy-i, io-dimethyl-3, 4, 5, 6, 7, io-hexahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäurediäthylester (R1, R2, R3 = C H3; U = CH,C00; Y, Z = C O O C2 H5) werden in 25 cm 3 Eisessig gelöst, und nach und nach werden 1,5 g Natriumchlorit (NaC102) zugegeben. Danach wird die Lösung 2o Stunden stehengelassen. Zu der Reaktionsmischung wird etwas Äther gegeben, mit Wasser und Sodalösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben. Es hinterbleibt eine neutrale ölige Substanz, die mit Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur verseift wird. Es wird das Lakton der (2-Keto-8-cis-oxy-i, io-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, io-oktahydro-7-naphthyl)-methylmalonsäure in einer Menge von o,5 g und einem F. von 2i6° (unter Zersetzung) erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Dihydrosanto ninabkömmlingen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder Methyl und Z eine Carboxyl-, Ester-, Carbonsäureamid-, Nitril- oder Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und Z die obengenannte Bedeutung besitzen, U eine Acyloxy- und Y eine Carboxyl-, Ester-, Carbonsäureamid- oder Nitrilgruppe bedeuten, mit einem oxydierenden Mittel behandelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB als Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd oder eine organische Percarbonsäure verwendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 708 114, 714 848.