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Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanodimethylpolyhydrophenanthrencarbon- säuren-(17) bzw. ihrer Derivate
Ungesättigte CycIopentanodimethylpolyhydrophenanthrencarbonsäuren- (17) bzw. ihre Derivate waren bisher nicht bekannt. Es wurde aber gefunden, dass diese Verbindungen wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Hormonen sind.
Bisher war nur die Herstellung von Ätiocholansäure aus Cholansäure bekannt (Wieland, Jacobi, Schlichting ; Z. physiol. Chem. 161, 8o, 1926) sowie von Oxyätioallocholansäure aus Oxyallocholansäure (Dalner, V. Werder, Honigmann, Heyns ; B. 68, 1814, 1935).
Die korrespondierenden ungesättigten. Verbindungen wurden aber nicht erhalten bei dem oxydativen Abbau der 3-Oxybisnorcholensäure (Fernholz : B. 67, 2027, 1934 ; Butenandt u. M. : B. 67, 16II, 2085, 1934), wobei Pregnen-ol- (3)-on- (2o) entstand. Bei der Oxydation der Cholsäure (Schimizu, Kazuno : Z. physiol. Chem. 244, 167, 1936) wurde die Seitenkette noch weniger weit abgebaut und nur die Bisnorcholsäure erhalten. Schliesslich wurde noch die Lithocholsäure zur Oxybisnorcholansäure abgebaut (Reindel, Niederländer : B. 68, 1969, 1935).
Es wurde nun gefunden, dass man durch Oxydation von ungesättigten cx- (Cyclopentano- dimethylpolyhydrophenanthren) -propionsäuren bzw. ihren Derivaten zu ungesättigten Cyclopentanodimethylpolyhydrophenanthrencarbonsäuren bzw. ihren Derivaten gelangen kann, wodurch ein neuer Weg für die Synthese von Hormonen freigelegt wird.
Die erfindungsgemässe Methode ist eine Weiterentwicklung der obengenannten Abbaumethode von Wieland, Jacobi und Schlichting. Nach der vorliegenden Erfindung wählt man jedoch als Ausgangsmaterial andere, und zwar ungesättigte und gegebenenfalls substituierte Säuren. Aus diesem Grunde hat es sich als notwendig erwiesen, alle dafür in Betracht kommenden Teile des Moleküls gegen unerwünschte Angriffe seitens des für den Abbau benutzten Oxydationsmittels zu schützen, was zweckmässig durch Addition von Halogen oder Halogenwasserstoff an die Doppelbindung und gegebenenfalls durch Acylierung der Hydroxylgruppe (n) geschieht.
Dieses Verfahren ist nicht auf die Herstellung der Cyclopentanodimethylpolyhydrophenanthrencarbonsäure- (I7) beschränkt, sondern es kann auch erfolgreich für die Herstellung der Derivate dieser Säure angewendet werden. Als Derivate sind ausser Substitutionsprodukten, wie Halogen-, Hydroxyl-, Carbonylverbindungen bzw. solchen mit einem ätherartig gebundenen Sauerstoffatom, auch z. B. die in der Carboxylgruppe veresterten Verbindungen sowie beispielsweise die in den Substituenten veresterten Verbindungen zu betrachten.
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Die Ausgangsstoffe werden, gewünschtenfalls nach vorhergegangener, nach bekannten Methoden ausgeführter Veresterung, grignardiert und, gegebenenfalls nach Wasserabspaltung, wieder acyliert, worauf man an die Doppelbindung Halogen oder Halogenwasserstoff addiert und mit den bekannten Mitteln, wie Chromtrioxyd und Kaliumpermanganat usw., mit Ausnahme von Ozon, oxydiert. Daraufhin entfernt man das Halogen bzw. den Halogenwasserstoff und kann aus dem Reaktionsgemisch die Ester, z. B. von der Cyclopentanodimethyldodecahydropolyhydroxyphenanthrencarbonsäure, isolieren.
Man kann auch die erhaltenen Stoffe einer Hydrolyse unterwerfen, wodurch die obengenannte Säure mit freien Hydroxylgruppen, erhalten wird.
Andererseits kann man auch die erhaltene Säure in der Carboxylgruppe verestern. Die nach diesem Verfahren erhaltenen ungesättigten Verbindungen können mit Hilfe bekannter Mittel reduziert werden.
Es hat sich herausgestellt, dass es bei dem vorliegenden Verfahren nicht notwendig ist, das bei der Grignardierung erhaltene Carbinol zu isolieren, sondern man kann die weitere Behandlung mit dem erhaltenen Reaktionsgemisch selbst ausführen. Hierdurch wird die Ausbeute wesentlich verbessert.
Beispiel 1 : Einer Grignardlösung, hergestellt aus 8 g Magnesiumspänen und 45 g Brombenzol in absolutem Äther, werden 10 g 3-Acetoxybisnorcholen- (5)-säure (F= 235 ) zugesetzt. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand in Toluol aufgenommen' und 2 bis 7 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wird die Magnesiumverbindung mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure zersetzt und das Reaktionsgemisch mit Wasserdampf abgeblasen. Der Rückstand wird mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung eingedampft ; der verbleibende Rückstand bildet einen klaren, gelben Sirup. Er wird in 40 cms troC'kenem Pyridin aufgenommen und nach Zusatz von iog Essigsäureanhydrid einen Tag bei 20 stehengelassen.
Durch Ausgiessen in Wasser und anschliessendes Waschen des Acetylierungsproduktes mit Wasser werden das Pyridin und das überschüssige Essigsäureanhydrid entfernt.
Das hinterbliebene Öl kann durch Anreiben mit Petroläther zur Kristallisation gebracht werden. Das acetyliert Diol liefert, aus wenig Äthanol umkristallisiert, Blättchen oder Nadeln, die zuerst bei 1760 schmelzen, bei weiterer Erhitzung wieder fest werden, um bei 186 bis 188, 5 (korr. ) erneut zu schmelzen. Ausbeute : 7 g.
Aus der 3-Acetoxybisnorcholen- (5)-säure entsteht bei der Grignardierung ein sekundärtertiäres Carbinol, das als acetyliertes Diol nachstehende Konstitution hat :
EMI2.1
Durch Wasserabspaltung gelangt man zu der zweifach ungesättigten Verbindung der Formel
EMI2.2
die von Butenandt [B. 67 (1934) S. 1640 Formel VIII] beschrieben wurde.
Einer Lösung dieser 7 g acylierten Diols in Äther werden 2, 12 g Brom zugesetzt. Nach Entfernung des Äthers löst man den. Rückstand in 500 cm3 Eisessig, erwärmt auf 45 bis 55 und setzt unter gutem Rühren eine Lösung von 15 g Chromtrioxyd in 15 cm3 Wasser und icocm Eisessig tropfenweise zu ; hiernach wird das Reaktionsgemisch noch 2 bis 3 Stunden auf derselben Temperatur gehalten. Nach Abkühlung nimmt man das Reaktionsprodukt in Äther auf und setzt 5 g Zinkpulver und 50 cm3 Eisessig zu. Der Äther wird abgedampft und das Gemisch noch während einiger Zeit auf dem siedenden Wasserbad tüchtig geschüttelt.
Nach Abkühlung wird das überschüssige Zink und das entstandene Zinkbromid abfiltriert
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und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen und die 3-Acetoxyätiocholen-(5)-säure mit I0%iger Natriumhydr- oxydiösung ausgeschüttelt, wobei das Natriumsalz ausfällt, das durch Zentrifugieren abge- schieden werden kann. Hierauf wird in verdünnter Schwefelsäure aufgenommen, mit Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampft. Der Rückstand, aus Eisessig umkristallisiert, liefert die 3-Acetoxyätiocholen- (5)- säure in Form von Nadeln oder Blättchen vom F. = 243 bis 245 (korr. ). Ausbeute 0, 5 bis I g.
Der Methylester, aus Petroläther kristallisiert, schmilzt bei 153 bis 1540 (korr.).
Durch Verseifung mittels kochender alkoholischer Lauge entsteht die 3-0xyätiocholen- (5) - säure, die, aus Eisessig umkristallisiert, bei 280 bis 288 (korr. ) unter Zersetzung schmilzt, Ausbeute quantitativ. Der Methylester, aus Methanol umkristallisiert, schmilzt bei 181 bis 1830 (korr.).
Beispiel 2 : 7, 8 g des acylierten Grignardierungsproduktes der oben angegebenen Formel werden in 20 cm3 Chloroform gelöst und, 0, 9 cm3 Brom, in 15 cm3 Chloroform gelöst, langsam unter Kühlung zugesetzt. Dann werden IOO cm3 Eisessig zugesetzt und das Chloroform im Vakuum entfernt. Das wenig lösliche Dibromid kristallisiert in farblosen Kristallen (F. = 176 bis 1780 [korr.] unter Zersetzung). Man setzt noch 160 cm3 Eisessig zu und lässt dann innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 450 langsam eine Lösung von 9, 1 g Chrom- trioxyd in 5 cm3 Wasser und 125 cor'Eisessig hinzulaufen. Dann wird bei der gleichen Temperatur weitergerührt, wobei die Kristalle sich langsam wieder lösen.
Das Reaktionsgemisch wird dann noch während einiger Zeit, etwa 15 Stunden, bei 450 stehengelassen.
Daraufhin wird bei einer Badtemperatur von maximal 35 der Eisessig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Kühlung mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure bis zur congosauren Reaktion versetzt und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Schwefelsäure und Wasser gewaschen und nach Zusatz von 10 g Zinkstaub und wenig Eisessig abdestilliert. Dem Rückstand wird noch etwas Zinkstaub zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen verdünnter Schwefelsäure und Äther verteilt ; die ätherische Lösung wird wieder mit Schwefelsäure und Wasser gewaschen, woraufhin die Säuren mit einer konzentrierten Sodalösung extrahiert werden.
Die weitere Reinigung erfolgt wie im Beispiel i. Man erhält dabei eine Ausbeute von o, 6 g Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244 (korr. ).