DE1493105B2 - Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung - Google Patents

Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung

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Description

erfindungsgemäßen Verfahren allein oder in Bei-
: ν.;,;.. :; "55 mischung' zu anderen ... Lösungsmitteln verwendet
werden können, um das Reaktionsmedium zu bilden, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol,
,_.„ Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe,
beispielsweise Hexan, Heptan und Cyclohexan, Äther, 60 z. B. Dioxan, sowie polyholgenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform,
oder 2-Naphthol im Molverhältnis 1:1. . Tetrachlorkohlenstoff und Dichloräthan. Wegen der
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Ver- mimmalen Löslichkeit der phenolischen Verbindung fahren auch zur Entfernung von 3-(3-Oxo-17/?-hy- in derartigen Lösungsmitteln ist die Verwendung droxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton 65 eines polaren Lösungsmittels in Beimischung zu dem aus einer verschiedene Verunreinigungen enthaltenden nichtpolaren Lösungsmittel erwünscht, um den Kon-Lösung desselben verwendet. takt der phenolischen Verbindung mit dem Steroid 3l „-steroide werden zweckmäßigerweise nach zu verbessern.
3 4
Zu den polaren organischen Lösungsmitteln, die bei getrocknet, wöbe i man einen Komplex aus 3-(3-Oxo-
diesem Verfahren verwendet werden können, gehören: 17/S-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-
Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol und 2-Propanol, y-lacton und Hydrochinon in einem Molverhältnis
Alkylalkanoate, beispielsweise Äthylacetat, Alkanone, von 1:1 mit einem Schmelzpunkt von etwa 179 bis
z.B. 2-Propanon und Alkannitrile, beispielsweise 5 182°C erhielt. Der Komplex besaß eine Reinheit
Acetonitril. Wegen der erhöhten Löslichkeit des von 94%.
Komplexes in polaren Lösungsmitteln ist es zweck- Ein Gemisch von 18,1 Teilen des nach dem vormäßig, derartige Lösungsmittel in Mischung mit stehenden Verfahren erhaltenen rohen Komplexes einem nichtpolaren Lösungsmittel, vorteilhafterweise und 250 Teilen Methylenchlorid wurde mit einer einem mischbaren, nichtpolaren Lösungsmittel, zur io 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung extrahiert. Verringerung der Löslichkeit des erhaltenen Korn- Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und dann mit plexes zu verwenden. Eine besonders geeignete Korn- Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridbination für diesen Zweck ist ein Gemisch von Benzol extrakte wurden kombiniert, nacheinander mit einer und Äthylacetat; die phenolische Verbindung und 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung und Wasser das 3-Oxo-J 4'6-steroid sind löslich, und der Komplex 15 gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das ist in einem derartigen Gemisch hochgradig unlös- Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat eingelich. dampft, so daß man 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-andro-
Das Volumen des zu verwendenden Reaktions- stadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton erhielt, das aus
mediums ist zweckmäßigerweise die zum Lösen des einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Wasser
Ausgangsstoffes erforderliche Mindestmenge, ge- 20 im Verhältnis 8:3 umkristallisiert wurde, wobei man
eigneterweise bei erhöhter Temperatur. das Produkt in 99 %iger Reinheit mit einem Schmelz-
Nachdem das Steroid mit der phenolischen Ver- punkt von 161 bis 1620C erhielt.
(_ bindung in Kontakt gebracht wurde, kann der Komplex durch Kühlen des Reaktionsgemischs auskristallisiert werden. Die Kristallisation kann durch 25 Beispiel2
Verdampfen des Lösungsmittels nach Zugabe der
phenolischen Verbindung oder aber dadurch be- Einer Lösung von 60 Teilen rohem 3-(3-Oxoschleunigt werden, daß man den die Lösung ent- 17/9-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäurehaltenden Komplex, beispielsweise mit dem ent- y-lacton in 160 Teilen Methanol, die bis zur Rücksprechenden Komplex oder mit einer geeigneten 3° flußtemperatur erhitzt wurde, wurden 29 Teile Hydrophenolischen Verbindung impft. chinon zugesetzt. Ist die Lösung vollständig, wurden
Nachdem sich der schwach lösliche Komplex 100 Teile Wasser zugesetzt. Die erhaltene Lösung niedergeschlagen hat, kann er leicht durch Filtrieren wurde während etwa 30 Minuten unter Rückfluß mit isoliert werden. Der isolierte Komplex kann dann 2,5 Teilen Holzkohle erhitzt. Die erhaltene Lösung nach einer Anzahl von Verfahren zersetzt werden, 35 wurde in warmem Zustand filtriert und das Filtrat so daß man das gereinigte 3-Oxo-zJ4>6-steroid und mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser in das Phenol erhält. Ein bevorzugtes Verfahren besteht einem Volumenverhältnis von 2:1 gewaschen. Das darin, daß man eine Lösung des Komplexes in Chloro- Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, anform oder ein mit Wasser nicht mischbares Lösungs- schließend auf 30C gekühlt und bei dieser Temperatur mittel mit einer wäßrigen anorganischen Base, wie 4° etwa 16 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Niederbeispielsweise verdünntem Natriumsulfit, extrahiert. schlag wurde mehrere Male mit einem kalten Gemisch Bei einem anderen Verfahren wird ein Gemisch des aus Methanol und Wasser in einem Volumenverhältnis Komplexes in einem mit Wasser nicht mischbaren von 2:1 gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt . - Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid und Wasser, den Komplex aus 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-andrö-— erhitzt. In beiden Fällen kann die freigesetzte pheno- 45 stadien-17oc-yl)-propionsäure-y-lacton und Hydrolische Verbindung in die wäßrige Schicht extrahiert chinon in einem Molverhältnis von 1:1.
werden.
Die; nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Bei diesen Beispielen werden die Beispiel 3 . ;
Temperaturen in ° C und die Stoff mengen in Gewichts- 50 " '■··■■. ' ' teilen angegeben, falls <; dies · nicht anders; angezeigt Eine Lösung von 12 Teilen rohem 3-(3-Oxo-17/3-hywird. Die Reinheit der· Verbindung wird durch UV- droxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lactön Spektren bestimmt. ' in etwa 35 Teilen Toluol wurde bei Rückflußtemperatur mit einer Lösung von 5 Teilen Hydrochinon in 55 20 Teilen Wasser umgesetzt. Das Gemisch wurde dann
B e i s ρ i e 1 1 auf 100C abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa
16 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Nieder-
20 Teile eines rohen Gemischs, das 15,2 Teile schlag wurde filtriert, mehrere Male mit Toluol ge-
3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17oc-yl)- waschen und getrocknet, so daß man den Komplex
propionsäure-y-lacton enthält, wurden in 53 Teilen 60 aus 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-
Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit propionsäure-y-lacton und Hydrochinon in einem
6,5 Teilen Hydrochinon in 37 Teilen Äthylacetat Molverhältnis von 1:1 erhielt.
versetzt und das erhaltene Gemisch bis fast auf Rück- Das Verfahren des ersten Absatzes des Beispiels 1
flußtemperatur erhitzt und anschließend langsam wurde unter Verwendung der nachstehend aufge-
auf 00C abgekühlt. Nach dem Abkühlen bildete 65 führten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische
sich ein fester Niederschlag. Der Niederschlag wurde an Stelle der in diesem Beispiel verwendeten 53 Teile
abfiltriert, mit einem kalten Gemisch von Benzol Benzol und 37 Teile Äthylacetat durchgeführt, um
und Äthylacetat gewaschen, dann in einem Ofen den entsprechenden Komplex mit den nachstehend
5 6
aufgeführten Schmelzpunkten und Prozentsätzen für die Reinheit zu ergeben.
Lösungsmittel Schmelz Rein
punkt des
Komplexes		 heit
Bei
spiel		 96 Teile Methanol 0C des
Kom
(eingedampft, um 183 bis 185 plexes
4 den Komplex zu 99
kristallisieren)
108 Teile Äthylacetat
95 Teile 2-Propanol 182 bis 184
5 94 Teile Äthannitril 178 bis 181 93
6 95 Teile 2-Propanon 181 bis 182 90
7 36 Teile Äthylacetat 184 bis 185 93
8 und 180 bis 182 98
9 53 Teile Benzol 95
36 Teile Äthylacetat
und 180 bis 183
10 35 Teile Benzol 95
32 Teile Methanol und
53 Teile Benzol 179 bis 181
11 16 Teile Methanol und 98
35 Teile Benzol 180 bis 182
12 40 Teile Methanol, 83
32 Teile Wasser, 170 bis 175
13 0,2 Teile Natrium 83
sulfit
39 Teile 2-Propanon,
32 Teile Wasser, 175 bis 178
14 0,2 Teile Natrium 92
sulfit
Beispiel 15
Zu einem Gemisch aus 10 Teilen rohem 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17<x-yl)-propionsäurey-lacton und 4,1 Teilen 2-Naphthol wurde bei Rückflußtemperatur so viel Äthylacetat zugesetzt, daß sich das Gemisch löste. Nachdem alles vollständig gelöst war, wurde das Gemisch auf etwa 0°C abgekühlt. Die Kristallisation konnte dadurch eingeleitet werden, daß man entweder an der Wand des Reaktionsgefäßes kratzte oder das Reaktionsgemisch eindampfte. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit kaltem Äthylacetat gewaschen und anschließend luftgetrocknet, so daß man den Komplex von 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton und 2-Naphthol in einem Molverhältnis von 1:1 mit einem Schmelzpunkt von etwa 97 bis 98 0C erhielt.
Beispiel 16
Verwendete man äquimolare Mengen von Resorcinol und Catechol bei dem Verfahren des Beispiels 15, so erhielt man einen Komplex aus 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton und Resorcinol (Molverhältnis 1:1, Schmelzpunkt bei etwa 186 bis 189° C) bzw. einen Komplex aus 3-(3- Oxo- Ylß- hydroxy- 4,6- androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton und Catechol (Molverhältnis = 1:1, Schmelzpunkt bei etwa 135 bis 136° C).

Claims (4)

1 2 einer Vielzahl von Verfahren unter Verwendung des Patentansprüche: entsprechenden 3/?-Hydroxy-/lAsteroids erhalten. Ein Verfahren besteht darin, daß man ein 3/?-Hydroxy-
1. Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo- /l5-steroid mit Brom in Gegenwart eines Wasserstoff-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propion-5 bromidakzeptors und eines anorganischen Bromsäure-y-lacton aus dessen Lösung, dadurch ge- salzes umsetzt, um das entsprechende 3-Oxokennzeichnet, daß man das Steroid in J4>e-steroid zu erhalten. Bei einem weiteren Vereinem den Reaktionsteilnehmern gegenüber inerten fahren wird ein 3-Hydroxy-zl5-steroid bromiert, um Medium, das ein nichtpolares organisches Lösungs- die entsprechende 3-Hydroxy-5,6-dibromverbindung mittel und/oder ein Alkanol, Alkylalkanoat, Alka- io zu erhalten, die zu dem entsprechenden 3-Oxonon oder Alkannitril als polares organisches 5,6-dibromderivat oxydiert wird; anschließend wird Lösungsmittel enthält, unter Bildung eines schwach dieses Derivat zu dem entsprechenden 3-Oxolöslichen Phenol-Steroid-Molekülkomplexes mit J4>6-steroid dehydrobromiert. Das nach diesen Ver-Hydrochinon, Resorcin, Brenzkatechin oder fahren hergestellte rohe 3-Oxo-zH· Asteroid kann 2-Naphthol in Berührung bringt. 15 nach verschiedenen Verfahren isoliert und gereinigt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- werden. Zum Beispiel kann das Reaktionsgemisch, kennzeichnet, daß man als inertes Medium ein das das 3-Oxo-zH· "-steroid und Verunreinigungen Medium aus einem nichtpolaren organischen enthält, direkt chromatographiert werden. Gleicher-Lösungsmittel und einem Alkanol oder Alkyl- weise kann das Reaktionsgemisch zur Trockne eingealkanoat oder Wasser verwendet. 20 dampft, der Rückstand in einem geeigneten Lösungs-
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- mittel aufgenommen und daraus kristallisiert oder kennzeichnet, daß man eine Lösung von 3-(3-Oxo- wahlweise chromatographiert werden.
17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propion- Weitere Umkristallisationen sind oft zur Reinigung Q j
säure-y-lacton in einem Gemisch eines Alkyl- der auf diese Weise erhaltenen Produkte erforder- ~
alkanoats mit einem wahlweise methylierten Ben- 25 lieh.
zol bei erhöhter Temperatur mit Hydrochinon in Bei der Herstellung von 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-
Berührung bringt. 4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton aus
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge- dem entsprechenden 3/?-Hydroxy-Zl5-steroid enthält kennzeichnet, daß man als Alkylalkonoat Äthyl- das rohe 3-Oxo-Zf4'6-steroidprodukt auch eine beacetat und als wahlweise methyliertes Benzol 30 achtliche Menge an Verunreinigungen, beispielsweise Benzol verwendet. das als Ausgangsmaterial verwendete 3/3-Hydroxy-
zl5-steroid sowie Teeroxydationsprodukte. Die Löslichkeits- und chromatographischen Adsorptions-
werte dieser Verunreinigungen gleichen oft den
35 Löslichkeits- und Adsorptionswerten des 3-Oxo-Zl4'8-steroidprodukts, wodurch beachtliche Reinigungsprobleme entstehen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entfernen Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt einen ge-
von 3-(3-Oxo-17/3-hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)- eigneten Weg zur selektiven Entfernung des 3-(3-Oxopropionsäure-y-lacton aus dessen Lösung, das da- 40 17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäuredurch gekennzeichnet ist, daß man das Steroid in y-lactons aus einer Lösung des rohen Produkts durch einem den Reaktionsteilnehmern gegenüber inerten Bildung von wenig löslichen Komplexen des 3-Oxo-Medium, das ein nichtpolares organisches Lösungs- ^I4i6-steroids mit bestimmten Phenolen. Dieses Vermittel und/oder ein Alkanol, Alkylalkanoat, Alkanon fahren kann sowohl für die Isolierung als auch für oder Alkannitril als polares organisches Lösungs- 45 die Reinigung der Verbindung angewandt werden. v...
mittel enthält, unter Bildung eines schwach löslichen Die Menge der verwendeten phenolischen Verbin-
Phenol-Steroid-Mölekülkomplexes mit Hydrochinon, dung beträgt zweckmäßigerweise 1 Mol pro Mol Resorcin, Brenzkatechin oder 2-Naphthol in Beruh- 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-rung bringt. Der im erfindungsgemäßen Verfahren propionsäure-y-lacton. Wegen der geringen Löslichgebildete Phenol-Steroid-Molekülkomplex besteht aus 50 keit des erhaltenen Komplexes ist Hydrochinon -(3-Oxo- Ylß- hydroxy-4,6- androstadien-17a-yl)- besonders gut zur Entfernung des Steroids aus der propionsäure-y-lacton und einem Phenol der allge- Lösung geeignet.
meinen Formel . Typische, nichtpolare Lösungsmittel, die bei dem
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