AT214080B - Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen

Info

Publication number
AT214080B
AT214080B AT436656A AT436656A AT214080B AT 214080 B AT214080 B AT 214080B AT 436656 A AT436656 A AT 436656A AT 436656 A AT436656 A AT 436656A AT 214080 B AT214080 B AT 214080B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
sep
epoxy
preparation
analysis
found
Prior art date
Application number
AT436656A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Camerino
Bianca Patelli
Original Assignee
Farmaceutici Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia filed Critical Farmaceutici Italia
Application granted granted Critical
Publication of AT214080B publication Critical patent/AT214080B/de

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen. Hiebei dienen als Ausgangsstoffe die neuen 4, 5-Epoxy-3-keto-steroide, welche aus den bekannten Steroidhormonen hergestellt werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben pharmakologische Wirkung und sind verwendbar für die Synthese von weiteren in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen, wie für den Fachmann ohne weiteres klar ist. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können durch folgende Strukturformel dargestellt werden : 
 EMI1.1 
 
Darin bedeuten :   R   : (H)OCOCH3, O, (H)COCH3, (H)COCH2OCOCH3 oder (OH)COCH2OCOCH3;   R' : H , (H) OH   oder 0 ;
R" : OH, Acyloxy. Br, CloderF. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,   5-Epoxy-3-keto-ste-   roid von der allgemeinen Strukturformel 
 EMI1.2 
 in welcher R und R'die oben genannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel mit Mineralsäure behandelt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Beispielsweise erhält man unter Anwendung einer Lösung von Schwefelsäure in wasserfreier Essigsäure ein   4-Oxy-3-keto-#4-steroid   (Enolform) oder das 3, 4-Diketo-steroid (ct-Diketon) durch Umlagerung, welche Verbindungen durch die folgenden Strukturformeln A und B dargestellt werden können 
 EMI2.1 
 in welchen R und R'die oben genannte Bedeutung haben. Entsprechend der Formel A erhält man durch Behandeln mit Acylierungsmitteln tatsächlich Acyloxy-Derivate, während entsprechend der Formel B durch Behandeln mit einem o-Diamin Pyrazin-Derivate erhalten werden. 



   Wenn anderseits die 4,   5-Epoxy-3-keto-steroide   mit einer Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel behandelt werden, beispielsweise mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, erhält man ein   4-Halogen-3-keto-#4-steroid gemäss   folgender Strukturformel 
 EMI2.2 
 in welcher R und R'die oben genannte Bedeutung haben und R" ein Halogenatom ist. Die im erfindungs-   gemässen   Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden 4,   5-Epoxy-3-keto-steroide   werden hergestellt durch Reaktion eines in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol   usw.,   gelösten   3-Keto-. 4. -steroids   mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium. 



   Mit Hilfe dieser Reaktion erhält man epimere c-und ss -4, 5-Epoxyde, welche leicht getrennt und durch Kristallisieren und Chromatographieren gereinigt werden können. Für die Herstellung der   4-Oxy-     - 3-keto-A -steroide   kann man sowohl   von der &alpha;-Form wie auch von   der ss-Form oder von einem Gemisch der   4, 5-Epoxyde   ausgehen. Diese Umlagerung, welche zu einem   ex-Diketon   (oder dessen Enolform) führt, war im Steroidgebiet bisher unbekannt. 



   Für die Herstellung der   4-Halogen-3-keto-#4-steroide   ist nur die   8 -Form   der 4, 5-Epoxyde verwendbar. In den folgenden, der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienenden Beispielen wurde die spezifische Drehung bestimmt bei 20 C ¯4 C in 1%iger Lösung in Chloroform. Die Ultraviolett-Ab- 
 EMI2.3 
 
Zu 10 g in 660 ml Methanol gelöstem und bei einer Temperatur von   150C   gehaltenem Progesteron gibt man gleichzeitig 20 ml 4n-Natronlauge und 34 ml 34% iges Wasserstoffperoxyd. Nach 2   1/2-stllndi-   gem Stehenlassen bei   OOC   wird die erhaltene Lösung mit 22 ml Essigsäure angesäuert, in 3 1 Wasser gegossen, während 15 Minuten auf   900C   erhitzt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt.

   Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 100 ml Methanol umkristallisiert. Man 
 EMI2.4 
 Ultraviolett-Absorption zwischen 220 und 300 m . 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> Analyse, <SEP> gefunden; <SEP> C=76,15%, <SEP> H=9,09%
<tb> für <SEP> C21H30O3 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,32%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9,15%.
<tb> 
 
Ferner erhält man   l,   48 g   &alpha;,5-Epoxy-allopregnan-3,20-dion, Schmelzpunkt 175 - 176 C, [&alpha;]D =   = +260   : 1 : 30,   ohne Ultraviolett-Absorption zwischen 220 und   30 0 mot.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,20%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 25%
<tb> für <SEP> C21H30O3 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,32%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9,15%.
<tb> 
 



    Beispiel 2: 4ss,5-Epoxy-ätiocholan-17ss-ol-3-on und 4&alpha;,5-Epoxy-androstan-17ss-ol-3-on.   



   In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 9 g Testosteron 2 g   4B,     5-Epoxy-ätiocholan-     -17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 156 - 157 C, [&alpha;]D=+145  ¯ 4 .   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 86%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 35%
<tb> für <SEP> C10H20O3 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 966lu, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 27%,
<tb> 
 ferner erhält man 2, 8 g   4a,   5-Epoxy-androstan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt   146-147 C, [&alpha;]D=     = +510 1. 40.    
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 75,16%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 28%
<tb> für <SEP> C19H28O3 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 74,96%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 271o. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 57%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 82%
<tb> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 80%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 73%.
<tb> 
 ferner erhält man 0, 38 g   4&alpha;,5-Epoxy-allopregnan-21-ol-3,20-dion,   Schmelzpunkt   170-172 C, [&alpha;]D=   = +13  2 . 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 73,03%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,77%
<tb> für <SEP> C21H30O4 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,80%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,73%.
<tb> 
 



   Die Acetate der beiden Verbindungen haben einen Schmelzpunkt von 170 bis 172 C bzw. 225 bis 228 C. 



     Beispiel 4: 4ss,5-Epoxy-pregnan-3,11,20-trion und 4&alpha;5-Epoxy-allopregnan-3,11,   20-trion. 



   In gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 2, 15 g 11-Ketoprogesteron 0,5 g 4ss, 5-Epoxy- -preguan-3,11, 20-trion, Schmelzpunkt   160 - 163 C, [&alpha;]D=+246  ¯ 4 .   
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 45%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 27%
<tb> für <SEP> C21H28O4 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 22%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,19%,
<tb> 
 ferner erhält man 1 g   4&alpha;,5-Epoxy-allopregnan-3,11,20-trion, Schmelzpunkt 234 - 235 C, [&alpha;]D=   =56 ¯4 . 
 EMI3.8 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 25je, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 24%
<tb> fUr <SEP> C21H28O4 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 22%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 19ja. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.9 
 
 EMI3.10 
 
<tb> 
<tb> Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 87eo, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 74%
<tb> für <SEP> C21H30O4 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,80%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,73%.
<tb> 
 
 EMI3.11 
 s pie 1 6 : 48, 5 - Epoxy - pregnan- 11B - 01- 3, 20 - dion und 4a, 5 - Epoxy-allopregnan-llB-ol-- 3, 20-dion. 



   In gleicher Weise wie in Beispiel l erhält man aus 5, 7 g llss-Oxy-progesteron 2, 7 g 4ss, 5-Epoxy- -pregnan-11ss-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt   183 - 184 C, [&alpha;]D=+223 ¯4 .   
 EMI3.12 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 84% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> für <SEP> C21H30O4 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,80%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,73%,
<tb> 
 
 EMI3.13 
 
 EMI3.14 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 72je, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 82%
<tb> für <SEP> C, <SEP> H.., <SEP> 0. <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 80%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 73%.
<tb> 
 



    Beispiel 7 : #4-Pregnen-4-ol-3,20-dion.   



   0,5 g 4ss, 5-Epoxy-pregnan-3, 20-dion werden in 3 ml Essigsäure gelöst und mit 0, 3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur während 16 Stunden behandelt. Die Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen und destilliert. Durch Um-' kristallisieren aus Methanol   erhält,   man 0, 26 g   #4-Pregnen-4-ol-3,20-dion,   Schmelzpunkt   233-235 C,   
 EMI3.15 
 
 EMI3.16 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76, <SEP> 190/0, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 140/0 <SEP> 
<tb> für <SEP> C21H30O4 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,32%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 15%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.17 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 30/0, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 8%
<tb> für <SEP> C21H30O4 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 8%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 73%.
<tb> 



  Durch <SEP> Acetylieren <SEP> des <SEP> Monoacetates <SEP> in <SEP> üblicher <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> -Androsten-4, <SEP> 176-diol-3-on- <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
 EMI4.9 
 
 EMI4.10 
 
 EMI4.11 
 
<tb> 
<tb> Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 630/0, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 96%
<tb> für <SEP> C25H34O6 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 69,74%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,96%.
<tb> 
 
 EMI4.12 
 
 EMI4.13 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,35%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,4%
<tb> für <SEP> C <SEP> H.. <SEP> O <SEP> Cl <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 28%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 35%.
<tb> 
 
 EMI4.14 
 
 EMI4.15 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse, <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 42%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 62%
<tb> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Bi <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> lolo, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 43%.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 
 EMI5.7 
 : 4-Chlor-Åa"-pregnen-21-o1-3, 20-dion.- ätiocholan-177 -ol-3-on ausgeht und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise acetyliert. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt   163-165 C, \max.    255   m , # = 10130.   
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse. <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 66%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 18%
<tb> für <SEP> CHBr <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 61%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7. <SEP> 140/0. <SEP> 
<tb> 
 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen von der allgemeinen Formel 
 EMI5.9 
 worin 
 EMI5.10 
 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,5-Epoxy-3-keto-steroid, welches in an sich bekannter Weise durch Oxydation eines in einem organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol gelösten   3-Keto-. . 4-steroids   mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium erhalten wurde, in einem organischen Lösungsmittel, welches vorzugsweise mit Wasser mischbar ist, mit einer Mineralsäure behandelt.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 4-Oxy- -3-keto-#4-steroiden bzw. 3, 4-Diketo-steroiden als Mineralsäure konzentrierte Schwefelsäure und als organische Lösungsmittel Eisessig verwendet.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein 4ss, 58-Epoxyd verwendet.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein 4ct, 5a-Epoxyd verwendet. <Desc/Clms Page number 6>
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Gemisch von 4ss, 5ss- und 4 < < , 5Ct-Epoxyden verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 4-Halogen- -3-keto-#@-steroiden als Mineralsäure eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure und als organische Lö- sungsmittel Eisessig verwendet.
    7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 4ss, 5ss-Epoxyd verwendet.
AT436656A 1955-07-20 1956-07-19 Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen AT214080B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT214080X 1955-07-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT214080B true AT214080B (de) 1961-03-10

Family

ID=11181311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT436656A AT214080B (de) 1955-07-20 1956-07-19 Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT214080B (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT214080B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten Steroidverbindungen
AT206593B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-Δ&lt;4&gt;-steroiden
AT160853B (de) Verfahren zur Herstellung von ungesättigten und gesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten des Pregnanol-(3)-ons-(20).
AT233184B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ&lt;1,4&gt;-steroiden
DE1793659C3 (de) Gonan-Derivate
AT271759B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2β-Methylensteroiden
CH363340A (de) Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Steroiden
AT232654B (de) Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-17α-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe
AT228410B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide
DE938729C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen
DE937954C (de) Verfahren zur Herstellung von in 7 (8), 9(11)-Stellung ungesaettigten Steroiden
AT160824B (de) Verfahren zur Darstellung ungesättigter Oxyketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe.
AT233174B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-Δ4, 6-10(α)-methylsteroiden
AT220298B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 6β-Methyl-3-oxo-Δ&lt;4&gt;-steroiden
AT240540B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-Δ&lt;4&gt;-3-ketosteroidverbindungen
DE1418857C (de) Verfahren zur Herstellung von 3beta-Hydroxy-(bzw.-Acyloxy)-9alpha, llbeta-dichlor-lobeta-methyl-Salphasteroiden der Pregnanreihe
AT225858B (de) Verfahren zur Herstellung von 3β-Acyloxy- und 3β-Hydroxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on
DE896646C (de) Verfahren zur selektiven Oxydation der 3-Oxygruppe in A17-3, 21-Dioxy-11-keto-20-cyanpregnen
AT220763B (de) Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten von 17β-Hydroxy-17α-pregn-20-inen
AT216683B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-3-keto-Δ&lt;4&gt;-steroiden
AT214579B (de) Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden
AT133721B (de) Verfahren zur Darstellung von Tetrazolen.
AT248622B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyano-3-oxo-steroide
AT214582B (de) Verfahren zur Herstellung von 3β-Hydroxy- oder 3β-Acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-en
AT228945B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Abwandlungsprodukten der 17α-Hydroxyprogesteronester