AT219204B

AT219204B - Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-19-nor-δ<2,5(10)> -androstadien-17-on

Info

Publication number: AT219204B
Application number: AT94057A
Authority: AT
Original assignee: Syntex Sa
Priority date: 1956-02-21
Filing date: 1957-02-12
Publication date: 1962-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-19-nor-#2,5 (10) -androstadien-17-on
EMI1.1

Aameisensäureäthylester zum 17-Diacetal umgesetzt, mit einem reaktionsfähigen niedermolekularen Alkylderivat, insbesondere Dimethylsulfat in den entsprechenden 3-Alkyläthèr übergeführt und durch Ein- wirkung eines Alkalimetalles in flüssigem Ammoniak zum 17-Diacetal des 3-Alkoxy-, insbesondere 3-Methoxy-19-nor-#2.5(10)-androstadien-17-on reduziert wird, worauf das so erhaltene Produkt zur Ab- spaltung der Diacetalgruppe in 17-Stellung in Gegenwart eines organischen, einen niedermolekularen aliphatischen Alkohol enthaltenden Lösungsmittelgemisches durch leichte und kurz dauernde Ansäuerung selektiv hydrolisiert wird.

Zweckmässig wird das 17-Diacetal des 3-Alkoxy-19-nor-#2,5(10)-androstadien- - 3B-ol-17-on, zwecks selektiver Hydrolyse der Diacetalgruppe in einer Lösung aus einem Gemisch von Benzol und Äthylalkohol mit Schwefelsäure schwach angesäuert und das Gemisch nach einer Einwirkungs-
EMI1.2
steron) umgewandelt werden kann, wie es in der USA-Patentschrift Nr. 2, 744, 122 angegeben worden ist.

Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht den Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens.

EMI2.1

Für die Durchführung der ersten Stufe der oben angeführten Reaktion wird das Östron in einem organischen Lösungsmittel, wie abs. Äthanol, suspendiert und mit Orrhoameisensäureäthylester behandelt. Dann wird eine kleine Menge Mineralsäure, wie Schwefelsäure, zugesetzt und das Gemisch kurze Zeit auf 400C erhitzt. Darauf wird eine weitere Menge Orthoameisensäureäthylester zugesetzt und das Erhitzen eine kurze Zeit bei einer etwas höheren Temperatur fortgesetzt, bis das gesamte Östro'n in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann abgekühlt und langsam ein Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, und dann Wasser zugesetzt.

Die Lösung enthält nun das Diacetal des Östrons, das ohne Abscheidung für die weitere Reaktion benutzt werden kann.

Zur Herstellung des entsprechenden 3-Äthers, wie beispielsweise des Methyläthers, wird der Lösung tropfenweise Dimethylsulfat zusammen mit Kaliumhydroxyd oder einem andern Alkalihydroxyd in Perlform zugesetzt, wobei der pH-Wert über 11 gehalten wird. Nach dem Zusatz von Dimethylsulfat wird Wasser und eine weitere Menge Alkalihydroxyd zugesetzt. Das Rühren wird dann eine kurze Zeit fortgesetzt, um die Hydrolyse des überschüssigen Dimethylsulfats zu Ende zu führen. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexan, das'Pyridin enthält, gelöst und die Lösung konzentriert.

Es wird ein Öl erhalten, das aus dem 17-Diacetal des

EMI3.1
monoäther, gelöst und die Lösung auf eine wesentlich unter Zimmertemperatur liegende Temperatur, zweckmässig auf etwa 3 C, abgekühlt. Es wird dann wasserfreies flüssiges Ammoniak und dann ein Alkalimetall, wie Lithiummetall, in kleinen Stücken zugesetzt. Die Reaktionslösung wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf Wasser, das eine kleine Menge Hydrochinon enthält, zugesetzt wird. Das Produkt wird ab- filtriert und beispielsweise mit Wasser, das eine kleine Menge Hydrochinon enthält, neutral gewaschen.

Das so gebildete 3-Methyläther-17-diacetal des 19-nor-A-androstadien-3ss-ol-17-on wird in feuch- tem Zustand unter Rühren in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst. Es wird dann Äthylalkohol zugesetzt und die Temperatur der Lösung auf Zimmertemperatur (etwa 20 C) eingestellt. Darauf wird unter kräftigem Rühren mit wenig Säure, vorzugsweise verdünnter Mineralsäure, insbesondere einem Gemisch von Schwefelsäure und Alkohol, schwach angesäuert, worauf man die saure Reaktion eine kurze Zeit, beispielsweise 16 Sekunden bis zu 1 Minute, bestehen lässt.

Es wurde gefunden, dass bei dieser kurzen Hydrolysezeit, die durch den Zusatz einer Base, wie einer Lösung von Kaliumhydroxyd, in Wasser und Alkohol beendet wird, eine quantitative selektive Hydrolyse der schützenden Diacetalgruppierung in Stellung 17 erfolgt, ohne dass die Äthergruppe in der C 3-Stellung beeinflusst wird. Das erhaltene 3-Methoxy-19-nor-A'-androstadien-17-on, kann nach bekannten Verfahren in 19-nor-Äthinyltestosteron umgewandelt werden.

Das vorliegende Verfahren hat den wesentlichen Vorteil, dass die Reduktion des aromatischen Systems zu dem Á4-3-Ketosystem unter dem Schutz der Ketogruppe in C 17-Stellung in Form des Diacetals durchgeführt wird. Auf diese Weise wird die Notwendigkeit der Regenerierung dieser Gruppe durch nachträgliche Oxydation vermieden, die praktisch nur schwierig und mit Gefahr durchzuführen ist.

Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher veranschaulicht.

B eis pi el : a) 100 g vollkommen trockenes, in 400 cm3 abs. Äthanol suspendiertes Östron werden mit 100 cm3 wasserfreiem Orthoameisensäureäthylester versetzt, worauf unter leichtem Rühren 1 cm3
EMI3.2
von 15 Minuten 50 g Kaliumhydroxyd in Schuppen-oder Perlform zugesetzt, die Temperatur auf 100C erniedrigt und dann 400 cm3 Wasser zugesetzt.

Unter gleichzeitigem Rühren werden dann 55 cm3 Dimethylsulfat mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 bis 3 Tropfen je Sekunde und gleichzeitig Kaliumhydroxyd in Perlform in Mengen von jeweils 10 g zugesetzt, damit ein PH-Wert von über 11 erhalten bleibt. Nach dem Zusatz des gesamten Methylsulfats werden allmählich 400 cm3 Wasser zugesetzt und die Menge an Kaliumhydroxyd einschliesslich des bereits zugesetzten auf 50 g erhöht. Das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt, um die Hydrolyse des überschussigen Dimethylsulfat zu Ende zu führen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert (aus dem Filtrat können etwa 5% nicht umgesetztes Östron durch Ansäuern zurückgewonnen werden), mit leicht alkalischem Wasser gut ausgewaschen und dann in 2 l Hexan, die 10 cm3 Pyridin enthalten, gelöst.

Das etwa vorhandsne Wasser kann in einem Scheidetrichter abgetrennt werden. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und schnell am Dampfbad konzentriert. Kurz vor Ende wird die Temperatur erniedrigt und das Eindampfen unter vermindertem Druck fortgeführt. Auf diese Weise wird ein Öl im Gewicht von etwa 135 g erhalten, das aus dem 17-Diacetal des Östron-3-methyläthers besteht, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Verfahrensstufe benutzt werden kann.

Wenn die nächste Verfahrensmassnahme nicht sofort durchgeführt wird, so empfiehlt es sich, das Produkt in einem Kühlschrank aufzubewahren. b) 135 g des 17-Diacetals des Östron-3-methyläthers werden in 4 l wasserfreiem Dowanol 33 gelöst, die Lösung auf etwa 30C abgekühlt und unter kräftigem Ruhren und unter Abschluss gegen Feuchtigkeit mit 6 l wasserfreiem flüssigem Ammoniak und nach etwa 4 - 8 Minuten mit 100 g Lithiummetall in kleinen Stücken versetzt. Das Rühren wird 60 Minuten fortgesetzt, dann werden 10 l mit Eis versetztes dest. Wasser, das 10/0 Hydrochinon enthält, zugesetzt.

Das Produkt wird abfiltriert, wobei dafür gesorgt wird, dass es nicht trocken in den Trichter gelangt, und mit einem grossen Überschuss Wasser, das 1% Hydrochinon enthält, vollkommen neutral gewaschen. Auf diese Weise werden 120 g des 3-Methyläther- - 17-diacetals von 19-nor-A)-androstadien-3ss-ol-17-on erhalten.

Das feuchte Produkt wird unter leichtem Rühren in 550 cm3 Benzol gelöst, worauf, falls notwendig, soviel Wasser zugesetzt wird, dass das Gemisch ein Gewicht von 900 g besitzt. Falls das Gemisch ein höheres Gewicht besitzt, wird eine gewisse Menge des Wassers durch Dekantieren entfernt, bis das ge-

wünschte Gewicht erreicht ist. Dann werden 2 l 96% figer Alkohol zugesetzt und die Temperatur der Lösung wird auf 200C eingestellt. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 4, 4 cm3 chemisch reiner Schwefelsäure in 50 cm3 Alkohol zugesetzt. Nach 16 Sekunden wird eine Lösung von 15 g Kaliumhydroxyd in 10 cm3 Wasser und 50 cm3 Alkohol zugesetzt.

Das Gemisch soll leicht alkalisch bleiben und das Rühren wird eingestellt, um eine Belüftung der Lösung zu vermeiden. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck bei Dampfbadtemperatur im Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft. Nach der Beendigung wird der Stickstoffstrom aufrechterhalten, bis das Produkt abgekühlt ist, worauf das Produkt bis zur weiteren Verwendung unter einer Stickstoffatinosphäre gehalten wird.

Das so erhaltene 3-Methoxy-19-
EMI4.1
nor-Agesetzt, mit einem reaktionsfähigen niedermolekularen Alkylderivat, insbesondere Dimethylsulfat in den entsprechenden 3-Alkyläther übergeführt und durch Einwirkung eines Alkalimetalles in flüssigem Ammoniak zum 17-Diacetal des 3-Alkoxy-, insbesondere 3-Methoxy-19-nor-A-androstadien-17-on redu- ziert wird, worauf das so erhaltene Produkt zur Abspaltung der Diacetalgruppe in 17-Stellung in Gegenwart eines organischen, einen niedermolekularen aliphatischen Alkohol enthaltenden Lösungsmittelgemisches durch leichte und kurz dauernde Ansäuerung selektiv hydrolisiert wird.
EMI4.2