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Verfahren zur Herstellung von Hydrierungsprodukten der der Vitamin D-Gruppe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrierungsprodukten der Vitamin D-Gruppe.
Es ist bekannt, dass Vitamin D2 mittels eines Alkalimetalles in Gegenwart eines ein-oder mehrwertigen, aliphatischen Alkohols zu Dihydrotachysterin2 reduziert werden kann. Das bekannte Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass die Ausbeute an Dihydrotachysterir verhältnismässig gering ist und dass dabei eine verhältnismässig grosse Menge an Nebenprodukten entsteht, so dass die Gewinnung von reinem Dihy- drotachysterin sehr schwierig ist.
Es wurde nun gefunden, dass man bei der Herstellung von Hydrierungsprodukten der Vitamin D-Grup- pe mit Hilfe von Alkali- oder Erdalkalimetallen diese Nachteile weitgehend vermeiden kann, wenn man erfindungsgemäss eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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wobei Rl ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest, insbesondere den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder o-Nitrobenzoylrest, und R einen aliphatischen, vorzugsweise der Seitenkette von Cholesterin oder Ergosterin entsprechenden Kohlenwasserstoffrest bezeichnen, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, mit einer Lösung des Alkali- oder Erdalkalimetalles in flüssigem Ammoniak unter möglichster Vermeidung einer Wasserstoffentwicklung umsetzt, und das entstandene Reaktionsprodukt mit Wasser,
einem niedrig molekularen aliphatischen Alkohol oder dem Ammonsalz einer starken anorganischen Säure zerlegt und gegebenenfalls nach Verseifung der Acylgruppe das Hydrierungsprodukt der allgemeinen Formel
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isoliert.
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mit einem Überschuss an Alkali- oder Erdalkalimetall durchzuführen, wenn der Überschuss an Metall oxydie-t wird, ohne dass sich naszierender Wasserstoff entwickelt. Man kann dazu insbesondere Natrium-, Ca1cium- oder Ammoniumnitrat, -bromat oder -jodat verwenden. Nach der Oxydation des Metalles wird dann das Reaktion, 3produkt in der vorher beschriebenen Weise zerlegt.
Der Verlauf der Reaktion kann durch Messung des Ultraviolettabsorptionsspektrums des Reaktionsgemisches, im allgemeinen auch die Menge der reduzierten Verbindung, festgestellt werden. Viele Verbindungen der Formel
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zeigen imUltraviolettabsorptionsspektrum Maxima bei 242,251 und 261 mu. Die entsprechenden E-Werte sind ungefähr 34500,40000 bzw. 25800. Wenn die Gruppen Rl oder R eine eigene Absorption im U. V.
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können andere als die erwähnten Maxima auftreten.
Aus dem rohen Reaktionsgemisch können die Hydrierungsprodukte mit Hilfe der an sich bekannten Verfahren, die bei der Gewinnung von Dihydrotachysterin zur Anwendung gelangen, isoliert und gereinigt werden.
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wesentlich grösseren Ausbeute herzustellen als es bei den bisher bekannten Verfahren der Fall war. Die Ausbeute an Dihydrotachysterin beträgt bei einem der am meisten bekannten Verfahren bei Verwendung von Tachysterin2 als Ausgangssubstanz ungefähr 250lu und bei Verwendung von Ergocalciferol ungefähr 15 - 200go. Gemäss dem Verfahren nach der Erfindung jedoch können Ausbeuten an nicht gereinigtem Produkt von 40 bis 50% erzielt werden. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass weniger farbige Produkte entstehen als bei den bekannten Verfahren.
Es sei schliesslich noch darauf
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Trans-Ergocalciferolselbe Dihydrotachysterin entsteht und dass auch bei der Reduktion von Trans-Cholecalciferol und von CisCholecalciferol Dihydrotachysterin3 derselben stereochemischen Konfiguration erzielt wird.
Beispiel l : In einem mit Rührer und Tropftrichter versehenen Dreihalskolben werden kleine Stücke Lithium einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml absolutem Äther unter Rühren und Kühlen bei - 600C unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Überleiten eines schwachen Stromes von Am- mo akgas zugesetzt, bis die Lösung d78 Metalles eine gerade wahrnehmbare Blaufärbung zeigt. Darauf werden noch 130 mg Lithium zugesetzt und die Lösung wird gerührt, bis das Metall gelöst ist. Der dunkelblauen Lösung wird 1 g Ergocalciferol, in 35 ml absolutem Diäthyläther gelöst, durch den Tropftrichter zugesetzt.
Man rührt das Gemisch noch 15 Minuten und zersetzt dann das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 1 g Ammoniumchlorid. Darauf wird dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugesetzt und die wässerige Flüssigkeit mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und nach dem Trocknen destilliert. Der Rückstand ist ein farbloses Harz, das im Ultra-
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entspricht.
Beispiel 2: 1 g Ergocalciferolacetat wird in einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml absolutem Äther gelöst, der durch Zusatz von einigen kleinen Stücken Lithium wasserfrei gemacht ist, was aus einer geringen Blaufärbung ersichtlich ist. Dem Gemisch, das in einem Dreihalskolben mit Rührer und einem gekühlten Tropftrichter enthalten ist, wird unter Abkühlung'auf - 60oc, Rühren, Über- leiten eines schwachen Stromes von trockenem Ammoniakgas und unter Ausschluss von Feuchtigkeit eine 0, 4 n-Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak zugetropft, bis die Blaufärbung gerade bestehen bleibt.
Das Gemisch wird mittels Ammoniumchlorid zersetzt und gemäss Beispiel l weiter verarbeitet. Das erhaltene amorphe Produkt wird durch Erhitzen unter Rückfluss in einem Gemisch aus Diäthyläther und einem
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Überschuss an methanolischer Kalilauge hydrolisiert. Nach Zusatz von Wasser wird der ätherische Extrakt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen destilliert. Der amorphe Rückstand zeigt das für
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Beispiel 3 : 1 g Ergocalciferolpropionat wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mittels 115 mg Lithium reduziert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt mittels 1 g Ammoniumchlorid zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf gemäss Beispiel 1 weiter verarbeitet und gemäss Beispiel 2 hydrolysiert.
Der amorphe Rückstand hat das für Dihydrotachysterin kennzeichnende Absorptionsspektrum
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von 224.
Beispiel 5 : Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wird 1 g Cholecalciferolbutyrat mittels 140 g Lithium reduziert, weiter verarbeitet und hydrolisiert. Die erhaltene amorphe Substanz zeigt das gleiche
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Ammoniak und 50 ml absolutem Äther durch Zusatz einer kleinen Menge Lithium bis zur Bildung einer beständigen hellblauen Färbung entwässert, worauf unter Rühren, Überleiten eines schwachen Stromes trockenen Ammoniakgases und so weitgehender Kühlung, dass das Gemisch fortfährt zu sieden (Temperatur des Gemisches ist -280C), eine Lösung von 1 g Ergocalciferol-o-nitrobenzoat in 35 ml absolutem Äther und darauf eine Lösung von 200 mg Lithium in 125 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt wird.
Die Lösung färbt sich zunächst grellrot ; durch Zusatz von Lithiumstücken ergibt sich eine bleibende Blaufärbung. Der Überschuss an Lithium wird durch Zusatz von 2 g Natriumnitrat entfernt, worauf das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 2 g Ammoniumchlorid zersetzt wird. Die Aufarbeitung und die Hydrolyse erfolgen gemäss Beispiel 2, wobei ein amorphes Produkt erhalten wird, dessen Ultraviolettabsorptionskurve der
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das in einem Dreihalskolben mit Tropftrichter und Rührer enthalten ist, werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit, Überleiten eines schwachen Stromes von Ammoniakgas und Kühlung auf-60 C, kleine Stücke Calcium zugesetzt, bis eine beständige Blaufärbung eintritt. Dann wird noch 1, 6 g Calcium zugesetzt, das im Verlauf von 15 Minuten Rühren gelöst wird.
Darauf wird eine Lösung von 1 g Ergocalciferol in 35 ml absolutem Äther zugetropft, wobei sich das Gemisch grünbraun färbt. Nach 5 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 0, 5 g Ammoniumchlorid zersetzt. Der schwarzen Lösung wird dann vorsichtig Wasser zugesetzt, wobei sie sich entfärbt und Calciumhydroxyd ausfällt. Nach der üblichen Verarbeitung wird das Ultraviolettabsorptionsspektrum des amorphen Produktes bestimmt. Es weist
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tiven papierchromatographischen Untersuchung ist die Anwesenheit einer verhältnismässig grossen Menge Dihydrotachysterin2 nachzuweisen.
Beispiel 8 : 345 mg Natrium werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Verhältnissen in 75 ml flüssigem Ammoniak bei -650C gelöst. Dieser Lösung wird eine Lösung von 2 g Ergocalciferol in 35 ml absolutem Diäthyläther zugesetzt, worauf das Gemisch während 10 Minuten gerührt wird. Nach Zersetzung mittels Ammoniumchlorid und Verarbeitung auf übliche Weise ergibt sich ein amorphes Produkt mit einem
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Beispiel 9 : Einem siedendenGemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml absolutem Äther (Siedetemperatur -28oC), das in einem Dreihalskolben mit Rührer und gekühltem Tropftrichter enthalten ist, wird unter Rühren eine verdünnte Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak zugetropft, bis die Färbung gerade blau ist.
Diesem Gemisch wird eine Lösung von 1 g Ergocalciferoiacetat zugesetzt, worauf
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6 n-Lithiumlösung in flüssigem Ammoniakmäss Beispiel 2 das Reaktionsgemisch mittels 0, 5 g Ammoniumchlorid zersetzt und darauf verarbeitet und hydrolysiert wird. Der amorphe Rückstand weist das Ultraviolettabsorptionsspektrum von Dihydrotachyste-
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(251 mg) = 523 erhalten.
Beispiel 10 : Ein Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml absolutem Äther wird durch Zusatz von einigen kleinen Stücken Lithium, bis die erhaltene Lösung gerade blau bleibt, wasserfrei ge-
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macht. Darauf werden unter Rühren und unter Abschluss gegen Feuchtigkeit noch 65 mg Lithium in dem Gemisch gelöst. 1 g Ergocalciferolacetat wird dann in 35 ml absolutem thiophenfreiem Benzol der Lösung zugesetzt und in dem dadurch entfärbten Reaktionsgemisch wird eine solche Menge Lithium gelöst, dass die Flüssigkeit gerade Blaufärbung zeigt.
Der Zersetzung mittels 1 g Ammoniumchlorid folgt die Verar-
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Das dem DihydrotachysteruLBeispiel 11: Einem Gemisch von 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml n-Hexan werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Überleiten eines schwachen Stromes von Ammoniakgas 600 mg Kalium unter Rühren zugesetzt. Wenn das Metall gelöst ist, wird dem Reaktionsgemisch 3 g Ergocalciferolacetat in 35 ml n-Hexan zugesetzt. Das Rühren wird noch während 5 Minuten fortgesetzt. Darauf wird dem Gemisch vorsichtig Wasser zugesetztund das Gemisch dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der amorphe Rückstand weist das für Dihydrotachyste-
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werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit, Rühren und Überleiten eines schwachen Stromes von Ammoniakgas kleine Stücke Lithium zugesetzt, bis sich die Lösung blau färbt.
Dem Reaktionsgemisch wird schliesslich noch 130 mg Lithium zugesetzt, das nach 15 Minuten gelöst ist. Dieser Lösung wird 1 g TransErgocalciferol in 35 ml wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Nach 5 Minuten wird dieses Reaktionsgemisch mittels 1 g Ammoniumchlorid zersetzt. Dem Gemisch wird Wasser zugesetzt und der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation unterworfen. Der amorphe Rück-
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(251 mu) = 220 auf.
Beispiel 13 : 1, 9 g des Reduktionsproduktes von Ergocalciferolacetat, das gemäss Beispiel 10 erhalten wurde, wird in Petroläther gelöst und durch eine mit 25 g Aluminiumoxyd nach Brockmann beschickte Kolonne filtriert. Die Säule wird mit Petroläther nachgewaschen, worauf die ersten 500 ml Lösung destilliert werden. Der Rückstand (0,73 g) wird in 5 ml absolutem Pyridin gelöst, worauf 1, 5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt werden. Nachdem man die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt hat, giesst man das Gemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert sie mittels Äther. Die ätherische Lösung wird dann mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, Wasser und einer Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und destilliert. Der Rückstand wird aus 35 ml Methanol umkristallisiert.
Es wird 0, 44 g DihydrotachysteritL-aceat erhalten, Schmelzpunkt 107-1090C.
Bei weiterem Nachwaschen der Kolonne mit 500 ml absolutem Äther erhält man ein Produkt, das zu ungefähr 40% aus Dihydrotachysterin-acetat besteht, l g dieser Substanz wird in 10 ml. Benzol und 5 ml Pyridin gelöst, worauf dieser Lösung 1 g 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid in 10 ml Benzol zugesetzt wird. Nach 30 Minuten Schütteln wird das Gemisch mittels Wasser zersetzt und die Benzollösung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet und destilliert.
Das Dinitrobenzoat-Gemisch kristallisiert aus Aceton und Methanol ; nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Äther-Methanol werden 0, 54 g 3, 5-Dinitrobenzoat von Dihy-
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Rühren und Überleiten eines schwachen Stromes von Ammoniakgas 450 mg Lithium gelöst. Es wird so weit gekühlt, dass das Gemisch noch siedet, und dann wird dieser Lösung eine Lösung von 7 g Cholecalciferolbutyrat in 150 ml n-Hexan zugesetzt ; nach 5 Minuten Rühren ist die Lösung noch blau. Das Gemisch wird durch Zusatz von 1 g Natriumnitrat zersetzt, darauf mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und destilliert.
Der Rückstand wird durch Sieden während 20 Minuten in 100 ml Diäthyläther und 100 ml Methanol, in dem 3, 5 g Kaliumhydroxyd gelöst sind, hydrolysiert. Nach Zusatz von Wasser und Trocknen der mit Wassergewaschenen, ätherischen Lösung wird sie destilliert ; der Rückstand wiegt 5, 8 g und zeigt den Wert Rühren und Überleiten eines schwachen Stromes von Ammoniakgas 450 mg Lithium gelöst. Es wird so weit gekühlt, dass das Gemisch noch siedet, und dann wird dieser Lösung eine Lösung von 7 g Cholecalciferolbutyrat in 150 ml n-Hexan zugesetzt ; nch 5 Minuten Rühren ist die Lösung noch blau. Das Gemisch wird durch Zusatz von 1 g Natriumnitrat zersetzt, darauf mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und destilliert.
Der dem ser E1cm eine schen. Dieses Produkt wird in 35 ml absolutem Benzol und 25 ml absolutem Pyridin gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 1, 7 g p-Phenylazobenzoylchlorid in 25 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden auf 40 - 500e unter Feuchtigkeitsausschluss erwärmt. Nach Zersetzung mit Wasser wird das Gemisch mit Äther verdünnt und die Lösung wird darauf nacheinander mit verdünnter Bicarbonatlösung,
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Wasser, verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird in absolutem Benzol gelöst und über eine Säulevon4 gneutralisiertem Aluminiumoxyd geleitet. Das Benzol des Filtrates wird im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Aceton-Methanol (5 : 4) kristallisiert. Nach Umkristallisierung aus Aceton werden 0, 72 g blass-orangefarbige Nadeln erhalten ; Schmelzpunkt 107-109 C. 150 mg des auf diese Weise erhaltenen p-Phenylazobenzoesäureesters von Dihydrotachysterin wird in 30 ml Diäthyläther gelöst ; die Lösung wird mit einer Lösung von 7, 2 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol gemischt. Dieses Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
Die nach Umkri- 'stallisierung aus Methanol und einer kleinen Menge Wasser erhaltenen, farblosen Nadeln von Dihydrotachysterin haben einen Schmelzpunkt von 101 bis 102, 50C. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum hat drei Absorptionsmaxima mit den Extinktionen
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<tb> E1cm1% <SEP> (242,5 <SEP> m ) <SEP> 872
<tb> E1cm1% <SEP> (251 <SEP> m ) <SEP> 1012
<tb> E1cm1% <SEP> (260,5 <SEP> m ) <SEP> 653
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Der Anstieg des Blutkalkspiegels von Ratten ist bei Verabreichung von Dihydrotachysterin3 doppelt so hoch als bei Verwendung der gleichen Menge von Dihydrotachysterin.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Hydrierungsprodukten der Vitamin D-Gruppe und ihren Derivaten mit Hilfe von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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weise der Seitenkette von Cholesterin oder Ergosterin entsprechenden Kohlenwasserstoffrest bezeichnen, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, mit einer Lösung des Alkali- oder Erdalkalimetalles in flüssigem Ammoniak unter möglichster Vermeidung einer Wasserstoffentwicklung umsetzt, und das entstandene Reaktionsprodukt mit Wasser,
einem niedrig molekularen aliphatischen Alkohol oder dem Ammonsalz einer starken anorganischen Säure zerlegt und gegebenenfalls nach Verseifung der Acylgruppe das Hydrierungsprodukt der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.