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Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzochinon-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzochinonen, die Isopren-Substituenten in 6-Stellung enthalten. Die Verbindungen lassen sich durch die Strukturformel
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in der n 8 - 10 ist und jede Isopreneinheit eine Doppelbindung enthält, darstellen. Die Erfindung umfasst die Herstellung dieser Verbindungen aus entsprechenden Ausgangsstoffen über Zwischenprodukte.
Die 2, 3-Dimethoxy-5-methylbenzochinone, welche die ungesättigten Isopren-Substituenten in 6-Stellung enthalten, zeigen eine Aktivität ähnlich der von Q-275. Q-275 wird aus den Mitochondrien von Rinderherzen nach F. L. Crane, Y. Hatefi, R. L. Lester und C. Widmer (Biochem. Biophys. Acta 25 [1957], S. 220) isoliert.
Die Substanz wird auch als Coenzym Q in späteren Veröffentlichungen bezeichnet ; sie spielt in der Wirksamkeit der Elektronenbewegung der Mitochondrien eine Rolle.
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2, 3-Dimethoxy-5-methylbenzochinon (II) wird in 2, 3-Dimethoxy-5-methylhydrochinon (in) in übli- cher Weise auf reduktivem Wege UbergefUhrt, beispielsweise durch Zusatz von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie Schwefeldioxyd, Natriumhydrosulfit, Zink und Essigsäure, Natriumborhydrid usw.
Das Hydrochinon (III) wird dann erfindungsgemäss in das folgende Reaktionsschema eingeführt :
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2, 3 - Dimethoxy 5 - methyldrochinon (III) wird mit einem Alkohol (IV) oder einem isomeren tert.
Alkohol
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umgesetzt.
Als Beispiele sind 3,7, 11,15, 19,23, 27, 31-Octamethyl-1, 6,10, 14,18, 22,26, 30-dotriacontaoctaen- -3-ol (n=8) und 3, 7,11, 15,19, 23, 27,31, 35, 39-Decamethyl-l, 6,10, 14,18, 22,26, 30,34, 38-tetracontadecaen-3-ol (n=10) zu nennen.
Zur Ausführung der Stufe B werden saure Kondensationsmittel wie saures Kaliumsulfat, Zinkchlorid, Oxalsäure, Bortrifluorid und Aluminiumchlorid benutzt. Unter ihrer Einwirkung werden das Hydroc1únon (III) und der Alkohol (IV oder VI) kondensiert. Die Kondensation geht in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Äther oder Dimethoxyäthan vor sich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 C (bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Kondensationsmittel) und 75 C (bei Verwendung von saurem Kaliumsulfat). Bortrifluorid ist bei Zimmertemperatur wirksam. Die Reaktion kann an der Luft, vorzugsweise aber in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff), durchgeführt werden, um die Oxydation des Hydrochinons (III) zum entsprechenden Benzochinon (II) zu verhindern.
Die durch Kondensation (Stufe B) von Hydrochinon (III) mit dem entsprechenden Alkohol (IV oder VI) erhaltene Substanz wird zur Entfernung des Kondensationsmittels zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Aus der ätherischen Lösung wird das Lösungsmittel entfernt; es verbleibt 2, 3-Dimethoxy-5-methyl- - 6-subst. hydrochinon (V).
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Diese Verbindung (V) wird unter mildenBedingungen oxydiert (Stufe C), um 2, 3-Dimethoxy-5 -me- thyl-6-subst. benzochinon herzustellen. Hiezu bedient man sich eines Oxydationsmittels wie Silberoxyd, Ferrichlorid oder Luft. Das erwünschte Benzochinon (I) ist mit 2, 3-Dimethoxy-5-methylbenzochinon (II), nicht umgesetztem Alkohol (IV oder VI) und Zersetzungsprodukten des Alkohols verunreinigt. Benzochinon (II) wird in der Weise entfernt, dass eine Petrolätherlösung (Siedepunkt 30-60 C) des Oxydationsgemisches mehrmals mit Wasser extrahiert wird ; Benzochinon (II) ist wasserlöslich. Der nicht umgesetzte Alkohol (IV oder VI) und seine Zersetzungsprodukte werden chromatographisch entfernt.
Zu die- sem Zweck wird eine Hexanlösung des Gemisches über eine Säule eines Adsorptionsmittels wie Aluminiumoxyd, Magnesiumsilikat (Florisil) oder Natriumaluminiumsilikat (Decalso) geleitet. Das Benzochinon (I) wird als orangefarbiges Band adsorbiert und mit einem etwas stärker polaren Lösungsmittelgemisch wie 5% Äther in Hexan eluiert.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert : Beispiel l : 2, 3-Dimethoxy-5-methylhydrochinon (II). a) Reduktion mit Schwefeldioxyd (Stufe A)
2, 3-Dimethoxy-5-methylbenzochinon (5, 0 g) wurde in 100 ml Wasser suspendiert und das Gemisch auf etwa 500C erwärmt ; durch das Gemisch liess man Schwefeldioxyd streichen, bis die rote Farbe verschwunden und eine Lösung entstanden war. Diese wurde unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml konzentriert und bei 40C über Nacht stehen gelassen. Die abgetrennten Kristalle wurden mit etwas Schwefeldioxyd enthaltendem Wasser in geringer Menge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute : 3, 02g ; F = 74-77 C. Ein Teil wurde aus etwas Schwefeldioxyd enthaltendem Wasser umkristallisiert. F = 77 - 78oC.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 9 <SEP> H12 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 69, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> : <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,71.
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b) Hydrierung (Alternative der Stufe A).
2,3-Dimethoxy-5-methylbenzochinon (5,0 g) wurde in 200 ml Methanol gelöst und bei 3 at unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator (50/0 Palladium) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde in 35 ml Wasser, welches etwas Schwefeldioxyd enthielt, gelöst und die Lösung über
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- 780C-3-ol (Formel VI, n = 8) eingetragen, welches durch aufeinanderfolgende Wiederholung der von L. Ruzicka und L. Castro (Helv. Chim. Acta 28 [1945], S. 590) angewandten Arbeitsweise ausgehend von VI (n=4) über VI (n=5), VI (n=6) und VI (n=7) hergestellt war. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt,
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Silberoxyd sowie 2 g Magnesiumsulfat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rückstandsöl wurde in 100 ml Petroläther (Siedepunkt 30 - 600) gelöst und mit 6 Portionen Wasser zu 100 ml extrahiert.
Die Petrolätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ergab beim Konzentrieren ein rotes Öl. Dieses wurde in Hexan gelöst und an 100 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Nach Entwicklung mit Hexan wurde das orangefarbige Band mit lolo Äther in Hexan eluiert. Eine Fraktion wurde als rotes Öl erhalten, das an 3 g Magnesiumsilikat (Florisil) nochmals chromatographiert wurde. 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6- (3', 7', 11',
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thyl-2', 6', 10', 14', 18', 22', 26', 30', 34', 38'-tetracontadecaenyl)-benzochinon (Formel I, n=10):
2,3-Dimethoxy-5-methylhydrochinon (1, 0 g) wurde in 10 ml Dioxan gelöst und mit Bortrifluorid-
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ätherat (0,8 ml) versetzt.
Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt und innerhalb 1 h mit 10 g 3, 7, 11, 15,19, 23, 27, 31,35, 39-Decamethyl-l, 6,10, 14, 18,22, 26,30, 34,38-te- tracontadaen-3-o1 (Formel VI, n = 10) versetzt. Diese Verbindung wurde durch Wiederholung der Arbeitsweise nach L. Ruzicka und L. Castro (Helv. chim. Acta 28 [1945], S. 590) dargestellt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann nach Beispiel 2 aufgearbeitet. 2,3-Dimethoxy-5-methyl-
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6- (3', 7'. 11', 15', 19'. 23', 27', 31', 35', 39'-decamethyl-2', 6', 10'.PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzochinon-Derivaten der Strukturformel :
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in der n eine ganze Zahl von 8 bis 10 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 3-Dimethoxy-5-methyl- - hydrochinon und einen Alkohol der Formel
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oder
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in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltene Hydrochinon-Verbindung einer milden Oxydation unterwirft.