DE2129507A1

DE2129507A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo(4,3,1,0 hoch 3,7)decanen

Info

Publication number: DE2129507A1
Application number: DE19712129507
Authority: DE
Inventors: Akiji Dipl-Chem Asai; Dr Thies Peter Willibrord
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1971-06-15
Filing date: 1971-06-15
Publication date: 1972-12-21
Also published as: JPS5538355B1; DE2129507B2; DD99784A1; AT315869B; ES402726A1; CH572918A5; CS167350B2; DE2129507C3

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo (4,3,1,03'7)decanen In der Patentanmeldung P 19 61 433 ist die Herstellung von 2,9-I)ioxatricyclo(4,3,I,O5,7)decanen folgender Formel in welcher R1 einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Benzyloxyrest, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder einen Acetylrest bedeuten und die 10,11 Doppelbindung hydriert sein kann, beschrieben, die eine starke Gefäßerweiterung der Arterien und Arteriolen erzeugen. Danach werden Cyclopenta(c)pyrane der allgemeinen Formel in welcher X und Ri eine Acyloxygruppe, R2 Halogen oder -SCN und R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe sein kann, im sauren Medium mit Alkoholen umgesetzt lfordon. Die als Ausgangsmaterial für die Ringschlußbildung verwendeten Cyclopenta(c)pyrane werden, wie aus den Beispielen dieser Patentanmeldung hervorgeht, aus Didrovaltratum, einem Inhaltsstoff des Baldrians, durch Umsetzung mit Alkalisalzen der Halogenwasserstoffsäuren in Eisessig/Natriumacetat gewonnen. In einer zweiten Verfahrensstufe wird dann der Ringschluß durch Umsetzung der isolierten Hydrine mit Alkoholen im sauren Medium durchgeführt.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Herstellung der Dioxatricyclodecane dadurch vereinfachen läßt, daß man Didrovaltratum oder Didrovaltratum enthaltende Extrakte oder Zubereitungen mit Halogenwasserstoffsäuren in alkoholischen Lösungen umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 800 C durchgeführt.
Aufgrund der bekannten Säureempfindlichkeit der Valepotriate war nicht zu erwarten, daß eine direkte Umsetzung von Didrovaltratum mit einer starken Säure möglich sei; vielmehr war eine Zersetzung des Didrovaltratums zu vermuten. So werden denn auch bei dieser Umsetzung die die Diengruppe enthaltenden Valepotriate zerstört.
Das erfindungsgemäße Verfahren bedeutet eine erhebliche Vereinfachung gegenüber der in der Patentanmeldung P 19 61 433 beschriebenen Herstellung von Dioxatricyclodecanen, da mindestens eine Verfahrensstufe eingespart wird, nämlich die gesonderte Herstellung und Isolierung der Hydrine der Cyclopentafc)pyrane der Formel aus Didrovaltratum.
Eine weitere Vereinfachung ergibt sich daraus, daß sogar die Isolierung des Didrovaltratums aus dem Baldrianextrakt nicht mehr erforderlich ist, sondern daß der Gesamtextrakt mit Halogenwasserstoffsäuren in alkoholischer Lösung umgesetzt werden kann. In diesem Fall wird zweckmäßigerweise zur Reindarstellung eine Chromatographie an Kieselgel durchgeführt.
Als Elutionsmittel eignen sich Benzine, insbesondere im Gemisch mit Diäthyläther.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen können, wie in der Patentanmeldung P 19 61 433 beschrieben, weiter umgesetzt werden. Beispielsweise kann die Acetoxygruppe am C-4-Atom alkalisch verseift und gleichzeitig die Halogenmethylgruppe am C-3-Atom katalytisch zur Methylgruppe reduziert werden. Außerdem kann die Doppelbindung zwischen C-10 und C-11 katalytisch hydriert werden.
Beispiel 1 2150 g eines Essigester-Extraktes, der aus getrockneten Wurzeln von Valeriana wallichii DC gewonnen wurde rund ca.
20 % Didrovaltratum enthielt, wurden bei 400 C in 500 ml Methanol aufgenommen. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 63 ml rauchender Salzsäure (37 %ig) in 500 ml Methanol unter Eisaußenkühlung versetzt.
Der Ansatz wurde 2 Stunden bei 600 C auf dem Wasserbad stehengelassen. Die dünnschichtchromatographische Kontrolle ergab, daß nach dieser Zeit ein vollständiger Umsatz des im ursprünglichen Rohextrakt vorhandenen Didrovaltratum zu dem entsprechenden 4-Acetoxy-3-chlormethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03'7)decan stattgefunden hatte. Es wurde nun auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 5 Liter Wasser verdünnt, mit 2,15 Liter 2 n Natronlauge auf PH = 7 eingestellt und zweimal mit je 5 Liter Äther extrahiert. Die wäßrige Phase, die die Zersetzungsprodukte von Valtratum und Acevaltratum enthielt, wurde verworfen.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und filtriert. Nach Einengung bei 600 C wurden 650 g eines Rohproduktes erhalten, welches vorwiegend aus dem gewünschten 4-Acetoxy-3-chlormethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decan bestand.
Dieses Rohproduk.t wurde nun säulenchromatographisch gereinigt.
2 kg Kieselgel der Korngröße 0,2 bis 0,5 mm wurden mit Leichtbenzin des Siedebereiches 60 bis 800 C in eine Säule von 10 cm Durchmesser und 150 cm Höhe eingeschlämmt. Das Rohprodukt wurde mit 500 g Seesand angeteigt, auf die Säule gegeben und mit obengenanntem Benzin unter steigendem Zusatz von Diäthyläther bis zu maximal 10 Vo eluiert. Fraktionen zu je 200 ml wurden aufgefangen. Ab Fraktion Nr. 70 wurden 5 % Diäthyläther zum Benzin zugesetzt und ab Fraktion Nr. 95 wurden 10 % Diäthyläther zum Benzin zugegeben. Die dünnschichtchromatographische Kontrolle der insgesamt 366 Fraktionen ergab, daß sich das gewünschte 4-Acetoxy-3-chlormethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)-decan in den Fraktionen 15 bis 196 in sehr reiner Form befand. Diese Fraktionen wurden zusammengefaßt und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Es resultierten 320 g hellgelb gefärbtes 01. Nach Verreiben mit Methanol kristallisierten weiße Kristalle von 4-Acetoxy-7-chlormethyl-lO-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decan aus.
Bruttoformel: C H 0 Cl IrJ Molekulargewicht: 288,74 Fp.: 910 C L«19° + 81° in Methanol Anmerkung zu Beispiel i: Bei Ersatz des zur Ringschlußbildung verwendeten Methanols durch andere aliphatische und cycloaliphatische Alkohole können die entsprechenden-4-Acetoxy-3-ehlormethyl-10-methylen-8-alkoxy-2,9-dioxatricycla(4,3,1,05'7)decane erhalten werden.
Beispiel 2 850 g eines Gemisches von Valepotriaten, welches zu 70 % aus Didrovaltratum bestand, wurden in 1 Liter Methanol gelöst. Die homogene Lösung wurde anschließend langsam mit 220 ml 57 iger Jodwasserstoffsäure, gelöst in einem Liter Methanol, bei 200 C versetzt. Anschließend wurde 2 Stunden bei 600 C unter Rühren stehengelassen.
Danach wurde in kleinen Anteilen mit insgesamt einem Liter n-Hexan zur Entfernung lipophile Anteile extrahiert. Die Hexanphasen wurden verworfen Dann wurde der Ansatz mit 5 Liter Wasser verdünnt und viermal mit je 3 Liter Äther extrahiert. Die Wasserphase wurde verworfen, die Ätherphase mit insgesamt 5 Liter Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und über Natriumsulfat und Kohle getrocknet bzw. geklärt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Es wurden 565 g eines gelbgefärbten Öles erhalten, aus dem 316,9 g 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decan auskristallisierten. Das sind, bezogen auf eingesetses DidrovaltratumJbereits 59,5 % der theoretisch möglichen Menge.
Bruttoformel: C13H1705 Molekulargewicht: 38O,i9 Fp.: 104 - 1060 C [α]20 + 68° in Methanol D Bei Einsatz von Äthanol oder anderen aliphatischen und cycloaliphatischen Alkoholen können die entsprechenden 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-dkoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decane in ebenfalls guten Ausbeuten erhalten werden.
Physikalische Daten für die entsprechende 8-Äthoxy-Verbindung: Bruttoformel: C 14H19 0 5J Molekulargewicht: 394,2 Fp.: 63 - 650 C S g D + 76° in Methanol Verwendet man anstelle von Jodwasserstoffsäure Bromwasserstoffsäure, so können die entsprechenden 4-Acetoxy-3-brommethyl-10-methylen-8-alkoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)-decane erhalten werden.
Physikalische Daten für 4-Acetoxy-3-brommethyl-10-methylen-S-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decan: Bruttoformel: C13H17O5Br Molekulargewicht: 333,19 Fp.: 101 - 1020 C [α]D20 + 80° in Methanol

Claims

Patentansprüche t Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo-(4,3yl,03'7)decanen folgender Formel in welcher Ri eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Benzyloxygruppe, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Wasserstoff oder einen Acetylrest bedeuten und die 10,ei Doppelbindung hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Didrovaltratum oder Didrovaltratum enthaltende Extrakte oder Zubereitungen mit Halogenwasserstoffsäuren in alkoholischen Lösungen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen katalytisch hydriert und/oder die Acetoxygruppe alkalisch verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 und 800 C durchführt und das Reaktionsgemisch an Kieselgelsäulen chromatographiert.