DE2607106C2 - 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane und Verfahren zu deren Herstellung.
Die in den deutschen Offenlegungsschriften 19 61 433, 20 27 890, 21 29 507 und 23 06 118 beschriebenen 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane haben zentraldämpfende, narkotische, Neuroleptika-analoge und gefäßdilatierende Wirkungen. Die DE-OS 25 47 205 hat weitere 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane mit starken analgetischen und anorektischen Wirkungen zum Gegenstand.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane mit wertvollen pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
Überraschenderweise konnten durch basische Substitution am C-3´ Atom Substanzen in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden, die in der Lage sind, nicht nur den Tiefschlaf, sondern auch den Paradoxalschlaf (REM-Schlaf) signifikant zu vermehren.
Gegenstand der Erfindung sind demnach die in den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichneten 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane sowie das im Anspruch 3 gekennzeichnete Verfahren zu deren Herstellung.
Die am EEG der Ratte nachgewiesenen vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen Substanzen auf den Tiefschlaf und Paradoxalschlaf zusammen mit den übrigen sedierenden Eigenschaften und der sehr geringen Toxizität entsprechen den Anforderungen der jüngsten Schlafforschung.
Es gibt zur Zeit kein Schlafmittel auf dem Markt, das in der Lage wäre, den für die Restitution des Organismus essentiellen Paradoxalschlaf zu vermehren!
Die überraschende Wirkung der neuen Substanzen soll am Beispiel des Piperidinoderivates der Formel II näher erläutert werden: (II)
(II) wurde unter der Prüfnummer 1973 als Hydrochlorid und unter der Prüfnummer 2961 als Hydrogentartrat pharmakologisch untersucht. Im Screening an der weißen Maus fielen die Substanzen dadurch auf, daß sie bereits ab 10 mg/kg per os dosisabhängig eine beträchtliche Verlängerung der Hexobarbitalschlafzeit bewirkten, ohne jedoch eine antikonvulsive Wirkung zu entfalten wie dies die Schlafmittel vom Typ der Benzodiazepine oder der Barbiturate tun.
Im Motilitätstest lag die ED[tief]50 der dämpfenden Wirkung bei 3 mg/kg per os.
Diese sedierende Wirkung wurde auch im Screening an Ratten bestätigt. An den Schlafphasen der Ratte zeigte sich dann die neuartige EEG-Wirkung: Starke Vermehrung des Paradoxalschlafes und des Tiefschlafes bei nur wenig verminderter Wachphase im Dosisbereich von 2,5 bis 80 mg/kg per os. Die Wirkungen wurden sowohl bei 4stündiger als auch bei 8stündiger Beobachtungszeit festgestellt.
Die LD[tief]50 des Hydrochlorids beträgt an der Maus per os 1136 mg/kg, i. p. 406 mg x kg. Auch die 10,11-Dehydroverbindung (IIa), die Pyrrolidino-Derivate (III) und (IV) sowie die Morpholinoverbindung (V) zeigen analoge Eigenschaften.
(III) (1971) (IV) (2005) (V) (1972) (IIa) (2973)
Sowohl das primäre Amin (VI) (VI)
als auch das sekundäre Amin (VII) (VII)
sowie die weiteren, in den Tabellen 1-5 zusammengefaßten Verbindungen entsprechen dem Wirkungstyp von I.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane erfolgt dadurch, daß man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der allgemeinen Formel VIII (VIII)
in der X Jod, Brom oder Chlor und R[hoch]12 Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, jeweils in an sich bekannter Weise entweder
a1) mit einem Amin der allgemeinen Formel Ic (Ic)
in der R[hoch]1´ und R[hoch]1´´ die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, in Gegenwart einer Base umsetzt,
a2) eine in Stufe a1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1´ und/oder R[hoch]1´´ Benzyl bedeuten (z. B. Formel X), zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1´ und/oder R[hoch]1´´ die Bedeutung Wasserstoff haben, hydrogenolytisch entbenzyliert,
oder
b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1´ und R[hoch]1´´ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt und das Azid (z. B. Formel IX) reduziert,
anschließend gewünschtenfalls
c) die 10,11-Doppelbindung hydriert und/oder
d) in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
Die Umsetzung gemäß Stufe a1) erfolgt gegebenenfalls unter Verdünnung mit einem Lösungsmittel, bevorzugt mit dem Amin als Lösungsmittel oder einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid. Die Umsetzung gemäß Stufe b) erfolgt in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, und die Reduktion des Azids erfolgt mit Wasserstoff an Raney-Nickel oder auch mit Hydrazin. Die Herstellung des Dimethylamin-Derivates (XI) erfolgte aus den primären Aminen durch reduktive Methylierung mittels Formaldehyd.
(IX)
(X) (XI)
Die 3-Chlor-, Brom- oder Jodmethyl-Verbindungen VIII werden je nach dem, ob Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure als saures Agens verwendet wird, nach dem in der DE-OS 21 29 507 beschriebenen Verfahren erhalten.
Die in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 5 angegebenen Drehwerte sind für die Salze in Wasser und für die freien Substanzen in Methanol bestimmt.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (IIa) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VIII)
190 g (VIII) wurden zusammen mit 250 g Natriumhydrogencarbonat in 500 ml Piperidin aufgenommen. Der Ansatz wurde 4 Stunden bei 150 °C auf dem Ölbad unter Rückflußkühlung und starkem Rühren erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 1,5 Liter Äther wurde die Mischung mit 1 Liter Wasser gelöst, dann mit 200 ml 40%iger Natronlauge versetzt und geschüttelt. Nach Abscheiden der Ätherphase wurde die wässerige Phase 3mal mit je 500 ml Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle geklärt. Nach Abnutschen über Theorit und Nachwaschen mit Äther wurde das Filtrat zunächst bei 50 °C im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und anschließend bei 100 °C im Vakuum der Ölpumpe in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 180 g öliges (IIa) erhalten wurden. Dieses wurde ohne weitere Reinigung für die Herstellung von (II) verwendet.
(IIa)
Summenformel: C[tief]16H[tief]25NO[tief]4
Molekulargewicht: 295,38
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D + 41,6 °C in Methanol
Analog Beispiel 1 wurden folgende Substanzen hergestellt (vgl. auch Tabelle 1):
3-Morpholinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XIII),
3-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XIV),
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (IV),
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8 kleines Alpha-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XV),
3-(4-Phenyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XVI),
3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XVII),
3-(N-Benzyl,N-methylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XIX),
3-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XX),
3-Hexamethyleniminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXI),
3-(1-Indolinomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXII),
3-(N,N-Dibutylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXIV),
3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXV).
Tabelle 1
Fortsetzung
Beispiel 2
Alternative Herstellung von 3-Morpholinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XIII) aus (VIII)
38 g (VIII) wurden zusammen mit 50 g Natriumjodid in 100 ml Morpholin aufgenommen. Der Ansatz wurde unter Rückfluß 3 Stunden gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Mischung mit 200 ml 2 N-Salzsäure, dann mit wenig Methanol zum Lösen versetzt. Die Reaktionslösung wurde zunächst zur Entfernung saurer und neutraler Verunreinigungen zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Diese Ätherphase wurde verworfen. Dann wurde die wässerige Phase mit 200 ml 2 N-Natronlauge versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend 5mal mit 100 ml Äther extrahiert. Dieser basische Ätherauszug wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und über Theorit abgesaugt. Nach Einengen im Vakuum wurden 17,92 g öliges Produkt erhalten, das sind 61% der theoretisch möglichen Menge.
(XIII)
Summenformel: C[tief]15H[tief]23NO[tief]5
Molekulargewicht: 297,35
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D: + 42 °C (in Methanol)
Beispiel 3
Alternative Herstellung von 3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXV) aus (VIII)
38 g (VIII) wurden zusammen mit 49 g 1-(2-Pyridyl)-piperazin und 50 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen und dann 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Filtrieren der Mischung über Theorit und Nachwaschen mit Methanol wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde in 200 ml Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt, dann 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 2 N-Natronlauge alkalisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Behandlung der Chloroformphasen mit Natriumsulfat und Aktivkohle wurde diese über Theorit abgenutscht. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde der Eindampfrückstand an Kieselgel mit 50% Äther in n-Hexan als Elutionsmittel säulenchromatographiert. Nach Einengen des Eluates und Verreiben des Rückstandes in Methanol kristallisierte das Produkt. Nach Absaugen und Nachwaschen mit Methanol wurden so 29,0 g weißes Kristallisat erhalten, das sind 77,7% der theoretisch möglichen Menge.
(XXV)
Summenformel: C[tief]20H[tief]27N[tief]3O[tief]4
Molekulargewicht: 373,45
Fp.: 130-132 °C
[kleines Alpha][hoch]23[tief]D: 0° (in Methanol)
Beispiel 4
Herstellung von 3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXVI) aus (VIII)
38 g (VIII) wurden zusammen mit 50 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Diäthylamin aufgenommen. Der Ansatz wurde im Bombenrohr 6 Stunden bei 150 °C im Ölbad stehengelassen, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit einer Mischung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser und 100 ml Methanol versetzt. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden der Mischung 6 ml Essigsäure zugegeben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Überschichten mit 100 ml Äther wurde die Mischung mit 200 ml Wasser gelöst, mit 40 ml 30%iger Natronlauge versetzt und geschüttelt. Nach Abscheiden der Ätherphase wurde die wässerige Phase 3mal mit je 100 ml Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle geklärt. Nach Abnutschen über Theorit und Nachwaschen mit Äther wurde das Filtrat zunächst bei 50 °C im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und anschließend bei 100 °C im Vakuum der Ölpumpe im Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 32 g öliges Produkt erhalten wurden.
(XXVI)
Summenformel: C[tief]15H[tief]25NO[tief]4
Molekulargewicht: 283,37
[kleines Alpha][hoch]23[tief]D + 48° (in Methanol)
Beispiel 5
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (II) aus (IIa)
Die Hydrierapparatur wurde etwa 10 Minuten zunächst mit Stickstoff und dann etwa 10 Minuten mit Wasserstoff durchgespült. Anschließend wurde mit Wasserstoff gefüllt.
In den Hydrierkolben wurden 100 g feuchtes Raney-Nickel mit Methanol gespült und etwa 2 Minuten unter Rühren und geringem Überdruck bei Raumtemperatur vorhydriert. Nach Einfüllen der Substanzlösung von 180 g (IIa) in 250 ml Methanol in den Hydrierkolben wurde eine Mischlösung von 20 g Natriumhydroxid, die zunächst in wenig Wasser gelöst und auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit Methanol etwa 5fach verdünnt und auf Raumtemperatur gekühlt wurde, gespült. Unter Rühren und geringem Überdruck wurde der Ansatz etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Theorit durch eine Nutsche filtriert und mit Methanol nachgewaschen. (Katalysator darf nicht trocken werden! Brandgefahr!)
Nach Zugabe von 30 ml Essigsäure und Eindampfen bei 60 °C, dann Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und mit 250 ml Kieselgel (Korngröße 0,2-0,5 mm) angeteigt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei 50 °C wurde der Rückstand in n-Hexan aufgenommen und anschließend bei 60 °C eingeengt. Der Rückstand wurde über 500 g Kieselgel in einer Säule (0,2-0,5 mm Korngröße) zunächst mit n-Hexan (1 l), dann mit 1,5% Diäthylamin in n-Hexan filtriert.
Nach Eindampfen des Filtrates bei 60 °C wurden 150 g öliges (II) erhalten.
(II)
Summenformel: C[tief]16H[tief]27NO[tief]4
Molekulargewicht: 297,399
[kleines Alpha][hoch]23[tief]D: 0° (in Methanol)
Nach Beispiel 5 wurden folgende Substanzen hergestellt (vgl. Tabelle 2):
3-Morpholinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXIX),
3-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXX),
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8 kleines Alpha-methoxy-10 kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXI),
3-(4-Phenyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXII),
3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXIII),
3-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXV),
3-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXVI),
3-Hexamethyleniminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXVII),
3-(1-Indolinomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXVIII),
3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XXXIX),
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XL),
3-(N,N-Dibutylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XLII),
3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XLIII).
Tabelle 2
Fortsetzung
Beispiel 6
Herstellung von 3-(N-Methylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-Monohydrat (XLIV)
16,9 g 3-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan wurden in Äthanol gelöst, mit 5,0 g Palladiumoxid und Wasserstoff hydriert. Dauer der Hydrierung: 2 Stunden. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Theorit durch eine Nutsche filtriert und mit Äthanol nachgewaschen. Nach Eindampfen des Filtrates kristallisierten 11 g der entbenzylierten Verbindung aus Chloroform/Äther, das sind 84% der Theorie. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
(XLIV)
Summenformel: C[tief]12H[tief]21NO[tief]4 + H[tief]2O
Molekulargewicht: 261,30
Fp.: 161-164 °C
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D: -25° in Methanol
Beispiel 7
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXVII) aus (II)
5 g (II) wurden in 50 ml Äther gelöst. Durch die Lösung leitete man trockenes HCl-Gas, bis kein Niederschlag mehr entstand. Nach Abdekantieren des Äthers wurde der Niederschlag in HCl-freiem Äther aufgenommen und verrieben. Nach Absaugen, Nachwaschen mit Äther und Trocknen wurden 5,4 g kristallines Hydrochlorid erhalten, das sind 97% der theoretisch möglichen Menge.
(LXVII)
Summenformel: C[tief]16H[tief]28NClO[tief]4
Molekulargewicht: 333,86
Fp.: 182-188 °C
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D: -18° in Methanol
Nach Beispiel 7 wurden folgende Substanzen hergestellt (vgl. auch Tabelle 3):
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXVIII),
3-Morpholinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXIX),
3-(4-Phenyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-dihydrochlorid (LXX),
3-Hexamethyleniminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXXI),
3-Hexamethyleniminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXXIII),
3-(1-Indolinomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXXIV),
3-(1-Indolinomethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrochlorid (LXXV).
Tabelle 3
Beispiel 8
Herstellung von 3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogenmaleinat (LXXVII) aus (IV)
3,3 g (IV) wurden in 20 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,4 g Maleinsäure in Äther versetzt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und verrieben. Nach Absaugen, Nachwaschen mit Äther und Trocknen wurden 4,4 g Maleinat von (IV) erhalten, das sind 90,2% der theoretisch möglichen Menge.
(LXXVII)
Summenformel: C[tief]19H[tief]27NO[tief]8
Molekulargewicht: 397,43
Fp.: 155-157 °C
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D: +8° in Methanol
Analog Beispiel 8 wurden folgende Substanzen hergestellt (vergl. Tabelle 4):
3-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-dihydrogenmaleinat (LXXVIII),
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8 kleines Alpha-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogenmaleinat (LXXIX),
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylmethyl]-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-dihydrogenmaleinat (LXXXII).
Tabelle 4
Beispiel 9
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (LXXXIII) aus (II)
150 g (II) wurden in 150 ml Äthanol gelöst, dann mit 75,0 g L(+)-Weinsäure, die in 525,35 ml Äthanol bei etwa 60 °C gelöst worden war, versetzt.
Beim Eindampfen der zunächst klaren Lösung bei 60 °C kristallisierte das Hydrogentertrat von (II) aus. Nach Einengen wurden die Kristalle in Äther aufgenommen, dann über eine Nutsche abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 50 °C wurden 203,6 g weißes, kristallines Hydrogentartrat von
<NichtLesbar>
erhalten, das sind 91% der theoretisch möglichen Menge.

<NichtLesbar>
Summenformel: C[tief]20H[tief]33NO[tief]10
Molekulargewicht: 447,46
Fp.: 178 °C (Kofler, unkorrigiert)
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D: -5,4° in Wasser
Analog Beispiel 9 wurden folgende Substanzen hergestellt (vgl. auch Tabelle 5):
3-Morpholinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methyl-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (XCVII),
3-Piperidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (XCVIII),
3-Pyrrolidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (XCIX),
3-N,N-Dibutylaminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (C).
Tabelle 5
Beispiel 10
Herstellung von 3-Aminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CIII) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VIII)
a) Herstellung von 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CI) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VIII)
14 g (VIII) wurden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 30 g Natriumazid versetzt. Unter starkem Rühren wurde 4 Stunden auf 100 °C erhitzt. Zu der Lösung wurden 600 ml Äther hinzugegeben und die organischen Phasen 5mal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit Äther gegengeschüttelt. Die dann vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren und Nachwaschen des Rückstandes mit Äther wurde das Filtrat im Rotationsverdampfer bei 50 °C eingeengt.
Es wurden erhalten 11,5 g farbloses Öl.
(CI)
Summenformel: C[tief]
<NichtLesbar>
H[tief]17O[tief]5N[tief]3
Molekulargewicht: 295,33
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D -57° (in Methanol)
b) Herstellung von 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CII) aus 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CI)
10,55 g 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan wurden in 250 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 70 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eisessig auf pH 7 gebracht und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, die Wasserphase mit Ammoniumsulfat ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer bei 50 °C eingeengt. Es wurden erhalten 7,9 g farbloses Öl, das entspricht 87,2% der Theorie.
(CII)
Summenformel: C[tief]11H[tief]15N[tief]3O[tief]4
Molekulargewicht: 253,26
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D +10° (in Methanol) c) Herstellung von 3-Aminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CIII) aus 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CII)
17,7 g 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan wurden in 700 ml Methanol gelöst und mit 35 ml Hydrazinhydrat (80%ig) versetzt. Dann wurde ca. 1 g Raney-Nickel hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Katalysator wurde dann über Asbest abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 50 °C eingeengt.
Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen, filtriert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus Äther umkristallisiert. Es resultieren 15,3 g farblose Kristalle, das sind 94,6% der Theorie.
(CIII)
Summenformel: C[tief]11H[tief]17NO[tief]4
Molekulargewicht: 227,26
Fp.: 108-109 °C
[kleines Alpha][hoch]25[tief]D -37° (in Methanol)
Beispiel 11
Herstellung von 3-Aminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VI) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VIII)
a) Herstellung von 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CIV) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VIII)
38 g (VIII) in 250 ml Methanol wurden mit 4 g Natriumhydroxid in 50 ml Methanol versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde
<NichtLesbar>
Eisessig neutralisiert, bis zur Sättigung mit Ammoniumsulfat versetzt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Auswaschen des Rückstandes mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum bei 50 °C eingeengt.
Es wurden erhalten 36,64 g farbloses Öl, das sind 94,5% der Theorie.
(CIV)
Summenformel: C[tief]11H[tief]15O[tief]4J
Molekulargewicht: 338,15
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D: +13° (in Methanol)
b) Herstellung von 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CV) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CIV)
75 g 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-hydroxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan in 250 ml Äthanol wurden mit 6 g Platin(IV)oxid in 100 ml Äthanol versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. (Wasserstoffaufnahme 5 Liter). Nach Absaugen des Katalysators wurde die Lösung im Rotationsverdampfer bei 50 °C eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther gereinigt und dann aus n-Hexan/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 69,9 g, das sind 92,8% der Theorie.
(CV)
Summenformel: C[tief]11H[tief]17O[tief]4J
Molekulargewicht: 340,166
Fp.: 92-93°
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D: -35,3° (in Methanol)
c) Herstellung von 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CVI) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CV)
20 g 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-hydroxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan wurden in 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 15,4 g Substanz, das sind 68,5% der Theorie.
(CVI)
Summenformel: C[tief]
<NichtLesbar>
H[tief]19O[tief]5J
Molekulargewicht: 382,202
Fp.:120-123 °C
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D +24,8° (in Methanol)
d) Herstellung von 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CVII) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CVI)
15,4 g 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan wurden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 31 g Natriumazid versetzt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde bei 100 °C gerührt. Es wurden dann 600 ml Äther hinzugegeben und 5mal mit je 150 ml Wasser geschüttelt. Die Wasserphasen wurden 2mal mit Äther geschüttelt und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 50° eingeengt. Es resultierten 12 g farbloses Öl (entsprechend 100% der Theorie).
(CVII)
Summenformel: C[tief]13H[tief]19O[tief]5N[tief]3
Molekulargewicht: 297,32
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D +31° (in Methanol)
e) Herstellung von 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CVIII) aus 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CVII)
Zu 12 g 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan in 200 ml Äther werden 1,5 g Natriumhydroxid in 20 ml Methanol hinzugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in 200 ml Eiswasser gegeben, mit Eisessig neutralisiert und mit Ammoniumsulfat bis zur Sättigung versetzt. Nach Extrahieren mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es resultierten 10,7 g farbloses Öl, das entspricht 100% der Theorie.
(CVIII)
Summenformel: C[tief]11H[tief]17N[tief]3O[tief]4
Molekulargewicht: 255,28
[kleines Alpha][hoch]
<NichtLesbar>
[tief]D -51° (in Methanol)
f) Herstellung von 3-Aminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VI) aus 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CVIII)
10,7 g 3-Azidomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan in 200 ml Methanol werden mit 32 ml Hydrazinhydrat (etwa 80%ig) versetzt.
Nach Zugabe von ca. 1 g Raney-Nickel in 100 ml Methanol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Aufnehmen des Rückstandes in Wasser wurde dieser mit Natriumhydroxid alkalisiert und anschließend mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40° eingeengt. Es resultieren 9,1 g farbloses Öl, das sind 94,3% der Theorie.
(VI)
Summenformel: C[tief]11H[tief]19NO[tief]4
Molekulargewicht: 229,28
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D -9° (in Methanol)
Beispiel 12
Herstellung von 3-N,N-Dimethylaminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (XI) aus 3-Aminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VI)
800 mg 3-Aminomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan in 5 ml Methanol werden mit 5 ml Formalinlösung (37%ig) versetzt und ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe einer Spatelspitze Raney-Nickel wird bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die Reinigung erfolgte über Kieselgel mittels Chloroform/Methanol. Es wurden erhalten 780 mg Substanz, das sind 86,9% der Theorie.
(XI)
Summenformel: C[tief]13H[tief]23O[tief]4N
Molekulargewicht: 257,332
Fp.: 85-86 °C
[kleines Alpha][hoch]22[tief]D -32,5° (in Methanol)
Beispiel 13
Herstellung von 3-[1-Azabicyclo(3,2,2)nonanyl]methyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (CXI) aus 3-Jodmethyl-4 kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (VIII)
7,6 g (VIII) wurden zusammen mit 10 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen, dann mit 7,5 g 3-Azabicyclo(3,2,2)nonan versetzt. Der Ansatz wurde 6 Stunden bei 170 °C auf dem Ölbad gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Einengen der Mischung wurde der Rückstand mit 40 ml Wasser und 8 ml 30%iger Natronlauge versetzt, dann 3mal mit je 20 ml Äther extrahiert. Nach Eindampfen der Ätherextrakte wurden 5,8 g 3-[1-Azabicyclo(3,2,2)nonanyl]methyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CIX) erhalten. 5,8 g (CIX) wurden in Methanol gelöst und dann nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel und 0,8 g Natriumhydroxid mit Wasserstoff hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Theorit durch eine Nutsche abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen.
Nach Zugabe von 1,2 ml Essigsäure zum Filtrat wurde dieses eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und am Kieselgel (Korngröße 0,2-0,5 mm) säulenchromatographisch gereinigt. Die Elution erfolgt mit n-Hexan unter Zusatz von 1,5% Diäthylamin. Nach Eindampfen des Eluates wurden 4,4 g kristallines 3-[1-Azabicyclo(3,2,2)nonanyl]methyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (CX) erhalten.
4 g (CX) wurden in 8 ml Äthanol gelöst, dann mit 1,94 g L(+)-Weinsäure, die in 13,6 ml Äthanol gelöst worden war, versetzt. Nach Einengen des Lösungsmittels und Trocknen wurden 5,7 g kristallines (CXI) erhalten.
(CXI)
Summenformel: C[tief]23H[tief]37NO[tief]10
Molekulargewicht: 487,55
Fp.: 78-81 °C
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D: +7,7° (in Methanol)

Claims (3)

1. 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane der allgemeinen Formel I (I)
in der
R[hoch]1´ und/oder R[hoch]1´´ Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief]6-Alkyl oder Benzyl bedeuten, oder
R[hoch]1´ und R[hoch]1´´ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formeln Ia oder Ib (Ia) (Ib)
bedeuten, worin R[hoch]10 eine Bindung, eine einfache Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine doppelte Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Brücke, oder bedeutet, wobei R[hoch]11 C[tief]1- bis C[tief]4-Alkyl, kleines Omega-Hydroxy-C[tief]1- bis C[tief]4-alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, und einer der beiden Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 Wasserstoff und der andere Methoxy bedeutet,
die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
2. 3-Piperidinomethyl-4 kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der Formel II (II)
3. Verfahren zur Herstellung der 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decane gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der allgemeinen Formel VIII (VIII) in der X Jod, Brom oder Chlor und R[hoch]12 Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, jeweils in an sich bekannter Weise entweder
a1) mit einem Amin der allgemeinen Formel Ic (Ic)
in der R[hoch]1´ und R[hoch]1´´ die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, in Gegenwart einer Base umsetzt,
a2) eine in Stufe a1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1´ und/oder R[hoch]1´´ Benzyl bedeuten, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1´ und/oder R[hoch]1´´ die Bedeutung Wasserstoff haben, hydrogenolytisch entbenzyliert,
oder
b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1´ und R[hoch]1´´ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt und das Azid reduziert, anschließend gewünschtenfalls
c) die 10,11-Doppelbindung hydriert und/oder
d) in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen
Säure überführt.
DE2607106A 1976-02-21 1976-02-21 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0&uarr;3&uarr;&uarr;,&uarr;&uarr;7&uarr;]decane und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2607106C2 (de)

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