DE2547205C2 - 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2547205C2
DE2547205C2 DE2547205A DE2547205A DE2547205C2 DE 2547205 C2 DE2547205 C2 DE 2547205C2 DE 2547205 A DE2547205 A DE 2547205A DE 2547205 A DE2547205 A DE 2547205A DE 2547205 C2 DE2547205 C2 DE 2547205C2
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Description

CH3UH
CH,'-
10
CH3
(vni)
oxidiert,
i) gegebenenfalls das Decanon aus Stufe h) mit Metalihydriden zur 4ff-Hydroxy-Verbindung der Formel IX
CH3M
(IX)
j)
reduziert,
diese gegebenenfalls mit Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bzw. mit Alkylisocyanalen oder Carbaminsäureestern in die Acyloxy- bzw. Carbamoyloxy-Verbindung überfuhrt.
Die Erfindung betrifft 2,9-Dioxatricyclo[4,3,l,03·7]-in der einer der beiden Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Ci- bis C7-Acyloxy oder N-Methylcarbamoyloxy bedeutet oder R1 und R2 zusammen
Sauerstoff bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
In den DE-OS 19 61 433, 20 27 890, 2129 507 und 23 06 118 sind 2,9-Dioxatricyclo[43,l,03-7]decane beschrieben, die in 8-Stellung eine Alkoxy- oder
Aralkoxy-Gruppe tragen. Diese Verbindungen haben zentraldämpfende, hypnotische, narkotische und gefäßdilatierende Wirkungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen der eingangs genannten Körperklasse
mit neuartigem Wirkungsprofil zu schaffen.
Überraschenderweise wurde dabei gefunden, daß die 8-Desalkoxy- bzw. 8-Desaralkoxy-Verbindungen sehr viel stärker zentral wirksam sind als die entsprechenden Alkoxy- bzw. Aralkoxyderivate. Dies äußerst sich nicht
nur in den zu applizierenden Dosen, sondern auch in der zusätzlich starken analgetischen Wirkung, die derjenigen von Morphin gleichkommt, obwohl die 2,9-Dioxatricyclo[4,3,l,03r]decane keine Strukturmerkmale des Morphins oder herkömmlicher anderer Analgetika
haben, wie beispielsweise die Methadongruppe, zu der auch die Referenzsubstanz Propoxyphen gehört.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Substanzen eine anorektische Wirkung, die derjenigen von Phenmetrazin ( = Preludin®) überlegen ist, ohne daß sie mit der
Substanzklasse der Phenylalkylamine chemisch oder in den übrigen pharmakologischen Parametern, wie beispielsweise der Toxizität und der motorstimulierenden Wirksamkeit, in irgendeiner Weise verwandt sind. Die Überlegenheit der neuen Substanzen ergibt sich
« aus dem Vergleich der in der Tabelle zusammengestellten biologischen Wirksamkeiten zwischen den 8-Methoxy^.g-dioxatricyclo^AI.O^Jdecanen und den entsprechenden 8-Desalkoxy-Verbindungen sowie den entsprechenden Referenzsubstanzen.
CH1O
CH3.
CH,
Prüf-Nr.
1561 2422 2455 2619 2614 2922 2624
2648
R1'
R2
R1
OH H OH H H OH H OH-
OAc H OCONHCH3 H
H OAc H OCONHCH3
Fortsetzung
CH3O
CH
ft* V
CHy
Prür-Nr.
1246 1561 2422 2455 2619 2614 2922 2624
2648
LD50 i.p.*)
Analgesie ED50 p.o.a)*)
Emtedr. Rektaltemp.
ED50 p.o.*)
>800 >800 920 406 1600 822 572 739 68 100 <50 <10b) <10b) <50 1,1 <50 100 100 400 10 25 100 10 <32
800
<100
a) Phenylbenzochinon-Test (Writhing-Test)
b) ü Propoxyphen
*) mg/kg (Maus)
Das Wirkungsprofil der neuen Verbindungen weicht von demjenigen der bekannten Verbindungen ab, indem üe dämpfende Wirkung zugunsten einer stimulitrtn· den Wirkung verdrängt ist und eine analgetische Wirkkomponente hinzutritt.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen ist durch die Maßnahmen des vorstehenden Anspruchs 5 gekennzeichnet.
Das nachfolgende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Hand der nachfolgenden Beispiele.
So kann z. B. bei der Herstellung von 11 aus Didrovaltratum bzw. Didrovaltratum enthaltenden Extrakten statt Jodwasserstoffsäure auch Chlor- oder Brom wasserstoff säure verwendet werden.
Anstelle der im Schema erwähnten Metallhydride bei der Reduktion der Säure IV zum Alkohol V bzw. des Decanons VIII zur Hydroxyverbindung IX können auch andere Metallhydride eingesetzt werden, soweit sie die anderen funktionellen Gruppen des Moleküls intakt lassen und auch sterisch in der angegebenen Weise reagieren.
Schließlich können die Säurereste in den Estern X und XlII auch aus anderen gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen, als der angegebenen Essigsäure stammen.
ο- \ O
/ '
/ 		OAc
c' /—
J 		—\
υ X
U
U
\
J
ίο
205
Beispiel 1
Herstellung von ^Acetoxy-e-hydroxy-S-jodmethyl-10-methylen-2,9-dioxatricyclc{4,3,l,03-7]decan(II) aus einem 66%igen Didrovaltrat-Extrakt
425 g Extrakt wunden in einem Liter Essigsäure bei 600C gelöst, dann wurde der Lösung eine Mischung von 130 ml Jodwasserstoffsäure (57%ig) und 1 Liter Wasser zugegeben und der Ansatz unter gelegentlichem Rühren 2 Stunden bei 60° stehengelassen.
Aufarbeitung
Nach Zugabe von 100 g Aktivkohle wurde über Theorit abgesaugt und mit 4 Liter Äther gut nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3 Liter Wasser versetzt, gut geschüttelt und die Ätherphase abgetrennt Diese wurde dann Imal mit 2 Liter Wasser und lmal mit Sodalösung (1,5 kg Natriumcarbonat in 8 Liter Wasser) alkalisch gewaschen. Die drei Wasserphasen wurden dann einzeln 3ma! mit je 2 Liter Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über 1 kg Natriumsulfat getrocknet, mit 100 g Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und dann in einem Rundkolben unter Zusatz von 18 ml Wasser bei 30 —40°C im Vakuum eingeengt, wobei Il kristallisierte. Nach Verreiben mit Äther und Absaugen über eine Nutsche wurden erhalten:
170 g Rohkristallisa t, das sind 70% der Theorie.
wurde über Theorit abgesaugt und mit Äther gut nachgewaschen . Das Filtrat wurde in einem Kolben unter Zugabe von 36 ml Wasser im Vakuum bei 30-400C eingeengt. Der hierbei kristallisierende Rückstand wurde in Äther aufgenommen, über eine Fritte abgesaugt und 1 mal mit Äther gut nachgewaschen.
Ausbeute:
660 g (II), das sind 90,2% der Theorie.
Beispiel 3 Herstellung von 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-
HO
(Π)
OAc
aus(II)
366 g (II) wurden in 20 Liier Äther bei Zimmertemperatur aufgenommen, unter starkem Rühren mit 1250 ml Oxydationsreagens tropfenweise versetzt und dann 30 Minuten weiter gerührt.
Herstellung des Oxidationsreagenzes
500 g Na2Cr5O7 ■ 2 H2O wurden in 375,2 ml 97%iger H2SO4 bei Null 0C aufgenommen und unter Rühren mit kaltem Wasser zunächst auf ca. 2400 ml und dann bei Zimmertemperatur auf genau 2500 ml aufgefüllt.
Aufarbeitung des Oxidationsansatzes
Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 Liter H2O versetzt und geschüttelt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und lmal mit 1 kg Natriumcarbonat in 5 Liter Wasser gewaschen. Die Wasserphase und die Sodalösung wurden 3mal einzeln mit je 3 Liter Chloroform extrahiert. Die Äther- und Chloroformphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und anschließend über Theorit abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Äther aufgenommen, wobei (III) kristallisierte. Es wurde abgesaugt und lmal mit Äther nachgewaschen.
Summenformel: Ci 2H15O5]
Molekulargewicht: 366,14
Fp. 152 bis 156° C (Kofier, unkorrigiert) [a] *„** +142° (Methanol) Γ*
Beispiel 2
Herstellung von (II) aus 4-Acetoxy-3-jodmethyllO-methylen-S-methoxy^-dioxairi-
cyclo[4,3,1,03J]decan
760 g 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2.9-dioxatricyrlo[4,3,l,03-7]decan wurden bei 60=C in 2 Liter Eisessig gelöst und die Lösung dann bei Raumtemperatur mit einem Gemisch von 180 ml 64%iger Salpetersäure und 2 Liter Wasser versetzt
Der Ansatz blieb 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren stehen.
Aufarbeitung
Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 Liter Äther und 6 Liter Wasser versetzt und gut geschüttelt Die Ätherphase wurde abgetrennt und lmal mit 4 Liter Wasser und anschließend mit Sodalösung (2 kg Natriumcarbonat in 6 Liter Wasser) gewaschen. Die zwei Wasserphasen und die Sodalösung wurden dann einzeln 3mal mit je 4 Liter Äther extrahiert Die vereinigten Ätherphasen wurden über 2 kg Natriumsulfat getrocknet und mit 200 g Aktivkohle behandelt Anschließend Ausbeute:
310 g (III), das sind 86% der Theorie.
(ÖD
Ac
Summenformel: C12H14O5]
Molekulargewicht: 365,139
Fp. 163 bis 168° C (Kofier, unkorrigiert) Mi,20"0 χ +114° (Methanol)
Beispiel 4
Herstellung von l-JodmethyM-methyl-T-acetoxy-
2-oxa-bicyclo[3,2,l]oct-3-en-8-carbonsäure(IV)
aus (III)
100 g Palladium-Kohle (5%ig) wurden in einem Liter Erlenmeyerkolben vorgelegt, dann mit 1 Liter Äthanol (absolut) unter Stickstoff aufgeschlämmt und sofort unter Rühren bei Raumtemperatur und Normaldruck 5 Minuten vorhydriert (Ca. 1300 ml Wasserstoff
wurden aufgenommen.) Dann wurden 182,5 g (III) in 1,5 Liter absolutem Äthanol gelöst, zugegeben, und der Ansatz ca. 2 Stunden bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Wasserstoff-Verbrauch: 11 200 ml.
Aufarbeitung
Der Katalysator wurde über Theorit abgesaugt, mit absolutem Äthanol nachgewaschen und das Filtrat bei ca. 30°C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte sofort; er wurde mit Äther verrieben, abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute:
180 g (IV), das sind 98,2% der Theorie.
COOH
CH3
OAc
Summenformel: C12H15O5J
Molekulargewicht: 366,15
Fp. 150 bis 155° C (Kofier, unkorrigiert) Wi20^ +110° (Methanol)
Beispiel 5
Herstellung von 1 -JodmethyM-methyl^-acetoxy-8-hydroxymethyl-2-oxa-bicyclo[3,2,l]oct-3-en(V)
aus (IV)
73,2 g (IV) wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Stickstoff bei -250C langsam mit 1 Liter Borwasserstoff in Tetrahydrofuran (l%ig) versetzt. Dann wurde bei +100C 2 Stunden stehengelassen.
Aufarbeitung
Unter Rühren und Stickstoff wurden zunächst bei -250C langsam 30 ml Triäthylamin zugegeben und dann der Ansatz mit 80 ml Wasser tropfenweise sehr langsam versetzt und bei 30-400C eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, 2ma! mit 700 ml Wasser und lmal mit zu 90% gesättigter Sodalösung gewaschen. Die 3 wäßrigen Phasen wurden einzeln 3mal mit Äther nachextrahiert Die vereinigten Aiherphasen "wurden mii Nairiumsuifäi und Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und dann bei 30 - 40° C eingedampft
Ausbeute:
153 g öliges Rohprodukt (V). Dieses wurde ohne weitere Reinigung für die Herstellung von (VI) verwendet
Summenformel: C12H17JO4
Molekulargewicht: 352,17
Beispiel 6
Herstellung von 4-Acetoxy-10-brom-3-jodmethyl-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,l ,O^Jdecan (VI)
aus (V)
153 g (V) (Rohprodukt) wurden in 1100 ml Methylenchiorid in einem braunen Rundkolben gelöst und unter kräftigem Rühren bei -750C mit einer Mischung von 53 ml Brom und 110 ml Methylenchlorid, die vorher auf - 75°C abgekühlt wurden, langsam versetzt.
Aufarbeitung
Nach beendeter Bromzugabe wurde sofort mit einer Mischung von 168 ml Triäthylamin und 110 ml Methylenchlorid langsam neutralisiert, je lmal mit Wasser,mit gesättigter Na2S2Os-Lösung und Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die drei wäßrigen Phasen wurden einzeln mit Methylenchlorid dreimal nachextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt über Theorit abgesaugt und bei 300C in einem braunen Rundkolben eingedampft.
Ausbeute:
186 g öliges Rohprodukt.
CH3
CH3J
(VI)
OAc
CH3OH
Summenformel: C^H
Molekulargewicht: 431,07
Beispiel 7
Herstellung von 4-/?-Hydroxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo[4,3,l ,O^Jdecan (VII) aus (VI)
86 g wasserfreuchtes Raney-Nickel wurden in Methanol 1 Minute lang bei -250C vorhydriert 51,5g Natriumhydroxid wurden in wenig Wasser (200 ml) gelöst und bei Null "C mit 200 ml Methanol verdünnt Diese Natronlaugelösung wurde zur Raney-NickelrSuspensiön zugefügt, dünn bei —25°C unter Wässcrston ca. 2 Minuten weiter gerührt 186 g Rohprodukt von (VI) wurden dann in 200 ml Methanol gelöst und bei Null °C zur Raney-Nickel-Suspension zugegeben. Anschließend wurde bei —25° C unter Lichtschutz, Normaldruck und Rühren ca. 1 bis 2 Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war.
Aufarbeitung
Es wurde über Theorit filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit ca. 15-20ml Essigsäure neutralisiert und dann bei ca. 500C eingedampft Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit 300 ml Wasser nachgewaschen. Die Wasserphase wurde mit Äther 9mal stark geschüttelt und nachextrahiert Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt.
durch Theorit filtriert und bei 50°C eingedampft.
Ausbeute:
27,22 g öl. das sind 74% der Theorie, bezogen auf (V). Das Öl wurde über Kieselgel mit η-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 30%) als Elutionsmittelsäulenchromatographiert-
Beispiel 9
CHj.i.1
Summenformel·. Ci0Hi6O3
Molekulargewicht: 184,23
[«j;1« +49° (in Methanol)
(VII)
Beispiel 8
Herstellung von B.lO-Dimethyl^-dioxatricyclo[4,3,l,(P']decan-4-on (VIII) aus (VIl)
10 g (VlI) wurden in 268 ml Aceton gelöst, bei -25°C unter starkem Rühren mit 26,8 ml Jones Reagenz = Oxidationsreagenz nach Fieser (Fieser & Fieser; Reagents for Organic Synthesis, Vol.1, (1967), 142) tropfenweise versetzt, dann ca. 3 Minuten weiter gerührt.
Aufarbeitung
Nach Zugabe von 4,02 ml Isopropanol wurde noch 5 Minuten weiter gerührt und dann der Ansatz durch Theorit filtriert und das Filtermaterial gut mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3,5 ml Triäthylamin neutralisiert und bei 300C eingeengt.
Der Eindampfrückstand wurde mit der doppelten Menge Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde lmal mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden dann einzeln mit Äther lOmal nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, über Theorit filtriert und im Vakuum eingedampft.
Herstellung von 4a-Hydroxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[43,l,03-7]decan (IX) aus (VIII)
1,5 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 90 ml Äther suspendiert und mit einer Lösung von 7,2 g (VIII) in 36 ml Äther bei Null CC unter Rühren tropfenweise versetzt. Danach wurde der Ansatz 5 Minuten weiter gerührt
Aufarbeitung
Der Ansatz wurde zunächst mit 180 ml feuchtem Äther unter Stickstoff und Rühren tropfenweise versetzt und dann nach Zugabe von 6 ml Wasser 10 Minuten lang gerührt. Danach wurde der Ansatz mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit η-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 50%) als Elutionsmittel säulenchromatographiert.
Ausbeute:
3,25 g öliges Reinprodukt, das sind 44% der Theorie.
O
CH3MH
σχ)
CH3
Summenformel: CioHi603
Molekulargewicht: 184,23
M;20"c +29° (in Methanol)
Beispiel 10
Herstellung von 4/?-Acetoxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,l ,0"]decan (X) aus (VlI)
10 g rohes (Vl!) wurden in einer Mischung von 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Aufarbeitung
Ausbeute: Der Ansatz wurde bei O0C unter Rühren mit 10 ml
3,63 g aus Äther kristallisiertes (VIII), das sind 50 Äthanol langsam versetzt, 30 Minuten bei Zimmertem-36,6% der Theorie. peratur weiter gerührt, bei 80°C eingedampft und nach
erneuter Aufnahme mit 20 ml Äthanol noch einmal bei 8O0C eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit
O η-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 20%)
als Elutionsmittel säulenchromatographiert.
CH3
CH,
(vm)
Summenformel: CioH 14O3
Molekulargewicht: 182,21
Fp. 139 bis 140°C(Kopfler,unkorrigiert)
[a] ^ +54° (in Methanol)
Ausbeute:
4,0 g öliges Reinprodukt.
CH3IM.
(X)
Summenformel: C12H18O4
Molekulargewicht: 226,26
[α] l™* +56° (in Methanol)
Beispiel 11
Herstellung von 4/?-Methylcarbamyloxy-3,10-di-
methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,l ,O^Jdecan (XI)
aus (VU)
5 g (VII) wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 6,8 ml Methylisocyanat und 1,08 g Phenylquecksilberacetat versetzt und dann bei Zimmertemperatur 1—2 Stunden stehengelassen.
Aufarbeitung
Nach Zugabe von 10 ml Äthanol wurde eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Tetrachlorkohlenstoff unter steigendem Zusatz von Chloroform (bis 50%) säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute:
2,89 g aus Äther kristallisiertes Reinprodukt, das sind 44,1 % der Theorie.
25
CH3IMi
(XO
Summenformel: C12H19O4N
Molekulargewicht: 241,27
Fp. 104° C (Kofier, unkorrigiert)
[ft];lre +75° (in Methanol)
Beispiel 12
Ausbeute:
3,0 g kristallines (XII), das sind 45,7% der Theorie.
CH3IiIiζ y\ O (ΧΠ)
Summenformel: C^HisC^N
Molekulargewicht: 241,27
Fp. 109° C (Kofier, unkorrigiert)
[a] J;20"0 +26° (in Methanol)
Beispiel 13
Herstellung von 4-oc-Acetoxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[43,l,03-7]decan (XIIl) aus(IX)
8,0 g (IX) wurden mit einem Gemisch von 8 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Aufarbeitung
Der Ansatz wurde mit Chloroform 3fach verdünnt. Diese Lösung wurde zuerst gegen verdünnte Salzsäure in Eis, danach mit halbgesättigter Pottasche-Lösung geschüttelt. Die wäßrigen Lösungen wurden dann einzeln mit Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit η-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 30%) säulenchromatographiert. (XIIl) konnte aus Äther kristallisiert werden.
Ausbeute:
7,16 g Kristallisat,d. h. 73,1%.
Herstellung von 4«-Methylcarbamyloxy-3,10-di-
methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03-7]decan (XIl)
aus (IX)
5 g (IX) wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 4,65 ml Melhylisocyanat und 1,08 g Phenylquecksilberacetat versetzt und bei Zimmertemperatur ca. 2 Stunden stehengelassen.
Aufarbeitung
Der Ansatz wurde mit 10 ml Äthanol versetzt und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde dann an Kieselgel und 20 — 50%igem Chloroform in Tetrachlorkohlenstoff säulenchromatographisch gereinigt.
(xm)
'OAc
Summenformel: (
Molekulargewicht: 226,26
Fp. 85° C
Mi1" +49° in Methanol

Claims (5)

Patentansprüche:
1. 2,9-Dioxatricyclo[4,3,l,03-7]decane der allgemeinen Formel I
CH3Hi
(I)
in der einer der beiden Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Ci- bis C7-Acyloxy oder N-Methylcarbamoyloxy bedeutet oder R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten.
2. 4a-Hydroxy-3/?,10a-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,0"]decan.
3. 4a-Acetoxy-3ji,10a-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1.037]decan.
4. 4a-N-Methylcarbamoyloxy-3^,10a-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,0i"]decan.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
15
Didrovaltrat bzw. Didrovaltrat enthaltende Extrakte mit Halogenwasserstoff in Essigsäure oder in einem Alkohol umsetzt, die im Fall der Umsetzung in Alkoholen erhaltene 8-Alkoxy- bzw. 8-Aralkoxy-Verbindung mittels Salpetersäure in Eisessig in die entsprechende 8-Hydroxy-Verbindung überfuhrt,
das in beiden Fällen erhaltene 8-Hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-10-methylen-2,9- dioxatricyclol4,3,l,03-7]decan der Formel Il
25
30
35
(Π)
H,—Hai
OAc
45
50
in der Ac Acetyl und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten, oxidiert,
c) das in Stufe b) erhaltene Lacton der Formel III
60
CH2-HaI
OAc
in der Ac und Hal 'die vorstehend genannten
e)
f)
g) Bedeutungen haben, mit Wasserstoff an Palladium/Kohle hydriert,
die in Stufe c) erhaltene l-Halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxa-bicyclo[3,2,l]oct-3-en-8-carbonsäure der Formel IV
O OH
V /
3 C
O2 GV)
H2-HaI
in der Ac und Hal die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit Metallhydriden reduziert,
den in Stufe d) erhaltenen primären Alkohol der Formel V
CH2OH
in der Ac und Hal die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mittels Halogen in halogenierten Kohlenwasserstoffen oxidativ cyclisiert,
aus dem in Stufe e) erhaltenen lOHalogen-10-methyl-S-halogenmethyM-acetoxy-^-dioxa-
tricyclo[4,3,l,037)decan der Formel Vl,
H,—Hai
in der Ac und Hal die vorstehend genannten Bedeutungen haben und X Jod oder Brom bedeutet, die Halogene mit Wasserstoff an Raney-Nickel in Gegenwart einer starken Base abspaltet, wobei gleichzeitig der Ester verseift wird,
gegebenenfalls das erhaltene 3,10-Dimethyl- 4ß- hydroxy - 2,9 -dioxatricyclo[4,3,l,03-7]decan der Formel VlI
31111
(VD)
h)
mil Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bzw. mit Alkylisocyanaten oder Carbaminsäureestern in die Acyloxy-bzw. Carbamoyloxy-Verbindung überfuhrt, oder
gegebenenfalls die 4jS-Hydroxy-Verbindung aus Stufe 0 zum Decanon der Formel VIII decane der allgemeinen Formel I O
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