CH622021A5 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
so Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 2,9-Dioxatricy-c!o-[4,3,1,03,7]-decane der allgemeinen Formel
CH \\U»'
(vm)
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 die Verbindung der Formel VII herstellt und die 4-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxidiert.
(I)
R„
622 021
in welcher Rt Wasserstoff und R2 Hydroxy-, Acyloxy- oder Carbamyloxy- oder umgekehrt oder R! und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten.
In den deutschen Offenlegungsschriften 19 61 433, 20 27 890,21 29 507 und 23 06 118 sind 2,9-Dioxatricyclo[4,3, s 1,03,7]decane beschrieben, die in 8-Stellung eine Alkoxy- oder Aralkoxy-Gruppe tragen. Diese Verbindungen haben zentraldämpfende, hypnotische, narkotische und gefässdilatierende Wirkungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbin- i » düngen der eingangs genannten Körperklasse mit neuartigem Wirkungsprofil zu schaffen.
Überraschenderweise wurde dabei gefunden, dass die 8-De-salkoxy- bzw. 8-Desaralkoxy-Verbindungen sehr viel stärker zentral wirksam sind als die entsprechenden Alkoxy- bzw. Aral- is koxyderivate. Dies äussert sich nicht nur in den zu applizierenden Dosen, sondern auch in der zusätzlich starken analgetischen
Wirkung, die derjenigen von Morphin gleichkommt, obwohl die 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03-7] decane keine Strukturmerkmale des Morphins oder herkömmlicher anderer Analgetika haben, wie beispielsweise die Methadongruppe, zu der auch die Referenzsubstanz Propoxyphen gehört.
Ausserdem haben die neuen Verbindungen der Formel I eine anorektische Wirkung, die derjenigen von Phenmetrazin (=Preludin ®) überlegen ist, ohne dass sie mit der Substanzklasse der Phenylalkylamine chemisch oder in den übrigen pharmakologischen Parametern, wie beispielsweise der Toxizität und der motorstimulierenden Wirksamkeit, in irgendeiner Weise verwandt sind.
Die Überlegenheit der neuen Verbindungen ergibt sich aus dem Vergleich der in der Tabelle zusammengestellten biologischen Wirksamkeiten zwischen den 8-Methoxy-2,9-dioxatricyclo [4, 3,1,03-7] decanen und den entsprechenden 8-Desalkoxy-Verbindungen sowie den entsprechenden Referenzsubstanzen.
s cìu
/ v'"'R2
ri 2
Prüf-Nr.
1246
1561
2422 2455 2619 2614
2624
2648
Ri r2
r, + r2 LD50 i.p
C)
a) {*)
OH H
>800 68 100
Analgesie ED5Ü p.o.
Erniedr. Rektaltemp. ED50 p.o.
a) Phenoylbenzochinon-Test (Writhing-Test)
H OH
>800 100 100
OH H
920 < 50 400
H OH
406 < 10b> 10
OAc H
O
1600 822 < 10b) < 50 25 100
OCONCH3 H
739
< 50
< 32
b) è propoxyphen
(*)
mg/kg (Maus)
H
oconch3
800 < 10 <100
<
Das Wirkungsprofil der neuen Verbindungen weicht von demjenigen der bekannten Verbindungen ab, indem die dämpfende Wirkung zugunsten einer stimulierenden Wirkung verdrängt ist und eine analgetische Wirkkomponente hinzutritt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel VII
CH.
45 in Alkoholen erhaltene 8-Alkoxy- bzw. 8-Aralkoxy-Verbindung durch Spaltung der Ätherbindung mittels Salpetersäure in Eisessig in die entsprechende 8-Hydroxy-3-halogenmethyl-4-acet-oxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03,7]-decan der Formel II
50
CH.
- Hai
OAc
(II)
(VII)
ist dadurch gekennzeichnet, dass man Didrovaltratum oder Didrovaltratum enthaltende Extrakte mit Halogenwasserstoff in Essigsäure oder in Alkohol umsetzt, die im Fall der Umsetzung zum Lacton der Formel III
622 021
CH.
mit Carbonsäureanhydrid oder-chorid bzw. mit Alkylisocyanaten oder Carbaminsäureestem in die entsprechene 4ß-Acyloxy-bzw. Carbamyloxyverbindung überführen, oder durch Oxidation der 4-Hydroxygruppe in das Decanon der Formel VIII
CH0 - Hai
CH.
OAc
(in)
oxidiert, das Lacton mit Wasserstoff an Palladium/Kohle hydro-genolytisch zur l-Halogenmethyl-4methyl-7-acetoxy-2-oxa-bi-cyclo-[3,2, l]-oct-3-en-8-carbonsaure der Formel IV
CH.
- Hai
(IV)
OAc ch2oh
Hai
OAc
(V)
(VIII)
umwandeln. Dieses lässt sich mit Metallhydriden zum 4a-20 Hydroxy-Decan der Formel IX
25
CH.
35
(K)
umwandelt, die Säure mit Metallhydriden zum primären Alkohol der Formel V
40
45
reduziert, den Alkohol durch oxidativen Ringschluss mittels Halogen in halogenierten Kohlenwasserstoffen in das 10-Halo-gen-10-methyl-3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03,7]-decan überführt, die Halogene mit Wasserstoff an Raney-Nickel in Gegenwart einer starken Base abspaltet, wobei gleichzeitig der Ester verseift wird, so dass man das 3,10-Di-methyl-4ß-hydroxy-2,9-dioxatricyclo-4, 3,1, 03,7]-decan der Formel VII erhält. Diese Verbindung kann man gegebenenfalls
55
reduzieren, das man gegebenenfalls mit Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bzw. mit Alkylisocyanaten oder Carbaminsäureestem in die entsprechende 4a-Acyloxy- bzw. Carbamyloxyverbindung überführen.
Das nachfolgende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen anhand der nachfolgenden Beispiele, ohne damit die Erfindung auf die dort angegebenen Reaktanten zu beschränken.
So kann z.B. bei der Herstellung der Verbindung der Formel II aus Didrovaltratum oder Didrovaltratum enthaltenden Extrakten statt Jodwasserstoffsäure auch Chlor- oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden.
Anstelle der im Schema erwähnten Metallhydride bei der Reduktion der Säure der Formel IV zum Alkohol der Formel V, bzw. des Decanons der Formel VIII zur Hydroxyverbindung der Formel IX können auch andere Metallhydride eingesetzt werden, soweit sie die anderen funktionellen Gruppen des Moleküls intakt lassen und auch sterisch in der angegebenen Weise reagieren.
Schliesslich können die Säurereste in den Estern der Formeln X und XIH auch aus anderen gesättigten und aungesättigten Carbonsäuren, vorzugsweise aus solchen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, als der angegebenen Essigsäure stammen ; auch kann der Stickstoff in den Carbaminsäureestem der Formeln XI und XII durch andere Alkyl-, Alkylen- bzw. Aralkylreste als der Methylgruppe substituiert sein, beispielsweise kann das N-Atom auch Teil eines Ringsystems sein.
7
622 021
(ch3)2chcfï2c00 (ch3;2chch2cooch2
HO
HJ/AcBH CH2
OAc
Cr 0,
h2s°4
(ii)
OAc ch2oh
(III)
OAc
CH2J H2/Pd ch2j x2
OAc
(VI)
/Ho/Ni
Py/Ac.,0
LiAlH,, CH, - 4
Cr 0
CHjNCO
(VIII)
(VII)
ch^nco
Py/Ac20
CIi3%
OAc
(XIII)
ch_//,,.
oconhch,
(XII)
(xi)
ocoîshch,
Beispiel 1
gelöst, dann wurde der Lösung eine Mischung von 130 ml
Herstellung von 4-Acetoxy-8-hydroxy-3-jodmethyl-10-me- 65 Jodwasserstoffsäure (57 %ig) und 1 Liter Wasser zugegeben und thylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 ■ jdecan (II) aus einem dar Ansatz unter gelegentlichem Rühren 2 Stunden bei 60° C
66 %igen Didrovaltrat-Extrakt. stehengelassen.
425 g Extrakt wurden in einem Liter Essigsäure bei 60° C
622 021
Aufarbeitung:
Nach Zugabe von 100 g Aktivkohle wurde über Theorit abgesaugt und mit 4 Liter Äther gut nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3 Liter Wasser versetzt, gut geschüttelt und die Ätherphase abgetrennt. Diese wurde dann 1 mal mit 2 Liter Wasser und 1 mal mit Sodalösung (1,5 kg Natriumcarbonat in 8 Liter Wasser) alkalisch gewaschen. Die drei Wasserphasen wurden dann einzeln 3 mal mit je 2 Liter Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über 1 kg Natriumsulfat getrocknet, mit 100 g Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und dann in einem Rundkolben unter Zusatz von 18 ml Wasser bei 30^0° C im Vakuum eingeengt, wobei II kristallisierte. Nach Verreiben mit Äther und Absaugen über eine Nutsche wurden erhalten:
170 g Rohkristallisat, das sind 70% der Theorie.
reagens tropfenweise versetzt und dann 30 Minuten weiter gerührt.
Herstellung des Qxidationsreagenzes:
500 g Na2Cr207 • 2 H20 wurden in 375,2 ml 97 %iger H2S04 bei Null ° C aufgenommen und unter Rühren mit kaltem Wasser zunächst auf ca. 2400 ml und dann bei Zimmertemperatur auf genau 2500 ml aufgefüllt.
0 Aufarbeitung des Oxidationsansatzes:
Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 Liter H20 versetzt und geschüttelt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und 1 mal mit 1 kg Natriumcarbonat in 5 Liter Wasser gewaschen. Die Wasserphase und die Sodalösung wurden 3 mal einzeln mit je 3 Liter 5 Chloroform extrahiert. Die Äther- und Chloroformphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und anschliessend über Theorit abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Äther aufgenommen, wobei (III) kristallisierte. Es wurde abgesaugt und 1 mal mit Äther nachgewaschen. Ausbeute: 310 g (HI), das sind 86% der Theorie.
20
OAc
Summenformel: C12H1505J
Molekulargewicht: 366,14
Fp.: 152 -156 ° C (Kofler, unkorrigiert)
(II)
M
+22° C
:+ 142° (Methanol)
30
35
Beispiel 2
Herstellung von (II) aus 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methy-len-8-methoxy-2,9-dixatricyclo[4,3,1,03'7]decan.
760 g 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-in dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan wurden bei 60° C in 2 Liter Wasser gelöst und die Lösung dann bei Raumtemperatur mit einem Gemisch von 180 ml 64%iger Salpetersäure und 2 Liter Wasser versetzt.
Der Ansatz blieb 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter 45 Rühren stehen.
Aufarbeitung:
Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 Liter Äther und 6 Liter Wasser versetzt und gut geschüttelt. Die Ätherphase wurde 50 abgetrennt und 1 mal mit 4 Liter Wasser und anschliessend mit Sodalösung (2 kg Natriumcarbonat in 6 Liter Wasser) gewaschen. Die zwei Wasserphasen und die Sodalösung wurden dann einzeln 3 mal mit je 4 Liter Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über 2 kg Natriumsulfat getrocknet 55 und mit 200 g Aktivkohle behandelt. Anschliessend wurde über Theorit abgesaugt und mit Äther gut nachgewaschen. Das Filtrat wurde in einem Kolben unter Zugabe von 36 ml Wasser im Vakuum bei 30-40° C eingeengt. Der hierbei kristallisierende Rückstand wurde mit Äther aufgenommen, über eine Fritte „„ abgesaugt und 1 mal mit Äther gut nachgewaschen.
Ausbeute: 660 g (II), das sind 90,2% der Theorie.
Beispiel 3
Herstellung von 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8- (1? oxo-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03-7] decan (III) aus (II).
366 g (II) wurden in 20 Liter Äther bei Zimmertemperatur aufgenommen, unter starkem Rühren mit 1250 ml Oxydations-
(III)
Summenformel: Ci2H1405J
Molekulargewischt: 365,139
Fp.: 163—168° C (Kofler, unkorrigiert)
M
+20°
D
+ 114° (Methanol)
Beispiel 4
Herstellung von l-Jodmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxa-bi-cyclo[3,2,1] oct-3-en-8-carbonsäure (IV) aus (III).
100 g Palladium-Kohle (5 %ig) wurden in einem 2 Liter Erlenmeyerkolben vorgelegt, dann mit 1 Liter Äthanol (absolut) unter Stickstoff aufgeschlämmt und sofort unter Rühren bei Raumtemperatur und Normaldruck 5 Minuten vorhydriert. (Ca. 1300 ml Wasserstoff wurden aufgenommen). Dann wurden 182,5 g (III) in 1,5 Liter absolutem Äthanol gelöst, zugegeben, und der Ansatz ca. 2 Stunden bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Wasserstoff-Verbrauch: 11200 ml.
Aufarbeitung:
Der Katalysator wurde über Theorit abgesaugt, mit absolutem Äthanol nachgewaschen und das Filtrat bei ca. 30° C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte sofort; er wurde mit Äther verrieben, abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 180 g (IV), das sind 98,2% der Theorie.
9
622 021
COOK
CH.
OAc
Summenformel: c12h15o5j Molekulargewicht: 366,15 Fp.:150-155° C (Kofler, unkorrigiert)
+ 20
[a] j-j : + 110° (Methanol)
Beispiel 5
Herstellung von l-Jodmethyl-4-methyI-7-acetoxy-8-hydro-xy-methyl-2-oxa-bicyclo[3,2,l,]oct-3-en (V) aus (IV).
73,2 g (IV) wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Stickstoff bei - 25° C langsam mit 1 Liter Borwasserstoff in Tetrahydrofuran (1 %ig) versetzt. Dann wurde bei + 10° C 2 Stunden stehengelassen.
Aufarbeitung:
Unter Rühren und Stickstoff wurden zunächst bei —25° C langsam 30 ml Triäthylamin zugegeben und dann der Ansatz mit 80 ml Wasser tropfenweise sehr langsam versetzt und bei 30^0° C eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, 2 mal mit 700 ml Wasser und 1 mal mit zu 90% gesättigter Sodalösung gewaschen. Die 3 wässerigen Phasen wurden einzeln 3 mal mit Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und dann bei 30-40° C eingedampft. Ausbeute: 153 g öliges Rohprodukt (V). Dieses wurde ohne weitere Reinigung für die Herstellung von (VI) verwendet.
CH.
OAc
Summenformel: C12H17JO4
Molekulargewicht: 352,17
Beispiel 6
Herstellung von 4-Acetoxy-10-brom-3-jodmethyl-10-me-thyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03-7]decan (VI) aus (V).
153 g (V) (Rohprodukt) wurden in 1100 ml Methylenchlorid in einem braunen Rundkolben gelöst und unter kräftigem Rühren bei — 75° C mit einer Mischung von 53 ml Brom und 110 ml Methylenchlorid, die vorher auf — 75° C abgekühlt wurden, langsam versetzt.
Aufarbeitung:
Nach beendeter Bromzugabe wurde sofort mit einer Mischung von 168 ml Triäthylamin und 110 ml Methylenchlorid langsam neutralisiert, je 1 mal mit Wasser, mit gesättigter Na2S205-Lösung und Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die drei wässrigen Phasen wurden einzeln mit Methylenchlorid dreimal nachextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und bei 30° c in einem braunen Rundkolben eingedampft.
Ausbeute: 186 g öliges Rohprodukt.
CH.
Br
OAc
Summenformel: Ci2H16BrJ04 Molekulargewicht: 431,07
Beispiel 7
Herstellung von 4-ß-Hydroxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricy-clo[4, 3,1, 03,7]decan (VII) aus (VI).
86 g wasserfeuchtes Raney-Nickel wurde in Methanol 1 Minute lang bei —25° C vorhydriert. 51,5 g Natriumhydroxid wurden in wenig Wasser (200 ml) gelöst und bei NuIP C mit 200 ml Methanol verdünnt. Diese Natronlaugelösung wurde zur Raney-Nickel-Suspension zugefügt, dann bei —25° C unter Wasserstoff ca. 2 Minuten weiter gerührt. 186 g Rohprodukt von (VI) wurden dann in 200 ml Methanol gelöst und bei NulF C zur Raney-Nickel-Suspension zugegeben. Anschliessend wurde bei —25° C unter Lichtschutz, Normaldruck und Rühren ca. 1 bis 2 Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war.
Aufarbeitung:
Es wurde über Theorit filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit ca. 15-20 ml Essigsäure neutralisiert und dann bei ca. 50° C eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit 300 ml Wasser nachgewaschen. Die Wasserphase wurde mit Äther 9 mal stark geschüttelt und nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Theorit filtriert und bei 50° C eingedampft.
Ausbeute: 27,22 g öl, das sind 74% der Theorie, bezogen auf (V). Das Öl wurde über Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 30%) als Elutionsmittel säulenchro-matographiert.
CH
CH.
ÜH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(1(1
n5
622 021
10
622 021
Summenformel: CkiHI603 Molekulargewicht: 184,23
[a] p : +49° (in Methanol)
5
Beispiel 8
Herstellung von 3,10-Dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4, 3,1, 0"]decan-4-on (VIII) aus (VII).
10 g (VII) wurden in 268 ml Aceton gelöst, bei —25° C unter starkem Rühren mit 26,8 ml Jones-Reagenz = Oxida- m tionsreagenz nach Fieser (Fieser & Fieser; Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, (1967), 142) tropfenweise versetzt, dann ca. 3 Minuten weiter gerührt.
Aufarbeitung:
Nach Zugabe von 4,02 ml Isopropanol wurde noch 5 Minuten weiter gerührt und dann der Ansatz durch Theorit filtriert und das Filtermaterial gut mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3,5 ml Triäthylamin neutralisiert und bei 30° C eingeengt. ,Q
Der Eindampfrückstand wurde mit der doppelten Menge Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde 1 mal mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden dann einzeln mit Äther 10 mal nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Na- ,s triumsulfat und Aktivkohle behandelt, über Theorit filtriert und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 3,63 g aus Äther kristallisiertes (VIII), das sind 36,6 % der Theorie.
30
CH,
(vin)
Summenformel: C10H14O3 Molekulargewicht: 182,21 Fp.:139-140° C (Kofler, unkorrigiert)
+"?0
[a] p " : +54° (in Methanol)
Beispiel 9
Herstellung von 4a-Hydroxy-3,10-dimethyI-2,9-dioxatricy-clo[4,3,1,03-7] decan (IX) aus (VIII).
1,5 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 90 ml Äther suspendiert und mit einer Lösung von 7,2 g (VIII) in 36 ml Äther 55 bei Null0 C unter Rühren tropfenweise versetzt. Danach wurde der Ansatz 5 Minuten weiter gerührt.
Aufarbeitung:
Der Ansatz wurde zunächst mit 180 ml feuchtem Äther M unter Stickstoff und Rühren tropfenweise versetzt und dann nach Zugabe con 6 ml Wasser 10 Minuten lang gerührt. Danach wurde der Ansatz mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 50%) als Elutionsmittel säulenchromato-graphiert. Ausbeute: 3,25 g öliges Reinprodukt, das sind 44% der Theorie.
CH
\ \ V
(IX)
Summenformel: Q0H16Q3 Molekulargewicht: 184,23
+90°
[a] p : +29° (in Methanol)
Beispiel 10
Herstellung von 4ß-Acetoxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricy-clo[4,3,1,03'7] decan (X) aus (VII).
10 g rohes (VII) wurden in einer Mischung von 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Aufarbeitung:
Der Ansatz wurde bei 0° C unter Rühren mit 10 ml Äthanol langsam versetzt, 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter gerührt, bei 80° C eingedampft und nach erneuter Aufnahme mit 20 ml Äthanol noch einmal bei 80° C eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 20%) als Elutionsmittel säulenchromatogra-phiert. Ausbeute: 4,0 g öliges Reinprodukt.
(X)
OAc
Summenformel: c12h18o4 Molekulargewicht: 226,26
+90
[a] :+56° (in Methanol)
Beispiel 11
Herstellung von 4ß-Methylcarbamyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03-7] decan (XI) aus (VII).
5 g (VII) wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 6,8 ml Methylisocyanat und 1,08 g Phenylquecksilberacetat versetzt und dann bei Zimmertemperatur 1-2 Stunden stehengelassen.
Aufarbeitung:
Nach Zugabe von 10 ml Äthanol wurde eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Tetrachlorkohlenstoff unter steigendem Zusatz von Chloroform (bis 50%) säu-lenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 2,89 g aus Äther kristallisiertes Reinprodukt, das sind 44,1 % der Theorie.
11
622 021
0-
ch.
vv\
0
triert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 30%) säulenchromatographiert. (XIII) konnte aus Äther kristallisiert werden.
? Ausbeute: 7,16 g Kristallisat, d.h. 73,1 %.
ch3
(XI)
oconhch
3
CH
D
Summenformel: CI2HIy04N Molekulargewicht: 241,27 Fp.: 104° C (Kofler, unkorrigiert)
+ 2ft°
[a] p :+75° (in Methanol)
Beispiel 12
Herstellung von 4a-MethylcarbamyIoxy-3,10-dimethyl-2,9 dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]decan (XII) aus (IX).
5 g (IX) wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 4,65 ml Methylisocyanat und 1,08 g Phenylquecksilberacetat versetzt und bei Zimmertemperatur ca. 2 Stunden stehengelassen.
Aufarbeitung:
Der Ansatz wurde mit 10 ml Äthanol versetzt und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde dann an Kieselgel und 20 - 50%igem Chloroform in Tetrachlorkohlenstoff säulen-chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 3,0 g kristallines (XII), das sind 45,7 % der Theorie.
OAc
(XIII)
cil
Summenformel: Ci2Hi804 2o Molekulargewicht: 226,26
Fp.: 85° C
[a] p20 : +49° in (Methanol)
Beispiel 14
Herstellung von 4ß-lsopropylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan (XIV) aus (VII).
1 g (VII) wurden in 9 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,8 ml Isopropylisocyanat und 180 mg Phenylquecksilberacetat als Katalysator versetzt und der Umsatz anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wurde die Mischung eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 100%) säulenchromatographiert. Nach Einengen des Eluates wurden 1,1g öliges Isopropylcarbamat erhalten, das sind 75,2% der theoretische möglichen Menge.
Summenformel: c14h23no4 Molekulargewicht: 269,44
(XII)
0c0nhch.
h,c
50
Summenformel: Ci2H,904N Molekulargewicht: 241,27 Fp.: 109° C (Kofler, unkorrigiert)
[a] p : +26° in (Methanol)
Beispiel 13 55
Herstellung von 4-a-Acetoxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricy-clo-[4,3,1,03,7]decan )XIII) aus (IX).
8,0 g (IX) wurden mit einem Gemisch von 8 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid veretzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. m
Aufarbeitung:
Der Ansatz wurde mit Chloroform 3-fach verdünnt. Diese Lösung wurde zuerst gegen verdünnte Salzsäure in Eis, danach mit halbgesättigter Pottasche-Lösung geschüttelt. Die wässrigen 65 Lösungen wurden dann einzeln mit Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Danach wurde fil-
[a] ^ : +65,5° in Methanol
CH,
xCH3
oconh-c -h sch3
(XIV)
Beispiel 15
Herstellung von 4ß-Phenylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03'7] decan (XV) aus (VII).
1 g (VII) wurden in 9 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,8 ml Phenylisocyanat und 180 mg Phenylquecksilberacetat als Katalysator versetzt und der Ansatz anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wurde die Mischung eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 100%) säulenchromatographiert. Nach Einengen des Eluates wurden 1,5 g kristallines Phenylcarbamat aus Äther erhalten, das sind 91 % der theoretisch möglichen Menge.
622 021
12
H,C
Summenformel: C17H21NO4 Molekulargewicht: 303,35 Fp.: 240° C
22
[a] j-j : -72,7° in Methanol
CH,
H,C
OCONH
Siunmenformel: Ci3H2o04 Molekulargewicht: 240,30
23 D
[ot] : + 67° in Chloroform
CH,
OCOC2H5
(XV)
Beispiel 16
Herstellung von 4ß-n-Butylcarbamoyloxy-3,10-dimethyI-2,9-dioxatricyclo[4,3, l,3'7]decan (XVI) aus (VII).
1 g (VII) wurden in 9 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,8 ml n-Butylisocyanat und 180 mg Phenylquecksilberacetat als Katalysator versetzt und der Ansatz anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wurde die Mischung eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther (bis 100%) säulenchromatographiert. Nach Einengen des Elua-tes wurden 0,9 g öliges n-Butylcarbamat erhalten, das sind 58,44% der theoretisch möglichen Menge.
Summenformel: Ci5H25N04 Molekulargewicht: 283,36
22
[a] : +64,0° in Methanol
CH,
H,C
15 (XVII)
Beispiel 18
Herstellung von 4a-Isopropylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-20 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan (XVIII) aus (IX).
1 g (IX) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml Isopropylisocyanat und 220 mg Phenylquecksilberacetat als Katalysator versetzt und der Ansatz anschliessend 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 5 ml Me-25 thanol wurde die Mischung eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther säulenchromatographiert.
Nach Einengen des Eluates wurden 1,22 g öliges Isopropyl-carbamat erhalten, das sind 83,5 % der theoretisch möglichen 30 Menge.
Summenformel: C14H23N04 Molekulargewicht: 269,44
35
H,C
OCONH-(CH2)3-CH3
+ 30° in Methanol
CH,
(XVI)
45
I
OCONH-C -H
CH,
Beispiel 17
Herstellung von 4ß-Propionyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo 0(4,3,1,03,7]decan (XVII) aus (VII).
9 g (VII) wurden in einer Mischung von 9 ml Pyridin und 9 ml Propionsäureanhydrid gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Verdünnen mit Chloroform wurde der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, anschliessend geschüttelt.
Nach Abtrennung der Wasserphase wurde die Chloroformphase einmal gegen Wasser und einmal gegen verdünnte Soda-Lösung gewaschen.
Die Wasserphasen wurden einzeln je 3mal mit Chloroform nachextrahiert.
Nach Einengen der Chloroform-Phasen wurde der Eindampfrückstand an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von bis 50% Äther säulenchromatographiert. Nach Eindampfen des Eluates wurden 4,2 g öliges (XVII) erhalten, das sind 36% der theoretisch möglichen Menge.
Beispiel 19
Herstellung von 4a-PhenyIcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricycIo[4,3,l,03~7]decan (XIX) aus (IX).
1 g (IX) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml 50 Phenylisocyanat und 220 mg Phenylquecksilberacetat als Katalysator versetzt und der Ansatz anschliessend 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wurde die Mischung eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Tetrachlorkohlenstoff unter steigendem 55 Zusatz von Chloroform säulenchromatographiert. Nach Einengen des Eluates wurden 0,71 g öliges Phenylcarbamat erhalten, das sind 43,3 % der theoretisch möglichen Menge.
Summenformel: ci7h2ino4 Molekulargewicht: 303,35
[a] : +28° in Methanol
CH,
li, f OCONH
13
622 021
Beispiel 20
Herstellung von 4a-n-Butylcarbamoyloxy, 3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4, 3,1,03'7]decan (XX) aus (IX).
1 g (IX) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml n-Butylisocyanat und 220 mg Phenylquecksilberacetat als Kata- 5 lysator versetzt und der Ansatz anschliessend 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wurde die Mischung eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von Äther säulenchromatographiert. Nach Einengen des 10 Eluates wurden 0,97 g öliges Butylcarbamat erhalten, das sind 63% der theoretisch möglichen Menge.
Summenformel: c15h25no4 i5 Molekulargewicht: 283,36
H,C
22
[a] D : +45° in Methanol
CH,
OCONH-(CH2)3-CH3
Beispiel 21
Hetstellung von 4a-Propionyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo[4,3,1,03,7]decan (XXI) aus (IX).
13,36 g (IX) wurden in einer Mischung von 13,36 ml Pyridin und 13,36 ml Propionsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdünnen mit Chloroform wurde der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, anschliessend geschüttelt. Nach Abtrennung der Wasserphase wurde die Chloroformphase einmal gegen Wasser und einmal gegen verdünnte Soda-Lösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden einzeln je 3mal mit Chloroform nachextrahiert.
Nach Einengen der Chloroform-Phasen wurde der Eindampfrückstand an Kieselgel mit n-Hexan unter steigendem Zusatz von bis 50% Äther säulenchromatographiert. Nach Eindampfen des Eluates wurden 11,35 g öliges (XXI) erhalten, das sind 64,5 % der theoretisch möglichen Menge.
Summenformel: C13H20O4 Molekulargewicht: 240,30
H,C
(XX)
M
CH,
20 D
: +30° in Chloroform f,!f OCOC2H5
(XXI)
c
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,9-Dioxatricyclo- hol der Formel V [4,3,1,03J]-decan der allgemeinen Formel VII
CH3 \v*v
CH., OH
CH.
CH, - Hai
(vn) i5
OAc
(V)
dadurch gekennzeichnet, dass man Didrovaltratum oder Di-drovaltratum enthaltende Extrakte mit Halogenwasserstoff in Essigsäure umsetzt, das erhaltene 8-Hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan der Formel II q
CIL
CH2 - Hai reduziert, den Alkohol durch oxidativen Ringschluss mittels ,0 Halogen in halogenierten Kohlenwasserstoffen in das 10-Halo-gen-10-methyl-3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo- [4, 3,1,03,7]-decan überführt, die Halogene mit Wasserstoff an Raney-Nickel in Gegenwart einer starken Base abspaltet, wobei gleichzeitig der Ester verseift wird, so dass man das 3,10-25 DimethyI-4-ß-hydroxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan der Formel VII erhält.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,9-Dioxatricyclo-[4, 3,1,03,7]-decan der allgemeinen Formel VII
30
(n)
zum Lacton der Formel III
0.
OL
CH \U^V
35 3
CH.
Hai
(VII)
45
OAc
(HI)
dadurch gekennzeichnet, dass man Didrovaltratum oder Didrovaltratum enthaltende Extrakte mit Halogenwasserstoff in Alkohol umsetzt, die erhaltene 8-Alkoxy- bzw. 8-Aralkoxy-Verbindung durch Spaltung der Ätherbindung mittels Salpeter-50 säure in Eisessig in die entsprechende 8-Hydroxy-Verbindung cyclo-[3,2, l]-oct-3-en-8-carbonsäure der Formel IV
OH
55
CIL
CH.
Hai
CH2 - Hai
OAc
(II)
OAc
(IV)
zum Lacton der Formel m
622 021
ch^V^1
CH2 - Hai
OAc
(III)
CH.
R,
(VIF)
oxidiert, das Lacton mit Wasserstoff an Palladium/Kohle hydro- ... . , , _ , , , ,
genolytischzurl-Halogenmethyl-4-methyI-7-acetoxy-2-oxa-bi- mwelcherR2 eineAcyloxy-oderCarbamyloxygruppebedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren ,() gemäss Patentanspruch 1 ein Verbindung der Formel VII herstellt und diese mit Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bzw. mit Alkylisocyanaten doer Carbaminsäureestern in die Acyloxy-bzw. Carbamyloxy-Verbindung überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel VII'
(IX)
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel VII herstellt,
diese durch Oxidation der 4-Hydroxygruppe in das Dekanon der Formel VIII umwandelt und dieses mit Metallhydriden zum entsprechenden 4-a-Hydroxydecan reduziert.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der ,, Formel VIII
cyclo-[3,2, l]-oct-3-en-8-carbonsäure der Formel IV 0
\
oh
CH.
Hai 30 CH U\V^V
OAc
(IV)
35
CH.
(VIII)
umwandelt, die Säure mit Metallhydriden zum primären Alkohol der Formel V
ch2oh hai
OAc
(V)
40 dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel VII herstellt und die 4-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxidiert.
5. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel IX
"ch3IuU
reduziert, den Alkohol durch Oxidativen Ringschluss mittels Halogen in halogenierten Kohlenwasserstoffen in das 10-Halo- M gen-10-methyl-3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo- 4, 3,1,03,7 ]-decan überführt, die Halogene mit Wasserstoff an Raney-Nickel in Gegenwart einer starken Base abspaltet, wobei gleichzeitig der Ester verseift wird, so dass man das 3,10-Diemthyl-4-ß-hydroxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03,7]-decan derh5 Formel VII erhält.
6. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel IX'
622 021
9. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel IX
(IX')
in welcher R2' eine Acyloxy- oder Carbamyloxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Vebindung der Formel VII herstellt, die 4ß-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxidiert, diese mit Metallhydriden zur 4a-Hydroxygruppe reduziert und die erhaltene Verbindung mit Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bzw. mit Alkylisocyanaten oder Carbaminsäureestern in die Acyloxy- bzw. Carbamyloxy- Verbindung überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel VII'
(IX)
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 die Verbindung der Formel VII herstellt, 20 diese durch Oxidation der 4-Hydroxygruppe in das Dekanon der Formel VIII umwandelt und dieses mit Metallhydriden zum entsprechenden 4a-Hydroxydecan reduziert.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel IX'
25 0.
CH.
(IX')
R,
(VIF)
40 in welcher R2' eine Acyloxy- oder Carbamyloxygruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss
Patentanspruch 2 die Verbindung der Formel VII herstellt, die
J/-U T u , 4ß-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxidiert, diese mit Metall-
m welcher R2 eine Acyloxy-oder Carbamyloxygruppe bedeu- , r, rìT , ° -, • ' .
, , /, \ , i , xric i. hydnden zur 4a-Hydroxygruppe reduziert und die erhaltene tet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren •• . ■ - , ,, .,,
.. . , ,, . ' . ,. , , „ . ,,TT Verbindung mit Carbonsaureanhydnd oder-chlond bzw. mit gemäss Patentanspruch 2 eme Verbindung der Formel VII «n >• . , „ , . .. ^ . .. . .
, ^ , .. , ... j ,, Alkylisocyanaten oder Carbaminsaureestern m die Acyloxy-
herstellt und diese mit Carbonsaureanhydnd oder-chlorid bzw. , ^ / . ,, ,. , ... 3
, . ./ . . . . bzw. Carbamyloxy-Verbmdung uberfuhrt.
mit Alkylisocyanaten oder Carbaminsaureestern in die Acyl- J °
oxy- bzw. Carbamyloxy-Verbindung überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der
Formel VIII
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |