NO145239B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.0 3,7)-decaner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9^dioxatricyclo--[4.3.1.0 ' ]-decaner med den generelle formel:

hvori den ene av restene R^ og betegner hydrogen, og den annen betegne r hydroxy, lavere-alkanoyloxy, N-laverealkyl-carbamoyloxy eller N-fenyl-carbamoyloxy, eller hvor begge rester R^ og R2 sammen betegner oxygen.

I de tyske offentliggjørelsesskrifter 19 6l 433, 20 27 890, 21 29 507 og 23 06 118 er beskrevet 2 ,9-dioxatricyclo-[4-3-1-0 o y]-decaner som i 8_stillingen har en alkoxy- eller aralkoxygruppe. Disse forbindelser har sentraldempende, hyp-notiske, narkotiske og kardilaterende virkninger.

Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den oppgave å fremskaffe nye forbindelser av den ovennevnte forbindelsesgruppe som har ny virkningsprofil.

Det har overraskende vist seg at de 8-desalkoxy-, hhv. 8~ desaralkoxy-forbindelser er meget sterkere sentralvirksomme enn de tilsvarende alkoxy- hhv. aralkoxy-derivater. Dette ytrer seg ikke bare i de doser som skal anvendes, men også i den dessuten sterke analgetiske virkning som kommer på høyde med morfin, selv om 2,9-dioxatricyclo-l4.3.I.0°o '7 ' -j-decanene ikke har struktur-kjennetegnene for morfin eller andre konvensjonelle analgetika, som f.eks. methadongruppen, til hvilken også referanseforbin-delsen propoxyfen hører.

Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene en anoreksisk virkning som er overlegen over den samme for fenmetrazin (= "Preludin"), uten at de på noen som helst måte er beslektet med forbindelsesklassen fenylalkylamin kjemisk eller i de øvrige farmakologiske parametre, som f.eks. toksisitet og motorisk-stimulerende virkning.

Fremgangsmåteforbindelsenes overlegenhet fremgår av sam-menligningen av de i tabellen sammenstillede biologiske virkninger av tilsvarende 8-desalkoxyforbindelser såvel som de tilsvarende referanseforbindelser.

Virkningsprofilen av de nye forbindelser avviker fra den for de kjente forbindelser, idet den dempende virkning er fortrengt til gunst for en stimulerende virkning, og til dette kommer en analgetisk virkningskomponent.

Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel I kjennetegnes ved at didrovaltratum, henholdsvis didrovaltratumholdig ekstrakt omsettes med hydrogenhalogenid i eddiksyre eller i alkohol, at den i tilfelle av omsetningen i alkoho-ler erholdte 8-alkoxy-, henholdsvis 8^aralkoxyforbindelse ved spaltning av etherbindingen med salpetersyre i eddiksyre overfø-res til den tilsvarende 8-hydroxyforbindelse, at det i begge tilfelle erholdte 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-lO-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan oxyderes til det tilsvarende lacton, at lactonet med hydrogen over palladium/carbon overføres hydrogenolytisk til l-halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxabi-cyclo-[3.2.l]-oct-3-en-8-carboxylsyre, at den erholdte syre reduseres med metallhydrid til den primære alkohol, at den erholdte alkohol ved oxydativ ringslutning ved hjelp av halogen i halogenerte hydrocarboner overføres til 10-halogen-l0-methyl-3-halogen-methyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, at halogenatomene i den erholdte forbindelse avspaltes med hydrogen °Y«Sr Raney-nikkel i nærvær av en sterk base, idet esteren samtidig forsåpes, slik at man får 3,10-dimethyl-43-hydroxy-2,9-dioxa-tricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overføres til lavere alkanoyloxy- henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenylcarbamoyloxy-forbindelsen til decan-4-onet, som eventuelt reduseres med metallhydrider til 4a-hydr-oxydecanet, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overfø-res til lavere-alkanoyloxy-, henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenylcarbamoyloxy-forbindelsen.

Det etterfølgende reaksjonsskjerna belyser fremstillingen av fremgangsmåteforbindelsene i lys av de etterfølgende ek-sempler, uten dermed å innskrenke oppfinnelsen til de der angitte reaktanter.

Således kan f.eks. ved fremstillingen av forbindelsen med formel II fra didrovaltratum hhv. didrovaltratum-inneholdende ekstrakter hydrogenklorid- eller hydrogenbromidsyre anvendes istedenfor hydrogenjodidsyre.

Istedenfor de i skjemaet nevnte metallhydrider ved reduk-sjon av syre IV til alkohol V, hhv. decanonet VIII til hydroxy-forbindelsen IX kan også andre metallhydrider anvendes, såfremt de lar de andre funksjonelle grupper i molekylet intakte og også reagerer sterisk på den angitte måte.

Til slutt kan syregruppene i esterne X og XIII også stamme fra andre mettede og umettede carboxylsyrer, fortrinnsvis fra slike med 1-7 carbonatomer, enn den angitte eddiksyre; og dessuten kan nitrogenet i carbaminsyreesterne XI og XII også være substituert med andre alkyl-, alkylen-, hhv. aralkylgrupper enn methylgruppen, eksempelvis kan nitrogenatomet også være en del av et ringsystem.

Eksempel 1 (a)

Fremstilling av 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmethyl-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-i4.3.1.03'7]-decan (II) fra et 66%-ig didrovalt rat - ekstrakt

425 g ekstrakt ble oppløst ill eddiksyre ved 60°C, derpå ble der tilsatt en blanding av 130 ml hydrogenjodidsyre (57%-ig) og 1 1 vann, og blandingen ble under leilighetsvis omrøring hensatt i 2 timer ved 6o°C.

Oppa rbeidelse

Efter tilsetning av lOO g aktivkull ble der avsuget over theorit og eftervasket godt med 4 1 ether. Filtratet ble tilsatt 3 1 vann, rystet godt, og etherfasen ble fraskilt. Denne ble så vasket alkalisk én gang med 2 1 vann og én gang med sodaoppløs-ning (1,5 kg natriumcarbonat i 8 1 vann). i tre vannfaser ble så hver for seg efterekstrahert med 3x21 ether. De forenede etherfaser ble tørret over 1 kg natriumsulfat, behandlet med 100 g aktivkull, avsuget over theorit og derpå inndampet i en rundkolbe under tilsetning av 18 ml vann ved 30 - 40°C i vakuum, hvorved forbindelse II krystalliserte. Efter triturering med ether og avsugning over en nutsj fikk man 170 g råkrystallisat, hvilket er 70% av det teoretiske.

Bruttoforme<l:><C>^<H>^<O>^<J>

Molekylvekt: 366,14

Smp.: 152 - 156°C (Kofler, ukorrigert)

[al+p2 C : +142° (methanol)

b)

Fremstilling av forbindelse (II) fra 4-acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxat ricyclo-[4.3•1.Oj' j-decan

760 g 4-acetoxy-3-jodmethyl-lO-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-;4•3•1-0 3 ' 7J--decan ble oppløst i 2 1 iseddik ved 6o°C, og oppløsningen ble så ved værelsetemperatur tilsatt en blanding av 180 ml 64%-ig salpetersyre og 2 1 vann. Blandingen ble hensatt i 2 timer ved værelsetemperatur under omrøring.

Opparbeidelse

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 8 1 ether og 6 1 vann og rystet godt. Etherfasen ble fraskilt og vasket 1 gang med 4 1

vann og derpå med sodaoppløsning (2 kg natriumcarbonat i 6 1

vann). De to vannfaser og sodaoppløsningen ble så hver for seg efterekstrahert med 3x41 ether. De forenede etherfaser ble tørret over 2 kg nat riumsulfat og behandlet med 200 g aktivkull. Derpå ble der avsuget over theorit og eftervasket godt med ether. Filtratet ble inndampet i en kolbe under vakuum ved 30 - 40°C

under tilsetning av 36 ml vann. Det herved krystalliserende residuum ble opptatt i ether, avsuget over en fritte og eftervasket godt 1 gang med ether.

Utbytte: 660 a av forbindelse II, hvilket er 90,2% av det teo-ret iske.

c)

Fremstilling av 4-^cetoxy-3-jodmethy1-10-methylen-8-oxo-2,9-dioxatricyclo-, 4.3.1 •O3''7'-decan (III) fra (II)

366 g av forbindelse II ble opptatt i 20 1 ether ved værelsetemperatur, tilsatt 1250 ml oxydasjonsreagens dråpevis under kraftig omrøring og derpå omrørt i ytterligere 30 minutter.

Fremstilling av oxydnsjons reagenset

500 g Na2Cr20?.2 Wg> ble opptatt i 375,2 ml 97%-ig H2S0^ ved 0°C og derpå under omrdrinn oppfylt med koldt vann til ca.

2400 ml og derpå ved værelsetemperatur nøyaktig oppfylt til 2500 ml.

Oppar beidelse av oxydasjonssatsen

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 5 1 vann og rystet. Etherfasen ble fraskilt og vasket 1 gang med 1 kg natriumcarbonat i 5 1 vann. Vannfasen og sodaoppløsningen ble'hver ekstrahert med 3x31 kloroform. Ether- og kloroformfåsene ble tørret over natriumsulfat, behandlet med aktivkull og derpå avsuget over theorit, eftervasket med kloroform og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether, hvorved forbindelse III krystalliserte. Den ble frasuget og eftervasket 1 gang med ether.

Utbytte: 310 g av forbindelse III, hvilket er 86% av det teo-ret iske.

Bruttoforme<l:><C>,„<H>,,<0>r<J>

12 14 5

Molekylvekt: 365,139

Smp.: 163 - l68°C (Kofler, ukorrigert)

[a]<+>p° : +144° (methanol)

d)

Fremstilling av 1 - jodmethyl-4-met hyl -7-acetoxy -2-oxa -bicyclo-[ 3. 2. l]- oct- 3- en- 8- carboxylsyre ( IV) fra ( III)

100 g palladium/kull (5%-ig) ble anbrakt i en 2 1 Erlen-meyerkolbe, derpå oppslemmet under nitrogen med 1 1 ethanol (absolutt) og straks forhydrert under omrøring ved værelsetemperatur og normaltrykk i 5 minutter. (Ca. 1300 ml hydrogen ble opptatt.) Derpå ble 182,5 g av forbindelse III oppløst i 1,5 1 absolutt ethanol, og blandingen ble hydrogenert i ca. 2 timer inntil hydrogenopptagelsen stanset.

Hydrogenforbruk: 11200 ml.

Opparbeidelse

Katalysatoren ble frasuget over theorit, eftervasket med absolutt ethanol, og filtratet ble inndampet i vakuum ved ca. 30°C. Residuet krystalliserte straks. Det ble triturert med ether, avsuget, eftervasket med ether og tørret. Utbytte: 180 g av forbindelse IV, hvilket er 98,2% av det teoretiske .

Bruttof ormel : C^H^O^J

Molekylvekt: 366,15

Smp.: 150 - 155°C (Kofler, ukorrigert)

[a]<+>p° : +110° (methanoi)

e)

Fremst ill ing av 1 - jodmethyl -4_methyl -7-acetoxy-8~hydroxy-methyl-2- oxa- bicyclo-[ 3- 2. l]- oct- 3- en ( V) fra ( IV)

73,2 g av forbindelse IV ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, og oppløsningen ble under omrøring under nitrogen ved -25°C langsomt tilsatt 1 1 borhydrid i tetrahydrofuran (1%-ig). Derpå ble itaksjonsblandingen hensatt ved +10°C i 2 timer.

Opparbeidelse

Under omrøring under nitrogen ble først 30 ml triethylamin langsomt tilsatt ved -25°C, og derpå ble der meget langsomt dråpevis tilsatt 80 ml vann, og så inndampet ved 30 - 40°C. Residuet ble opptatt i ether, vasket med 2 x 700 ml vann og derpå 1 gang med 90% .mettet sodaoppløsning. De tre vannfaser ble hver efterekstrahert tre ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og derpå inndampet ved 30 - 40°C.

Utbytte: 153 9 oljeaktig råprodukt (V). Dette ble uten ytterligere rensning anvendt til fremstilling av forbindelse VI.

Bruttof ormel: C^H^JO^

Molekylvekt: 352,17

f)

Fremstilling av 4-acetoxy-10-brom-3-jodmethyl-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3- l- Q3, 7]- decan ( VI) fra ( V)

153 g (V) (råprodukt) ble oppløst i 1100 ml methylenklorid

i en brun rundkolbe og under kraftig omrøring ved -75°C langsomt tilsatt en blanding av 53 ml brom og 110 ml methylenklorid som på forhånd var avkjølt til -75°C.

Opparbeidelse

Efter avsluttet bromtilsetning ble der straks langsomt nøytralisert med en blanding av 168 ml triethylamin og 110 ml methylenklorid, vasket 1 gang med vann, med mettet Na^S^O^-oppløs - ning og kaliumcarbonatoppløsning. De tre vandige faser ble enkeltvis efterekstrahert tre ganger med methylenklorid. De forenede methylenkloridfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og inndampet i en brun rundkolbe ved 30°C.

Utbytte: 186 g oljeaktig råprodukt.

Bruttoformel: C^<H>^<Br>JO^

Molekylvekt: 431,07

g)

Fremstilling av 48-hydroxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3- 1 . 03?7]- decan ( VII) fra ( VI)

86 g vannfuktig Raney-nikkel ble forhydrogenert i

methanol i 1 minutt ved -25°C. 51,5 g natriumhydroxyd ble opp-løst i litt vann (.200 ml) og fortynnet med 2O0 ml methanol ved 0°C. Denne natronlutoppløsning ble tilsatt til Raney-nikkelsuspensjonen, og derefter ble der omrørt videre under hydrogen ved -25°C. 186 g råprodukt av forbindelse VI ble så oppløst i 200 ml methanol og tilsatt til Raney-nikkelsuspensjonen ved 0°C. Derpå ble der under utelukkelse av lys ved -25°C, normaltrykk og omrøring hydrogenert i 1 til 2 timer inntil hydrogenopptagelsen var slutt.

Opparbeidelse

Reaksjonsoppløsningen ble filtrert over theorit og eftervasket med methanol. Filtratet ble nøytralisert med 15 - 20 ml eddiksyre og derpå inndampet ved ca. 50°C. Residuet ble tatt opp i ether og eftervasket med 300 ml vann. Vannfasen ble utrystet kraftig og efterekstrahert 9 ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med nat riumsulfat og aktivkull, filtrert gjennom theorit og inndampet ved 50°C.

Utbytte: 27,22 g olje, hvilket er 74% av det teoretiske, beregnet på forbindelse V. Oljen ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 30%) som

elueringsmiddel.

Bruttoformel: C,_H-1.i0„

10 16 3

Molekylvekt: 184,23

[a]+^° : +49° (i methanol)

Eksempel 2

Fremstilling av 3,lO-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[4•3-1-O 3 ' 7 1J-decan- 4- on ( VIII) fra ( VII)

10 g av forbindelse VII ble oppløst i 268 ml aceton og ved -25°C under kraftig omrøring tilsatt dråpevis 26,8 ml Jones-reagens (oxydasjonsreagens ifølge Fieser, jfr. Fieser & Fieser: Reagents for Organic Synthesis, bind 1 (1967), 142), og derpå omrørt i ytterligere ca. 3 minutter.

Opparbeidelse

Efter tilsetning av 4,02 ml isopropanol ble der omrørt i ytterligere 5 minutter og derpå ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom theorit, og filtermaterialet ble eftervasket godt med aceton. Filtratet ble nøytralisert med 3,5 ml triethylamin og inndampet ved 30°C. Residuet ble fortynnet med den dobbelte mengde vann og ekstrahert med ether. Etherfasen ble vasket 1 gang med mettet kaliumcarbonatoppløsning. Vannfasene ble så hver for seg efterekstrahert 10 ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, filtrert over theorit og inndampet i vakuum.

Utbytte: 3,63 g forbindelse VIII omkrystallisert fra ether, hvilket er 36,6% av det teoretiske.

Bruttoformel:

IO 14 3

Molekylvekt: 182,21

Smp. 139 - l4o°C (Kofler, ukorrigert)

[a]"1"20 : +54° (i methanol)

Eksempel 3

Fremstilling av 4<i-hydroxy-3 ,10-dimethyl-2 ,9-dioxatricyclo-[ 4. 3- 1. O3, 7] - decan ( IX) fra ( VIII)

1,5 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 90 ml ether og ved 0°C under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 7,2 g av forbindelse VIII i 36 ml ether. Derpå ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 5 minutter.

Opparbeidelse

Reaksjonsblandingen ble først dråpevis tilsatt 180 ml fuktig ether under nitrogen og omrøring, og derpå tilsatt 6 ml vann og omrørt i ytterligere IO minutter. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og inndampet i vakuum. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 50%) som elueringsmiddel.

Utbytte: 3,25 g oljeaktig renprodukt, hvilket er 44% av det teoretiske .

Bruttoformel: C-H.^O.,

10 lo 3

Molekylvekt: 184,23

I. ^J+_° : +29° (i methanol)

Eksempel 4

Fremstilling av 40-acetoxy-3,l0-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3. 1. Q3, 7]- decan (X) fra (VII)

IO g rå forbindelse VII ble oppløst i en blanding av 10 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur.

Oppa rbei del se

Reaksjonsblandingen ble ved 0°C under omrøring langsomt tilsatt IO ml ethanol, omrørt i ytterligere 30 minutter ved værelsetemperatur, inndampet ved 80°C og efter fornyet opptagelse med 20 ml ethanol igjen inndampet ved 80°C. Residuet ble kolonnekromatografert på silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 20%) som elueringsmiddei.

Utbytte: 4,0 g oljeaktig renprodukt.

Bruttoformel: C „H.,_0,

12 18 4

Molekylvekt: 226,26

[a]<+2>°: +56° (i methanol)

Eksempel 5

Fremstilling av 4P_inethylcarbamoy3oxy-3 ,10-dimethyl-2 ,9-dioxa-tricyclo -[4.3.1.03'7]-decan (XI) fra (VII) 5 g av forbindelse VII ble oppløst i 50 ml methylenklorid, tilsatt 6,8 ml methylisocyanat og 1,08 9 fenylkvikksølvacetat og derpå hensatt ved værelsetemperatur i 1 - 2 timer.

Opparbeidelse

Efter tilsetning av IO ml ethanol ble reaksjonsblandingen inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel med carbontetraklorid under økende tilsetning av kloroform (inntil 50%).

Utbytte: 2,89 g renprodukt omkrystallisert fra ether, hvilket er 44,1% av det teoretiske.

Bruttoforme<l:><Cl>o<H,n0>,N

12 19 4

Molekylvekt: 241,27

Smp.: 104°C (Kofler, ukorrigert)

[a]+p°° : +75° (i methanol)

Eksempel 6

Fremstilling av 4a-methylcarbamoyloxy-3 ,lO-dimethyl-2 ,9-dioxa - tricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XII) fra (IX) 5 g av forbindelse IX ble oppløst i 50 ml methylenklorid, tilsatt 4,65 ml methylisocyanat og 1,08 Q fenylkvikksølvacetat og hensatt ved værelsetemperatur i ca. 2 timer.

Oppa rbeidelse

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml ethanol og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under eluering med 20 - 50% kloroform i carbontetraklorid.

Utbytte: 3,0 g krystallinsk forbindelse med formel XII, hvilket er 45,7% av det teoretiske.

Bruttoformel: C,„H._0, N

12 19 4

Molekylvekt: 241,27

Smp. 109°C (Kofler, ukorrigert)

[a] +20°: +26° (i methanol)

Eksempel 7

Fremstilling av 4a-acetoxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1. 03, 7]- decan- ( XIII) fra ( IX)

8,0 g av forbindelse IX ble tilsatt en blanding av 8 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur.

Opparbeidelse

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 ganger sitt volum

av kloroform. Denne oppløsning ble først rystet med fortynnet saltsyre i is, og derefter med halvmettet kaliumcarbonatoppløs-ning. De vandige oppløsninger ble efterekstrahert hver for seg med kloroform. De forenede kloroformfaser ble tørret med natriumsulfat og behandlet med aktivkull, derpå filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble søylekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 30%). Forbindelse XIII kunne krystalliseres fra ether. Utbytte: 7,l6 g krystallisat, dvs. 73,1% utbytte.

Bruttoformel: C-, „H, 00,

12 18 4

Molekylvekt: 226,26

Smp.: 85°C

[<a]>+^<:><+>49° i methanol

Eksempel 8

Fremstilling av 4f3-isopropylcarbamoyloxy-3 , lO-dimethyl-2 ,9-dioxat ricyclo-[ 4• 3 °1- O ]- decan ( XIV) fra ( VII)

1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml isopropylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet . Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 1,1 g oljeaktig isopropylcarbamat, hvilket er 75,2% av den teoretiske mengde.

Bruttoformel: C,,H„_NO,

Bruttoformel: 14 23 4

Molekylvekt: 269,44

[a]<22> : +65,5° i methanol

Eksempel 9

Fremstilling av 48-fenylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo-[4.3.1.03''7 j-decan (XV) fra (VII)

1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml fenylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 1,5 g krystallinsk fenylcarbamat fra ether, hvilket er 91% av det teoretiske.

Bruttoformel: c17<H>2i<N>°4

Molekylvekt: 303,35

Smp.: 240°C

a j<22>: -72,7° i methanol

Eksempel 10

Fremstilling av 4(3-n-butylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo-14-3.1.Q3'7J- decan ( XVI) fra ( VII)

1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml n-butylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble

blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 0,9 9 oljeaktig n-butylcarbamat , hvilket er 58,44% av det teoretiske.

Bruttoformel: C, ,-H^_N0,

15 25 4

Molekylvekt: 283,36

[a]<22> : +64,0° i methanol

Eksempel 11

Fremstilling av 4P-propionyloxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo -

[ 4- 3. 1. 03, 7j- decan ( XVII) fra ( VII)

9 g av forbindelse VII ble oppløst i en blanding av 9 ml pyridin og 9 ml propionsyreanhydrid og hensatt ved værelsetemperatur i 4 timer.

Efter fortynning med kloroform ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og surgjort med fortynnet saltsyre, og derpå rystet.

Efter fraskillelse av vannfasen ble kloroformfasen vasket 1 gang med vann og 1 gang med fortynnet sodaoppløsning.

Vannfasene ble hver for seg efterekstrahert 3 ganger med kloroform.

Efter inndampning av kloroformfasen ble residuet kolonne-kromatograf ert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av inntil 50% ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 4,2 g oljeaktig forbindelse (XVII), hvilket er 36% av det teo-

ret iske.

Bruttoformel: C,„H„.0,

Bruttoformel: 13 20 4

Molekylvekt: 240 ,30

[a]23 : +67° i kloroform

Eksempel 12

Fremstilling av 4<i-isopropylca rbamoyloxy -3 ,10-dimethyl -2 ,9-dioxatricyclo- 1 4- 3. 1. Q3, 7j- decan ( XVIII) fra ( IX) 1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml isopropylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether.

Efter inndampning av eluatet fikk man 1,22 g oljeaktig isopropylcarbamat, hvilket er 83,5% av det teoretiske.

Bruttoformel: C1^H23N°4

Molekylvekt: 269,44

[a]2<2> : +30° i methanol

Eksempel 13

Fremstilling av 4a-fenylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo-[ 4- 3- l- Q3' 7]- decan ( XIX) fra ( IX)

1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml fenylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i IO timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med carbontetraklorid under økende tilsetning av kloroform. Efter inndampning av eluatet fikk man 0,71 9 oljeaktig fenylcarbamat, hvilket er 43,3% av det teoretiske.

Bruttoformel: C-^^^NO^

Molekylvekt: 303,35

[a]<22> : +28° i methanol

Eksempel j- 4

Fremstilling av 4<i-n~butylcarbamoyloxy-3 ,10-dimethyl-2 , 9-dioxa - tricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XX) fra (IX)

1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml n-butylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 0,97 g oljeaktig butylcarbamat, hvilket er 63% av det teoretiske.

Bruttoformel: c" H.-NO,

15 2^ 4

Molekylvekt: 283,36

[a<l22> : +45° i methanol

Eksempel 15

Fremstilling av l+ c -propionyloxy-3 ,10-dimethyl-2 ,9-dioxatricyclo-} 4. 3. 1. 03, 7j- decan ( XXI) fra ( IX)

13,36 g av forbindelse IX ble oppløst i en blanding av 13,36 ml pyridin og 13,36 ml propionsyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur. Efter fortynning med kloroform ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og surgjort med fortynnet saltsyre, og derpå fystet. Efter fraskillelse av vannfasen ble kloroformfasen vasket 1 gang med vann og 1 gang med fortynnet sodaoppløsning. Vannfasene ble hver for seg efterekstrahert 3 ganger med kloroform.

Efter inndampning av kloroformfåsene ble residuet kolonne-kromatograf ert på silicagel med n-hexan under økende tilsetning av inntil 50% ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 11,35 g oljeaktig forbindelse XXI, hvilket er 64,5% av det teo-

ret i ske.

Bruttoformel: cn „IIo,,0.

13 20 4

Molekylvekt: 24o,30

!'■!._, : +30 1 kloroform

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decaner med den generelle formel:

   hvori den ene av restene R1 og R2 betegner hydrogen, og den andre betegner hydroxy, lavere-alkanoyloxy, N-laverealkyl-carbarncylT-oxy eller N-fenyl-c^baj^10^' eller hvor begge restene R-^ og R2 sammen betegner oxygen,

   karakterisert ved at didrovaltratum, henholdsvis didrovaltratumholdig ekstrakt omsettes med hydrogenhalogenid i eddiksyre eller alkohol, at den i tilfelle av omsetningen i alko-holer erholdte 8-alkoxy-, henholdsvis 8-aralkoxy-forbindelse ved spaltning av etherbindingen med salpetersyre i eddiksyre overføres til den tilsvarende 8-hydroxy-forbindelse, at det i begge tilfelle erholdte 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-10-methylen-2,9-di-oxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan oxyderes til det tilsvarende lacton, at lactonet med hydrogen over palladium/carbon overføres hydrogenolytisk til l-halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxabicyclo--[3.2,1]-oct-3-en-8-carboxylsyre, at den erholdte syre reduseres med metallhydrid til den primære alkohol, at den erholdte alkohol ved oxydativ ringslutning ved hjelp av halogen i halogenerte hydrocarboner overføres til 10-halogen-10-methyl~3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, at halogenatomene i den erholdte forbindelse avspaltes med hydrogen over Raney-nikkel i nærvær av en sterk base, idet esteren samtidig forsåpes, slik at man får 3,10-dimethyl-43-hydroxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overføres til lavere-alkanoyloxy- henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenyl-carbamoyloxy-forbindelsen, eller eventuelt,ved oxydasjon av 4-hydroxygruppen overføres til decan-4-onet, som eventuelt reduseres med metallhydrider til 4a-hydroxy-decanet, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overføres til lavere-alkanoyloxy-, henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenyl--carbamoyloxy-forbindelsen,