NO145239B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.0 3,7)-decaner - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.0 3,7)-decaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO145239B NO145239B NO763586A NO763586A NO145239B NO 145239 B NO145239 B NO 145239B NO 763586 A NO763586 A NO 763586A NO 763586 A NO763586 A NO 763586A NO 145239 B NO145239 B NO 145239B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- dioxatricyclo
- hydroxy
- decane
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- -1 alkyl isocyanates Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 8
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHHROXLDZHUIGO-PNBTUHDLSA-N Didrovaltratum Chemical compound C([C@@]12[C@@H](OC(C)=O)C[C@H]3[C@@H]1[C@H](OC(=O)CC(C)C)OC=C3COC(=O)CC(C)C)O2 PHHROXLDZHUIGO-PNBTUHDLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- PHHROXLDZHUIGO-UHFFFAOYSA-N dihydrovaltrate Natural products CC(C)CC(=O)OCC1=COC(OC(=O)CC(C)C)C2C1CC(OC(C)=O)C21CO1 PHHROXLDZHUIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical group C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOITSULIOYLLT-UHFFFAOYSA-N 6-acetyloxy-5-(iodomethyl)-2-methyl-4-oxabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C2(CI)C(OC(=O)C)CC1C(C)=CO2 OBOITSULIOYLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N methyl n-octyl ketone Natural products CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC([O-])=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-UHFFFAOYSA-N phenmetrazine Chemical compound CC1NCCOC1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9^dioxatricyclo--[4.3.1.0 ' ]-decaner med den generelle formel:
hvori den ene av restene R^ og betegner hydrogen, og den annen betegne r hydroxy, lavere-alkanoyloxy, N-laverealkyl-carbamoyloxy eller N-fenyl-carbamoyloxy, eller hvor begge rester R^ og R2 sammen betegner oxygen.
I de tyske offentliggjørelsesskrifter 19 6l 433, 20 27 890, 21 29 507 og 23 06 118 er beskrevet 2 ,9-dioxatricyclo-[4-3-1-0 o y]-decaner som i 8_stillingen har en alkoxy- eller aralkoxygruppe. Disse forbindelser har sentraldempende, hyp-notiske, narkotiske og kardilaterende virkninger.
Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den oppgave å fremskaffe nye forbindelser av den ovennevnte forbindelsesgruppe som har ny virkningsprofil.
Det har overraskende vist seg at de 8-desalkoxy-, hhv. 8~ desaralkoxy-forbindelser er meget sterkere sentralvirksomme enn de tilsvarende alkoxy- hhv. aralkoxy-derivater. Dette ytrer seg ikke bare i de doser som skal anvendes, men også i den dessuten sterke analgetiske virkning som kommer på høyde med morfin, selv om 2,9-dioxatricyclo-l4.3.I.0°o '7 ' -j-decanene ikke har struktur-kjennetegnene for morfin eller andre konvensjonelle analgetika, som f.eks. methadongruppen, til hvilken også referanseforbin-delsen propoxyfen hører.
Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene en anoreksisk virkning som er overlegen over den samme for fenmetrazin (= "Preludin"), uten at de på noen som helst måte er beslektet med forbindelsesklassen fenylalkylamin kjemisk eller i de øvrige farmakologiske parametre, som f.eks. toksisitet og motorisk-stimulerende virkning.
Fremgangsmåteforbindelsenes overlegenhet fremgår av sam-menligningen av de i tabellen sammenstillede biologiske virkninger av tilsvarende 8-desalkoxyforbindelser såvel som de tilsvarende referanseforbindelser.
Virkningsprofilen av de nye forbindelser avviker fra den for de kjente forbindelser, idet den dempende virkning er fortrengt til gunst for en stimulerende virkning, og til dette kommer en analgetisk virkningskomponent.
Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel I kjennetegnes ved at didrovaltratum, henholdsvis didrovaltratumholdig ekstrakt omsettes med hydrogenhalogenid i eddiksyre eller i alkohol, at den i tilfelle av omsetningen i alkoho-ler erholdte 8-alkoxy-, henholdsvis 8^aralkoxyforbindelse ved spaltning av etherbindingen med salpetersyre i eddiksyre overfø-res til den tilsvarende 8-hydroxyforbindelse, at det i begge tilfelle erholdte 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-lO-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan oxyderes til det tilsvarende lacton, at lactonet med hydrogen over palladium/carbon overføres hydrogenolytisk til l-halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxabi-cyclo-[3.2.l]-oct-3-en-8-carboxylsyre, at den erholdte syre reduseres med metallhydrid til den primære alkohol, at den erholdte alkohol ved oxydativ ringslutning ved hjelp av halogen i halogenerte hydrocarboner overføres til 10-halogen-l0-methyl-3-halogen-methyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, at halogenatomene i den erholdte forbindelse avspaltes med hydrogen °Y«Sr Raney-nikkel i nærvær av en sterk base, idet esteren samtidig forsåpes, slik at man får 3,10-dimethyl-43-hydroxy-2,9-dioxa-tricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overføres til lavere alkanoyloxy- henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenylcarbamoyloxy-forbindelsen til decan-4-onet, som eventuelt reduseres med metallhydrider til 4a-hydr-oxydecanet, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overfø-res til lavere-alkanoyloxy-, henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenylcarbamoyloxy-forbindelsen.
Det etterfølgende reaksjonsskjerna belyser fremstillingen av fremgangsmåteforbindelsene i lys av de etterfølgende ek-sempler, uten dermed å innskrenke oppfinnelsen til de der angitte reaktanter.
Således kan f.eks. ved fremstillingen av forbindelsen med formel II fra didrovaltratum hhv. didrovaltratum-inneholdende ekstrakter hydrogenklorid- eller hydrogenbromidsyre anvendes istedenfor hydrogenjodidsyre.
Istedenfor de i skjemaet nevnte metallhydrider ved reduk-sjon av syre IV til alkohol V, hhv. decanonet VIII til hydroxy-forbindelsen IX kan også andre metallhydrider anvendes, såfremt de lar de andre funksjonelle grupper i molekylet intakte og også reagerer sterisk på den angitte måte.
Til slutt kan syregruppene i esterne X og XIII også stamme fra andre mettede og umettede carboxylsyrer, fortrinnsvis fra slike med 1-7 carbonatomer, enn den angitte eddiksyre; og dessuten kan nitrogenet i carbaminsyreesterne XI og XII også være substituert med andre alkyl-, alkylen-, hhv. aralkylgrupper enn methylgruppen, eksempelvis kan nitrogenatomet også være en del av et ringsystem.
Eksempel 1 (a)
Fremstilling av 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmethyl-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-i4.3.1.03'7]-decan (II) fra et 66%-ig didrovalt rat - ekstrakt
425 g ekstrakt ble oppløst ill eddiksyre ved 60°C, derpå ble der tilsatt en blanding av 130 ml hydrogenjodidsyre (57%-ig) og 1 1 vann, og blandingen ble under leilighetsvis omrøring hensatt i 2 timer ved 6o°C.
Oppa rbeidelse
Efter tilsetning av lOO g aktivkull ble der avsuget over theorit og eftervasket godt med 4 1 ether. Filtratet ble tilsatt 3 1 vann, rystet godt, og etherfasen ble fraskilt. Denne ble så vasket alkalisk én gang med 2 1 vann og én gang med sodaoppløs-ning (1,5 kg natriumcarbonat i 8 1 vann). i tre vannfaser ble så hver for seg efterekstrahert med 3x21 ether. De forenede etherfaser ble tørret over 1 kg natriumsulfat, behandlet med 100 g aktivkull, avsuget over theorit og derpå inndampet i en rundkolbe under tilsetning av 18 ml vann ved 30 - 40°C i vakuum, hvorved forbindelse II krystalliserte. Efter triturering med ether og avsugning over en nutsj fikk man 170 g råkrystallisat, hvilket er 70% av det teoretiske.
Bruttoforme<l:><C>^<H>^<O>^<J>
Molekylvekt: 366,14
Smp.: 152 - 156°C (Kofler, ukorrigert)
[al+p2 C : +142° (methanol)
b)
Fremstilling av forbindelse (II) fra 4-acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxat ricyclo-[4.3•1.Oj' j-decan
760 g 4-acetoxy-3-jodmethyl-lO-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-;4•3•1-0 3 ' 7J--decan ble oppløst i 2 1 iseddik ved 6o°C, og oppløsningen ble så ved værelsetemperatur tilsatt en blanding av 180 ml 64%-ig salpetersyre og 2 1 vann. Blandingen ble hensatt i 2 timer ved værelsetemperatur under omrøring.
Opparbeidelse
Reaksjonsblandingen ble tilsatt 8 1 ether og 6 1 vann og rystet godt. Etherfasen ble fraskilt og vasket 1 gang med 4 1
vann og derpå med sodaoppløsning (2 kg natriumcarbonat i 6 1
vann). De to vannfaser og sodaoppløsningen ble så hver for seg efterekstrahert med 3x41 ether. De forenede etherfaser ble tørret over 2 kg nat riumsulfat og behandlet med 200 g aktivkull. Derpå ble der avsuget over theorit og eftervasket godt med ether. Filtratet ble inndampet i en kolbe under vakuum ved 30 - 40°C
under tilsetning av 36 ml vann. Det herved krystalliserende residuum ble opptatt i ether, avsuget over en fritte og eftervasket godt 1 gang med ether.
Utbytte: 660 a av forbindelse II, hvilket er 90,2% av det teo-ret iske.
c)
Fremstilling av 4-^cetoxy-3-jodmethy1-10-methylen-8-oxo-2,9-dioxatricyclo-, 4.3.1 •O3''7'-decan (III) fra (II)
366 g av forbindelse II ble opptatt i 20 1 ether ved værelsetemperatur, tilsatt 1250 ml oxydasjonsreagens dråpevis under kraftig omrøring og derpå omrørt i ytterligere 30 minutter.
Fremstilling av oxydnsjons reagenset
500 g Na2Cr20?.2 Wg> ble opptatt i 375,2 ml 97%-ig H2S0^ ved 0°C og derpå under omrdrinn oppfylt med koldt vann til ca.
2400 ml og derpå ved værelsetemperatur nøyaktig oppfylt til 2500 ml.
Oppar beidelse av oxydasjonssatsen
Reaksjonsblandingen ble tilsatt 5 1 vann og rystet. Etherfasen ble fraskilt og vasket 1 gang med 1 kg natriumcarbonat i 5 1 vann. Vannfasen og sodaoppløsningen ble'hver ekstrahert med 3x31 kloroform. Ether- og kloroformfåsene ble tørret over natriumsulfat, behandlet med aktivkull og derpå avsuget over theorit, eftervasket med kloroform og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether, hvorved forbindelse III krystalliserte. Den ble frasuget og eftervasket 1 gang med ether.
Utbytte: 310 g av forbindelse III, hvilket er 86% av det teo-ret iske.
Bruttoforme<l:><C>,„<H>,,<0>r<J>
12 14 5
Molekylvekt: 365,139
Smp.: 163 - l68°C (Kofler, ukorrigert)
[a]<+>p° : +144° (methanol)
d)
Fremstilling av 1 - jodmethyl-4-met hyl -7-acetoxy -2-oxa -bicyclo-[ 3. 2. l]- oct- 3- en- 8- carboxylsyre ( IV) fra ( III)
100 g palladium/kull (5%-ig) ble anbrakt i en 2 1 Erlen-meyerkolbe, derpå oppslemmet under nitrogen med 1 1 ethanol (absolutt) og straks forhydrert under omrøring ved værelsetemperatur og normaltrykk i 5 minutter. (Ca. 1300 ml hydrogen ble opptatt.) Derpå ble 182,5 g av forbindelse III oppløst i 1,5 1 absolutt ethanol, og blandingen ble hydrogenert i ca. 2 timer inntil hydrogenopptagelsen stanset.
Hydrogenforbruk: 11200 ml.
Opparbeidelse
Katalysatoren ble frasuget over theorit, eftervasket med absolutt ethanol, og filtratet ble inndampet i vakuum ved ca. 30°C. Residuet krystalliserte straks. Det ble triturert med ether, avsuget, eftervasket med ether og tørret. Utbytte: 180 g av forbindelse IV, hvilket er 98,2% av det teoretiske .
Bruttof ormel : C^H^O^J
Molekylvekt: 366,15
Smp.: 150 - 155°C (Kofler, ukorrigert)
[a]<+>p° : +110° (methanoi)
e)
Fremst ill ing av 1 - jodmethyl -4_methyl -7-acetoxy-8~hydroxy-methyl-2- oxa- bicyclo-[ 3- 2. l]- oct- 3- en ( V) fra ( IV)
73,2 g av forbindelse IV ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, og oppløsningen ble under omrøring under nitrogen ved -25°C langsomt tilsatt 1 1 borhydrid i tetrahydrofuran (1%-ig). Derpå ble itaksjonsblandingen hensatt ved +10°C i 2 timer.
Opparbeidelse
Under omrøring under nitrogen ble først 30 ml triethylamin langsomt tilsatt ved -25°C, og derpå ble der meget langsomt dråpevis tilsatt 80 ml vann, og så inndampet ved 30 - 40°C. Residuet ble opptatt i ether, vasket med 2 x 700 ml vann og derpå 1 gang med 90% .mettet sodaoppløsning. De tre vannfaser ble hver efterekstrahert tre ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og derpå inndampet ved 30 - 40°C.
Utbytte: 153 9 oljeaktig råprodukt (V). Dette ble uten ytterligere rensning anvendt til fremstilling av forbindelse VI.
Bruttof ormel: C^H^JO^
Molekylvekt: 352,17
f)
Fremstilling av 4-acetoxy-10-brom-3-jodmethyl-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3- l- Q3, 7]- decan ( VI) fra ( V)
153 g (V) (råprodukt) ble oppløst i 1100 ml methylenklorid
i en brun rundkolbe og under kraftig omrøring ved -75°C langsomt tilsatt en blanding av 53 ml brom og 110 ml methylenklorid som på forhånd var avkjølt til -75°C.
Opparbeidelse
Efter avsluttet bromtilsetning ble der straks langsomt nøytralisert med en blanding av 168 ml triethylamin og 110 ml methylenklorid, vasket 1 gang med vann, med mettet Na^S^O^-oppløs - ning og kaliumcarbonatoppløsning. De tre vandige faser ble enkeltvis efterekstrahert tre ganger med methylenklorid. De forenede methylenkloridfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og inndampet i en brun rundkolbe ved 30°C.
Utbytte: 186 g oljeaktig råprodukt.
Bruttoformel: C^<H>^<Br>JO^
Molekylvekt: 431,07
g)
Fremstilling av 48-hydroxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3- 1 . 03?7]- decan ( VII) fra ( VI)
86 g vannfuktig Raney-nikkel ble forhydrogenert i
methanol i 1 minutt ved -25°C. 51,5 g natriumhydroxyd ble opp-løst i litt vann (.200 ml) og fortynnet med 2O0 ml methanol ved 0°C. Denne natronlutoppløsning ble tilsatt til Raney-nikkelsuspensjonen, og derefter ble der omrørt videre under hydrogen ved -25°C. 186 g råprodukt av forbindelse VI ble så oppløst i 200 ml methanol og tilsatt til Raney-nikkelsuspensjonen ved 0°C. Derpå ble der under utelukkelse av lys ved -25°C, normaltrykk og omrøring hydrogenert i 1 til 2 timer inntil hydrogenopptagelsen var slutt.
Opparbeidelse
Reaksjonsoppløsningen ble filtrert over theorit og eftervasket med methanol. Filtratet ble nøytralisert med 15 - 20 ml eddiksyre og derpå inndampet ved ca. 50°C. Residuet ble tatt opp i ether og eftervasket med 300 ml vann. Vannfasen ble utrystet kraftig og efterekstrahert 9 ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med nat riumsulfat og aktivkull, filtrert gjennom theorit og inndampet ved 50°C.
Utbytte: 27,22 g olje, hvilket er 74% av det teoretiske, beregnet på forbindelse V. Oljen ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 30%) som
elueringsmiddel.
Bruttoformel: C,_H-1.i0„
10 16 3
Molekylvekt: 184,23
[a]+^° : +49° (i methanol)
Eksempel 2
Fremstilling av 3,lO-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[4•3-1-O 3 ' 7 1J-decan- 4- on ( VIII) fra ( VII)
10 g av forbindelse VII ble oppløst i 268 ml aceton og ved -25°C under kraftig omrøring tilsatt dråpevis 26,8 ml Jones-reagens (oxydasjonsreagens ifølge Fieser, jfr. Fieser & Fieser: Reagents for Organic Synthesis, bind 1 (1967), 142), og derpå omrørt i ytterligere ca. 3 minutter.
Opparbeidelse
Efter tilsetning av 4,02 ml isopropanol ble der omrørt i ytterligere 5 minutter og derpå ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom theorit, og filtermaterialet ble eftervasket godt med aceton. Filtratet ble nøytralisert med 3,5 ml triethylamin og inndampet ved 30°C. Residuet ble fortynnet med den dobbelte mengde vann og ekstrahert med ether. Etherfasen ble vasket 1 gang med mettet kaliumcarbonatoppløsning. Vannfasene ble så hver for seg efterekstrahert 10 ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, filtrert over theorit og inndampet i vakuum.
Utbytte: 3,63 g forbindelse VIII omkrystallisert fra ether, hvilket er 36,6% av det teoretiske.
Bruttoformel:
IO 14 3
Molekylvekt: 182,21
Smp. 139 - l4o°C (Kofler, ukorrigert)
[a]"1"20 : +54° (i methanol)
Eksempel 3
Fremstilling av 4<i-hydroxy-3 ,10-dimethyl-2 ,9-dioxatricyclo-[ 4. 3- 1. O3, 7] - decan ( IX) fra ( VIII)
1,5 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 90 ml ether og ved 0°C under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 7,2 g av forbindelse VIII i 36 ml ether. Derpå ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 5 minutter.
Opparbeidelse
Reaksjonsblandingen ble først dråpevis tilsatt 180 ml fuktig ether under nitrogen og omrøring, og derpå tilsatt 6 ml vann og omrørt i ytterligere IO minutter. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og inndampet i vakuum. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 50%) som elueringsmiddel.
Utbytte: 3,25 g oljeaktig renprodukt, hvilket er 44% av det teoretiske .
Bruttoformel: C-H.^O.,
10 lo 3
Molekylvekt: 184,23
I. ^J+_° : +29° (i methanol)
Eksempel 4
Fremstilling av 40-acetoxy-3,l0-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3. 1. Q3, 7]- decan (X) fra (VII)
IO g rå forbindelse VII ble oppløst i en blanding av 10 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur.
Oppa rbei del se
Reaksjonsblandingen ble ved 0°C under omrøring langsomt tilsatt IO ml ethanol, omrørt i ytterligere 30 minutter ved værelsetemperatur, inndampet ved 80°C og efter fornyet opptagelse med 20 ml ethanol igjen inndampet ved 80°C. Residuet ble kolonnekromatografert på silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 20%) som elueringsmiddei.
Utbytte: 4,0 g oljeaktig renprodukt.
Bruttoformel: C „H.,_0,
12 18 4
Molekylvekt: 226,26
[a]<+2>°: +56° (i methanol)
Eksempel 5
Fremstilling av 4P_inethylcarbamoy3oxy-3 ,10-dimethyl-2 ,9-dioxa-tricyclo -[4.3.1.03'7]-decan (XI) fra (VII) 5 g av forbindelse VII ble oppløst i 50 ml methylenklorid, tilsatt 6,8 ml methylisocyanat og 1,08 9 fenylkvikksølvacetat og derpå hensatt ved værelsetemperatur i 1 - 2 timer.
Opparbeidelse
Efter tilsetning av IO ml ethanol ble reaksjonsblandingen inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel med carbontetraklorid under økende tilsetning av kloroform (inntil 50%).
Utbytte: 2,89 g renprodukt omkrystallisert fra ether, hvilket er 44,1% av det teoretiske.
Bruttoforme<l:><Cl>o<H,n0>,N
12 19 4
Molekylvekt: 241,27
Smp.: 104°C (Kofler, ukorrigert)
[a]+p°° : +75° (i methanol)
Eksempel 6
Fremstilling av 4a-methylcarbamoyloxy-3 ,lO-dimethyl-2 ,9-dioxa - tricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XII) fra (IX) 5 g av forbindelse IX ble oppløst i 50 ml methylenklorid, tilsatt 4,65 ml methylisocyanat og 1,08 Q fenylkvikksølvacetat og hensatt ved værelsetemperatur i ca. 2 timer.
Oppa rbeidelse
Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml ethanol og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under eluering med 20 - 50% kloroform i carbontetraklorid.
Utbytte: 3,0 g krystallinsk forbindelse med formel XII, hvilket er 45,7% av det teoretiske.
Bruttoformel: C,„H._0, N
12 19 4
Molekylvekt: 241,27
Smp. 109°C (Kofler, ukorrigert)
[a] +20°: +26° (i methanol)
Eksempel 7
Fremstilling av 4a-acetoxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1. 03, 7]- decan- ( XIII) fra ( IX)
8,0 g av forbindelse IX ble tilsatt en blanding av 8 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur.
Opparbeidelse
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 ganger sitt volum
av kloroform. Denne oppløsning ble først rystet med fortynnet saltsyre i is, og derefter med halvmettet kaliumcarbonatoppløs-ning. De vandige oppløsninger ble efterekstrahert hver for seg med kloroform. De forenede kloroformfaser ble tørret med natriumsulfat og behandlet med aktivkull, derpå filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble søylekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 30%). Forbindelse XIII kunne krystalliseres fra ether. Utbytte: 7,l6 g krystallisat, dvs. 73,1% utbytte.
Bruttoformel: C-, „H, 00,
12 18 4
Molekylvekt: 226,26
Smp.: 85°C
[<a]>+^<:><+>49° i methanol
Eksempel 8
Fremstilling av 4f3-isopropylcarbamoyloxy-3 , lO-dimethyl-2 ,9-dioxat ricyclo-[ 4• 3 °1- O ]- decan ( XIV) fra ( VII)
1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml isopropylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet . Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 1,1 g oljeaktig isopropylcarbamat, hvilket er 75,2% av den teoretiske mengde.
Bruttoformel: C,,H„_NO,
Bruttoformel: 14 23 4
Molekylvekt: 269,44
[a]<22> : +65,5° i methanol
Eksempel 9
Fremstilling av 48-fenylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo-[4.3.1.03''7 j-decan (XV) fra (VII)
1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml fenylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 1,5 g krystallinsk fenylcarbamat fra ether, hvilket er 91% av det teoretiske.
Bruttoformel: c17<H>2i<N>°4
Molekylvekt: 303,35
Smp.: 240°C
a j<22>: -72,7° i methanol
Eksempel 10
Fremstilling av 4(3-n-butylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo-14-3.1.Q3'7J- decan ( XVI) fra ( VII)
1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml n-butylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble
blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 0,9 9 oljeaktig n-butylcarbamat , hvilket er 58,44% av det teoretiske.
Bruttoformel: C, ,-H^_N0,
15 25 4
Molekylvekt: 283,36
[a]<22> : +64,0° i methanol
Eksempel 11
Fremstilling av 4P-propionyloxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo -
[ 4- 3. 1. 03, 7j- decan ( XVII) fra ( VII)
9 g av forbindelse VII ble oppløst i en blanding av 9 ml pyridin og 9 ml propionsyreanhydrid og hensatt ved værelsetemperatur i 4 timer.
Efter fortynning med kloroform ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og surgjort med fortynnet saltsyre, og derpå rystet.
Efter fraskillelse av vannfasen ble kloroformfasen vasket 1 gang med vann og 1 gang med fortynnet sodaoppløsning.
Vannfasene ble hver for seg efterekstrahert 3 ganger med kloroform.
Efter inndampning av kloroformfasen ble residuet kolonne-kromatograf ert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av inntil 50% ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 4,2 g oljeaktig forbindelse (XVII), hvilket er 36% av det teo-
ret iske.
Bruttoformel: C,„H„.0,
Bruttoformel: 13 20 4
Molekylvekt: 240 ,30
[a]23 : +67° i kloroform
Eksempel 12
Fremstilling av 4<i-isopropylca rbamoyloxy -3 ,10-dimethyl -2 ,9-dioxatricyclo- 1 4- 3. 1. Q3, 7j- decan ( XVIII) fra ( IX) 1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml isopropylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether.
Efter inndampning av eluatet fikk man 1,22 g oljeaktig isopropylcarbamat, hvilket er 83,5% av det teoretiske.
Bruttoformel: C1^H23N°4
Molekylvekt: 269,44
[a]2<2> : +30° i methanol
Eksempel 13
Fremstilling av 4a-fenylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-tricyclo-[ 4- 3- l- Q3' 7]- decan ( XIX) fra ( IX)
1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml fenylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i IO timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med carbontetraklorid under økende tilsetning av kloroform. Efter inndampning av eluatet fikk man 0,71 9 oljeaktig fenylcarbamat, hvilket er 43,3% av det teoretiske.
Bruttoformel: C-^^^NO^
Molekylvekt: 303,35
[a]<22> : +28° i methanol
Eksempel j- 4
Fremstilling av 4<i-n~butylcarbamoyloxy-3 ,10-dimethyl-2 , 9-dioxa - tricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XX) fra (IX)
1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml n-butylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 0,97 g oljeaktig butylcarbamat, hvilket er 63% av det teoretiske.
Bruttoformel: c" H.-NO,
15 2^ 4
Molekylvekt: 283,36
[a<l22> : +45° i methanol
Eksempel 15
Fremstilling av l+ c -propionyloxy-3 ,10-dimethyl-2 ,9-dioxatricyclo-} 4. 3. 1. 03, 7j- decan ( XXI) fra ( IX)
13,36 g av forbindelse IX ble oppløst i en blanding av 13,36 ml pyridin og 13,36 ml propionsyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur. Efter fortynning med kloroform ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og surgjort med fortynnet saltsyre, og derpå fystet. Efter fraskillelse av vannfasen ble kloroformfasen vasket 1 gang med vann og 1 gang med fortynnet sodaoppløsning. Vannfasene ble hver for seg efterekstrahert 3 ganger med kloroform.
Efter inndampning av kloroformfåsene ble residuet kolonne-kromatograf ert på silicagel med n-hexan under økende tilsetning av inntil 50% ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 11,35 g oljeaktig forbindelse XXI, hvilket er 64,5% av det teo-
ret i ske.
Bruttoformel: cn „IIo,,0.
13 20 4
Molekylvekt: 24o,30
!'■!._, : +30 1 kloroform
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decaner med den generelle formel:hvori den ene av restene R1 og R2 betegner hydrogen, og den andre betegner hydroxy, lavere-alkanoyloxy, N-laverealkyl-carbarncylT-oxy eller N-fenyl-c^baj^10^' eller hvor begge restene R-^ og R2 sammen betegner oxygen,karakterisert ved at didrovaltratum, henholdsvis didrovaltratumholdig ekstrakt omsettes med hydrogenhalogenid i eddiksyre eller alkohol, at den i tilfelle av omsetningen i alko-holer erholdte 8-alkoxy-, henholdsvis 8-aralkoxy-forbindelse ved spaltning av etherbindingen med salpetersyre i eddiksyre overføres til den tilsvarende 8-hydroxy-forbindelse, at det i begge tilfelle erholdte 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-10-methylen-2,9-di-oxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan oxyderes til det tilsvarende lacton, at lactonet med hydrogen over palladium/carbon overføres hydrogenolytisk til l-halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxabicyclo--[3.2,1]-oct-3-en-8-carboxylsyre, at den erholdte syre reduseres med metallhydrid til den primære alkohol, at den erholdte alkohol ved oxydativ ringslutning ved hjelp av halogen i halogenerte hydrocarboner overføres til 10-halogen-10-methyl~3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, at halogenatomene i den erholdte forbindelse avspaltes med hydrogen over Raney-nikkel i nærvær av en sterk base, idet esteren samtidig forsåpes, slik at man får 3,10-dimethyl-43-hydroxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overføres til lavere-alkanoyloxy- henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenyl-carbamoyloxy-forbindelsen, eller eventuelt,ved oxydasjon av 4-hydroxygruppen overføres til decan-4-onet, som eventuelt reduseres med metallhydrider til 4a-hydroxy-decanet, som eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, henholdsvis med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overføres til lavere-alkanoyloxy-, henholdsvis N-lavere-alkyl- eller N-fenyl--carbamoyloxy-forbindelsen,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO770319A NO770319L (no) | 1975-10-22 | 1977-02-01 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2547205A DE2547205C2 (de) | 1975-10-22 | 1975-10-22 | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763586L NO763586L (no) | 1977-04-25 |
| NO145239B true NO145239B (no) | 1981-11-02 |
| NO145239C NO145239C (no) | 1982-02-10 |
Family
ID=5959735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763586A NO145239C (no) | 1975-10-22 | 1976-10-21 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.0 3,7)-decaner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4089971A (no) |
| JP (3) | JPS5251399A (no) |
| AT (1) | AT346853B (no) |
| AU (1) | AU505725B2 (no) |
| BE (1) | BE847302A (no) |
| CA (1) | CA1095060A (no) |
| CH (1) | CH622021A5 (no) |
| CS (1) | CS203993B2 (no) |
| DD (1) | DD128704A5 (no) |
| DE (1) | DE2547205C2 (no) |
| DK (1) | DK475376A (no) |
| ES (2) | ES452174A1 (no) |
| FI (1) | FI762572A (no) |
| FR (2) | FR2361876A1 (no) |
| GB (2) | GB1560653A (no) |
| GR (1) | GR72587B (no) |
| HU (1) | HU176688B (no) |
| IE (1) | IE43872B1 (no) |
| IL (1) | IL50554A (no) |
| MX (1) | MX4958E (no) |
| NL (1) | NL7609625A (no) |
| NO (1) | NO145239C (no) |
| PH (1) | PH14457A (no) |
| PL (1) | PL110266B1 (no) |
| PT (1) | PT65685B (no) |
| SE (1) | SE421696B (no) |
| YU (1) | YU258476A (no) |
| ZA (1) | ZA765642B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2607106C2 (de) | 1976-02-21 | 1986-01-16 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4158061A (en) * | 1976-02-21 | 1979-06-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2730988A1 (de) | 1977-07-08 | 1979-01-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| US4677190A (en) * | 1986-05-09 | 1987-06-30 | University Patents, Inc. | Synthesis and ring-opening polymerization of bicyclic lactones containing a tetrahydropyran ring |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3812154A (en) * | 1969-12-08 | 1974-05-21 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanes |
| US3917651A (en) * | 1969-12-08 | 1975-11-04 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanones |
| BE759840A (fr) | 1969-12-08 | 1971-05-17 | Kali Chemie Ag | 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,0,3,7)-decanes et procede pour les preparer |
| US4016176A (en) * | 1973-02-08 | 1977-04-05 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Esters of 4-hydroxy-2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7 ] decanes and processes for their production |
| US4189437A (en) * | 1975-10-22 | 1980-02-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Pharmaceutically active 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decanes |
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4158061A (en) * | 1976-02-21 | 1979-06-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2704621A1 (de) * | 1977-02-04 | 1978-08-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| DE2719916C2 (de) * | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| US4117148A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | 2,9-Dioxatricyclo [4,3,1,0,3,7] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1975
- 1975-10-22 DE DE2547205A patent/DE2547205C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-08-30 NL NL7609625A patent/NL7609625A/xx unknown
- 1976-09-07 GB GB2222/79A patent/GB1560653A/en not_active Expired
- 1976-09-07 GB GB37065/76A patent/GB1560652A/en not_active Expired
- 1976-09-07 FI FI762572A patent/FI762572A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-09-08 MX MX764893U patent/MX4958E/es unknown
- 1976-09-21 ZA ZA765642A patent/ZA765642B/xx unknown
- 1976-09-21 IE IE2082/76A patent/IE43872B1/en unknown
- 1976-09-24 CH CH1214176A patent/CH622021A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 IL IL50554A patent/IL50554A/xx unknown
- 1976-09-29 AU AU18206/76A patent/AU505725B2/en not_active Expired
- 1976-10-01 AT AT731376A patent/AT346853B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-04 CS CS766409A patent/CS203993B2/cs unknown
- 1976-10-06 HU HU76KA1473A patent/HU176688B/hu unknown
- 1976-10-07 PT PT65685A patent/PT65685B/pt unknown
- 1976-10-07 ES ES452174A patent/ES452174A1/es not_active Expired
- 1976-10-11 SE SE7611269A patent/SE421696B/xx unknown
- 1976-10-14 BE BE6045715A patent/BE847302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-15 US US05/732,791 patent/US4089971A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-18 PH PH19015A patent/PH14457A/en unknown
- 1976-10-18 FR FR7631241A patent/FR2361876A1/fr active Granted
- 1976-10-20 DD DD7600195372A patent/DD128704A5/xx unknown
- 1976-10-21 PL PL1976193182A patent/PL110266B1/pl unknown
- 1976-10-21 NO NO763586A patent/NO145239C/no unknown
- 1976-10-21 GR GR51990A patent/GR72587B/el unknown
- 1976-10-21 DK DK475376A patent/DK475376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-21 YU YU02584/76A patent/YU258476A/xx unknown
- 1976-10-21 CA CA263,888A patent/CA1095060A/en not_active Expired
- 1976-10-22 JP JP51127127A patent/JPS5251399A/ja active Granted
-
1977
- 1977-03-15 FR FR7707631A patent/FR2329669A1/fr active Granted
- 1977-04-14 ES ES457808A patent/ES457808A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-25 US US06/051,499 patent/US4256642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-05 JP JP60272660A patent/JPS61218591A/ja active Pending
- 1985-12-05 JP JP60272661A patent/JPS61218583A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4146643A (en) | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines | |
| Slosse et al. | Myrtine and epimyrtine, quinolizidine alkaloids from Vaccinium myrtillus | |
| Carmely et al. | The sipholanes, a novel group of triterpenes from the marine sponge Siphonochalina siphonella | |
| US4272540A (en) | 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them | |
| NO145239B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av analgetisk virksomme 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.0 3,7)-decaner | |
| US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
| IL27871A (en) | History of benzomorphan and their preparation | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| NO770319L (no) | ||
| CN112679512B (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| NO328548B1 (no) | Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater | |
| US4835278A (en) | Preparation of piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivatives | |
| US3868396A (en) | Preparation of 25-hydroxycholesterol and esters thereof | |
| US4189437A (en) | Pharmaceutically active 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decanes | |
| Fales et al. | Haemultine and the Alkaloids of Haemanthus multiflorus Martyn1 | |
| CN112679513B (zh) | 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法 | |
| US3984461A (en) | 3-0-(Beta-carbobenzyloxypropionyl)-11-oxo-18-beta-olean-12-en-30-oic acid | |
| IE43873B1 (en) | 4-acetoxy-8-hydroxy-3-halomethyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo /4,3,1,03.7/decanes and process for their preparation | |
| NO146360B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 10alfa- og 10beta-methyl-2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner | |
| NO169791B (no) | Neddykket hydraulisk enhet for styring av en undersjoeisk-oljearbeidsstasjon | |
| US5204342A (en) | Saturated tetracyclic nitrogen heterocycles | |
| US5135930A (en) | Hydrogenated nitrogen containing tetracycles having two nonadjacent lactam rings | |
| NO163283B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-bicykloheptyl og n-bicykloheptenylimidazoler. | |
| US3965117A (en) | Stereospecific total steroidal synthesis via substituted c/d-trans indanones | |
| US4077983A (en) | Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones |