DE2719916C2 - Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanenInfo
- Publication number
- DE2719916C2 DE2719916C2 DE2719916A DE2719916A DE2719916C2 DE 2719916 C2 DE2719916 C2 DE 2719916C2 DE 2719916 A DE2719916 A DE 2719916A DE 2719916 A DE2719916 A DE 2719916A DE 2719916 C2 DE2719916 C2 DE 2719916C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hoch
- general formula
- hydrogen
- beta
- uarr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 N'-substituted piperazine Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von 2,9-Dioxantricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanen der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief6]-Alkyl oder Benzyl bedeuten oder R[hoch]1' und R[hoch]1'' zusammen mit dem Sickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formeln Ia oder Ib
(Ia)
(Ib)
bedeuten, worin R[hoch]10 eine Bindung, eine einfache Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine doppelte Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Brücke,
oder
bedeutet, wobei R[hoch]11 C[tief]1- bis C[tief]4-Alkyl, kleines Omega-Hydroxy-C[tief]1- bis C[tief]4-alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, und einer der beiden Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 Wasserstoff und der andere Methoxy bedeutet, die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
Derartige Dioxatricyclodecane sind Gegenstand des älteren Patents 26 07 106. Sie zeichnen sich sowohl als freie Base als auch als Salz physiologisch unbedenklicher Säuren durch neuartige Wirkungen auf den Tiefschlaf und Paradoxalschlaf aus. Die Herstellung solcher Dioxatricyclodecane erfolgt gemäß dem genannten älteren Patent dadurch, dass man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]-decan der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der X Jod, Brom oder Chlor und R[hoch]12 Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, jeweils in an sich bekannter Weise entweder
a1) mit einem Amin der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, in Gegenwart einer Base umsetzt,
a2) eine in Stufe a1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Benzyl bedeuten, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben, hydrogenolytisch entbenzyliert, oder
b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt und das Azid reduziert, anschließend gewünschtenfalls
c) die 10,11-Doppelverbindung hydriert und/oder
d) in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
Bei der Hydrierung der 10,11-Doppelbindung der Amine entsteht ein Epimerengemisch, das zu etwa 90% aus der 10kleines Beta-Methyl- und zu etwa 10% aus der 10kleines Alpha-Methyl-Verbindung besteht. Das Amin-Gemisch ist ein öliges, sehr schwer oder überhaupt nicht kristallisierendes Produkt, aus dem die reinen 10kleines Beta- bzw. 10kleines Alpha-Verbindungen nur schwer und unter Ausbeuteverlust isoliert werden können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich die 3-Jodmethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[hoch]5 und R[hoch]4 die angegebenen Bedeutungen haben, selektiv an der 10,11-Doppelbindung hydrieren lassen, ohne dass das Halogen am C-3'-Atom oder der Acetoxy-Rest am C-4-Atom abgespalten wird und dass die 10kleines Beta-epimeren 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-10kleines Beta-Methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]-decane der allgemeinen Formel IIb
(IIb)
in der R[hoch]5; und R[hoch]4 die genannten Bedeutungen haben, besonders gut kristallisieren und sich damit eine einfache Trennung der epimeren 10-Methyl-Verbindungen erreichen läßt.
Im Vergleich zu dem in der älteren Anmeldung beschriebenen Verfahren besteht das Verfahren gemäß der hier vorliegenden Erfindung formal im wesentlichen darin, dass die Schritte der Aminolyse und Hydrierung in ihrer Reihenfolge vertauscht sind.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R[hoch]1 bis R[hoch]3 die angegebenen Bedeutungen haben und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man bei Vertauschung der Reihenfolge der Stufen a) und c) anstelle der Stufe c) ausgehend von einem 3-Jod-methyl-4kleines Beta-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der allgmeinen Formel II, in der R[hoch]5 und R[hoch]6 die angegebenen Bedeutungen haben, die 10,11-Doppelbindung in Essigester, Methanol, Äthanol oder Propanol mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid katalytisch hydriert und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels die 10kleines Beta-Methylverbindung durch mehrfache Kristallisation in Methanol und die 10kleines Alpha-Methylverbindung durch Chromatographie an Kieselgel in Äther/Hexan der aus den Mutterlaugen der Kristallisation gesammelten Rückstände isoliert.
Aus dem Reaktionsgemisch wird zunächst die 10kleines Beta-Methylverbindung isoliert, indem man den Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, das Lösungsmittel verdampft und dem Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Kristallisat wird dann noch einige Male aus Methanol umkristallisiert. Die 10kleines Alpha-Methylverbindung wird dadurch erhalten, dass man die gesammelten Mutterlaugen zur Trockene eindampft, den Rückstand in Äther/Hexan 1:9 aufnimmt und an Kieselgel chromatographiert.
Die auf diese Weise gewonnenen reinen 10kleines Beta- bzw. 10kleines Alpha-Verbindungen werden der Aminolyse mit sekundären Aminen, bevorzugt cyclischen Aminen, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin, N'-substituierten Piperazin oder Pyrrolidin, unterworfen. Die Aminolyse kann von der 4kleines Beta-Acetoxy-Verbindung, aber auch von der entacetylierten, freien 4kleines Beta-Hydroxy- Verbindung ausgehen. Soweit in den Ausgangsprodukten der Aminolyse in 4-Stellung eine Acyloxygruppe vorhanden war, wird diese spätestens bei der Aufarbeitung des Aminolysereaktionsgemisches abgespalten, so dass in allen Fällen zunächst die 4kleines Beta-Hydroxyverbindung erhalten wird. Falls gewünscht, kann nach der Aminolyse eine weitere Umsetzung an dieser 4kleines Beta-Hydroxygruppe vorgenommen werden, etwa dadurch, dass man diese in an sich bekannter Weise in Acylate oder Carbamate überführt oder dass man die Hydroxygruppe vor der Aminolyse mittels der in der DE-OS 25 47 205 beschriebenen Weise in das 4-Decanon und dieses gegebenenfalls in die 4kleines Alpha-Hydroxyverbindung umwandelt und diese nach der Aminolyse in an sich bekannter Weise in Acylate oder Carbamate überführt.
Die Erfindung ist nachstehend am Beispiel des 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-bitartrats näher erläutert.
Abgesehen von der unterschiedlichen Stellung der 10- Methylgruppe sind insbesondere die Substituenten an C-3' und C-4 in der vorstehend beschriebenen und an C-8 in der aus dem Stand der Technik bekannten (DE-OS 21 29 507) Weise variierbar.
Ausgangsmaterial für die Ausführungsbeispiele ist das nach Beispiel 2 der DE-OS 21 29 507 herstellbare 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,0[hoch]3,7]decan der Formel (4)
(4)
Beispiel 1
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanhydrogentartrat.
1.1 Herstellung von 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxattricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5a) aus 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (4).
Eine Lösung von 800 g (4) in 3 l Essigester wurde zu einer Suspension von 35 g vorhydriertem Platinoxid in 300 ml Essigester gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war anfangs sehr schnell, gegen Ende verlief sie jedoch sehr langsam. Nach Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff (47,2 l) wurde die Reaktionsmischung unter Stickstoff-Atmosphäre über Asbest filtriert. Nach Einengen erhielt man 804 g Rohprodukt (entspricht 100% d.Th.). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 542 g reines 10kleines Beta-Epimeres (5a) (entspricht 67% d.Th. bezogen auf (4)).
(5a)
1.2 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6a) aus 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxa-tricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5a).
54 g NaHCO[tief]3 wurden in einer Lösung von 191 g (5a) in 250 ml Piperidin suspendiert. Diese Suspension wurde unter starkem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die leicht bewegliche Reaktionsmischung verwandelte sich innerhalb von 30 Min. in einen zähen Brei, der sich allmählich gelb färbte. Nach Ende der Aminolyse (ca. 4-5 Stunden) wurde das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser aufgenommen, mit 200 ml 30%iger Natronlauge versetzt und viermal mit je 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mittels n-Hexan/Diäthylamin gereinigt.
Ausbeute: 146,2 g (= 98,3% d.Th.)
(6a)
1.3 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (7a) aus 3-Piperidininomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6a).
146,2 g (6a) wurden in 500 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 72 g L(+)Weinsäure in 1500 ml Äthanol unter starkem Rühren versetzt. Nach Ausfallen des Niederschlags wurde noch 1 Stunde bei 0° gerührt, filtriert und der Niederschlag mit kaltem Äthanol gewaschen. Die Substanz wurde im Vakuum bei 60° getrocknet.
Ausbeute: 213 g (entspricht 95% d.Th.)
(7a)
Beispiel 2
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat
2.1 Isolierung von 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5b) aus der Mutterlauge von 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5a).
Die gesammelten methanolischen Mutterlaugen von (5a) aus Beispiel 1.1 wurden eingeengt. Der Rückstand, 250 g rotbraunes Öl, wurde in 700 ml MeOH gelöst und 24 Stunden bei 0 °C stehen gelassen, wobei restliches (5a) auskristallisierte. Das abfiltrierte Kristallisat, 120 g (entspricht 14,9% bezogen auf die eingesetzten 800 g (4)), enthielt, NMR-spektroskopisch nachweisbar, etwa 10% C[hoch]10-kleines Alpha Epimeres (5b). Diese 120 g Kristallisat werden hier nicht weiterverarbeitet.
Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand, 130 g rotbraunes Öl, über die 25fache Menge Kieselgel mit Äther/Hexan 1:9 als Elutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden durch DC auf Reinheit geprüft. Nach Vereinigen und anschließendem Einengen der mit (5b) angereicherten Fraktionen wurden 80 g hellgelbes Öl erhalten. Dieses Öl wurde in H[tief]2O/Aceton 1:9 gelöst. Die gesättigte Lösung wurde auf 0° gekühlt und durch Anreiben mit einem Impfkristall zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem Umlösen wurden 53 g (entspricht 6,6% d.Th., bezogen auf (4)) epimerenfreies (5b) isoliert.
(5b)
2.2 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6b) aus 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5b).
Die Aminolyse von (5b) wurde nach dem im Beispiel 1.2 beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Ausbeute: 40,8 g, d. s. 99% d.Th., bezogen auf 53 g (5b).
(6b)
2.3 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogen-tartrat (7b) aus 3-Piperidinomethyl-4-kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6b).
Eine Lösung von 40 g (6b) in 150 ml Äthanol wurde unter starkem Rühren mit einer Lösung von 20 g L(+)Weinsäure in 400 ml Äthanol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung eine Stunde bei 0° gerührt, danach filtriert und der Niederschlag mit kaltem Äthanol gewaschen. Das Kristallisat wurde im Vakuumtrockenschrank bei 60° getrocknet.
Ausbeute: 57 g (entspricht 95% d.Th.)
(7b)
Claims (1)
- Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanen der allgemeinen Formel I(I)in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Benzyl bedeuten, oder R[hoch]1' und R[hoch]1'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formeln Ia oder Ib(Ia)(Ib)bedeuten, worin R[hoch]10 eine Bindung, eine einfache Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine doppelte Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Brücke,(VIII)in der X Jod, Brom oder Chlor und R[hoch]12 Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, jeweils in an sich bekannter Weise entwedera1) mit einem Amin der allgemeinen Formel Ic(Ic)in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, in Gegenwart einer Base umsetzt,a2) eine in Stufe a1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Benzyl bedeuten, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben hydrogenolytisch entbenzyliert, oderb) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt und das Azid reduziert, anschließend gewünschtenfalls c) die 10,11-Doppelverbindung hydriert und/oderd) in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt,dadurch gekennzeichnet, dass man bei Vertauschung der Reihenfolge der Stufen a) und c) anstelle der Stufe c) ausgehend von einem 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der allgemeinen Formel II(II)in der R[hoch]5 und R[hoch]4 die angegebenen Bedeutungen haben, die 10,11-Doppelbindung in Essigester, Methanol, Äthanol oder Propanol mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid katalytisch hydriert und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels die 10kleines Beta-Methylverbindung durch mehrfache Kristallisation in Methanol und die 10kleines Alpha-Methylverbindung durch Chromatographie an Kieselgel in Äther/Hexan der aus den Mutterlaugen der Kristallisation gesammelten Rückstände isoliert.
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2719916A DE2719916C2 (de) | 1977-05-04 | 1977-05-04 | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| NO771806A NO146360C (no) | 1977-05-04 | 1977-05-24 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 10alfa- og 10beta-methyl-2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner |
| GR53578A GR70658B (de) | 1977-05-04 | 1977-05-28 | |
| NL7706640A NL7706640A (nl) | 1977-05-04 | 1977-06-16 | Werkwijze voor de bereiding van 2,9-dioxatri- cyclo(4,3,1,03-,7)decanen. |
| DK273977A DK273977A (da) | 1977-05-04 | 1977-06-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,03, 7) decan-forbindelser |
| GB29095/77A GB1581263A (en) | 1977-05-04 | 1977-07-11 | Process for the production of 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,03,7) decanes |
| IE1428/77A IE45756B1 (en) | 1977-05-04 | 1977-07-11 | Improvements in and relating to a process for the production of 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,03,7) decanes |
| IL52539A IL52539A (en) | 1977-02-14 | 1977-07-15 | Preparation of 2,9-dioxytricyclo (4,3,1,03,7)decanes |
| MX77100803U MX4851E (es) | 1977-05-04 | 1977-07-21 | Procedimiento para obtener 2,9-dioxatriciclo (4,3,1,03,7)decano |
| AT554377A AT352139B (de) | 1977-05-04 | 1977-07-28 | Verfahren zur herstellung von neuen 2,9- dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)decanen und deren salzen |
| ES461131A ES461131A2 (es) | 1977-05-04 | 1977-07-29 | Procedimiento para la preparacion de 2,9-dioxatriciclo (4,3,1,0,3,7)decanos. |
| ZA00774753A ZA774753B (en) | 1977-05-04 | 1977-08-05 | Process for the manufacture of 2,9-dioxatricyclo(4,3,1,3 3'7)decanen |
| CH971477A CH638213A5 (de) | 1977-05-04 | 1977-08-08 | Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decanen. |
| CA284,645A CA1130300A (en) | 1977-05-04 | 1977-08-09 | Process for preparing 10-methyl-2,9- dioxatricyclo [4,3,1,0 su3,7 xx] decanes |
| AU27794/77A AU512406B2 (en) | 1977-05-04 | 1977-08-10 | A process for the production of 2, 9 -dixatricyclo-[4,3,1,03,7] decanes |
| NZ184901A NZ184901A (en) | 1977-02-14 | 1977-08-11 | Production of 2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,1) decane derivatives |
| JP9771777A JPS53137995A (en) | 1977-05-04 | 1977-08-15 | Process for preparing 2*99dioxatricyclo*4*3*1*03*7*decane |
| SE7709317A SE439310B (sv) | 1977-05-04 | 1977-08-18 | Sett att framstella 2,9-dioxatricyklo(4,3,1,0?723?72,?727)dekaner |
| DD7700200649A DD132871A6 (de) | 1977-05-04 | 1977-08-18 | Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decanen |
| FI772488A FI772488A (fi) | 1977-05-04 | 1977-08-19 | Foerfarande foer framstaellning av 2,9-dioxatricyklo(4,3,1,03,7)-dekaner |
| FR7725388A FR2389628B2 (de) | 1977-05-04 | 1977-08-19 | |
| SU772511707A SU724084A3 (ru) | 1977-05-04 | 1977-08-19 | Способ получени 10 -метил- или 10 -метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,03,7) деканов или их солей |
| BE6046120A BE857981R (fr) | 1977-05-04 | 1977-08-19 | 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,0 3,7) decanes et procede pour leur preparation |
| US05/826,636 US4182889A (en) | 1977-05-04 | 1977-08-22 | Process for preparing 10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decanes |
| PH20155A PH15677A (en) | 1977-05-04 | 1977-08-22 | Process for the production of 2,9-dioxatricyclo(4,3,1,0 3)decanes |
| JP60247310A JPS61197584A (ja) | 1977-05-04 | 1985-11-06 | ２，９−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０↑３’↑７〕デカンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2719916A DE2719916C2 (de) | 1977-05-04 | 1977-05-04 | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2719916A1 DE2719916A1 (de) | 1978-11-09 |
| DE2719916C2 true DE2719916C2 (de) | 1987-03-19 |
Family
ID=6007994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2719916A Expired DE2719916C2 (de) | 1977-02-14 | 1977-05-04 | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182889A (de) |
| JP (2) | JPS53137995A (de) |
| AT (1) | AT352139B (de) |
| AU (1) | AU512406B2 (de) |
| BE (1) | BE857981R (de) |
| CA (1) | CA1130300A (de) |
| CH (1) | CH638213A5 (de) |
| DD (1) | DD132871A6 (de) |
| DE (1) | DE2719916C2 (de) |
| DK (1) | DK273977A (de) |
| ES (1) | ES461131A2 (de) |
| FI (1) | FI772488A (de) |
| FR (1) | FR2389628B2 (de) |
| GB (1) | GB1581263A (de) |
| GR (1) | GR70658B (de) |
| IE (1) | IE45756B1 (de) |
| MX (1) | MX4851E (de) |
| NL (1) | NL7706640A (de) |
| NO (1) | NO146360C (de) |
| PH (1) | PH15677A (de) |
| SE (1) | SE439310B (de) |
| SU (1) | SU724084A3 (de) |
| ZA (1) | ZA774753B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3335826A1 (de) * | 1983-10-01 | 1985-04-18 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue n-(2,10-dioxa-tricyclo-(5,3,1,0(pfeil hoch)3(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch))- undecan-5-yl)-tryptamin-derivate |
| DE3335827A1 (de) * | 1983-10-01 | 1985-04-18 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue 2,6-dioxa-bicyclo-(2,2,2)-octan-7-yl- acetaldehyde |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| DE10130145A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Wella Ag | Kationische Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3812154A (en) * | 1969-12-08 | 1974-05-21 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanes |
| DE2129507C3 (de) | 1971-06-15 | 1980-02-14 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 8-Alkoxy-3halogenmethyl-4-acetoxy- 10-methylen-2,9dioxatricyclo(43,l,03 7 )decanen |
| FI56533C (fi) | 1973-02-08 | 1980-02-11 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo(4,3,1,03,7)-dekaner |
-
1977
- 1977-05-04 DE DE2719916A patent/DE2719916C2/de not_active Expired
- 1977-05-24 NO NO771806A patent/NO146360C/no unknown
- 1977-05-28 GR GR53578A patent/GR70658B/el unknown
- 1977-06-16 NL NL7706640A patent/NL7706640A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-21 DK DK273977A patent/DK273977A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 GB GB29095/77A patent/GB1581263A/en not_active Expired
- 1977-07-11 IE IE1428/77A patent/IE45756B1/en unknown
- 1977-07-21 MX MX77100803U patent/MX4851E/es unknown
- 1977-07-28 AT AT554377A patent/AT352139B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 ES ES461131A patent/ES461131A2/es not_active Expired
- 1977-08-05 ZA ZA00774753A patent/ZA774753B/xx unknown
- 1977-08-08 CH CH971477A patent/CH638213A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-09 CA CA284,645A patent/CA1130300A/en not_active Expired
- 1977-08-10 AU AU27794/77A patent/AU512406B2/en not_active Expired
- 1977-08-15 JP JP9771777A patent/JPS53137995A/ja active Pending
- 1977-08-18 SE SE7709317A patent/SE439310B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-18 DD DD7700200649A patent/DD132871A6/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 BE BE6046120A patent/BE857981R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 FI FI772488A patent/FI772488A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-08-19 FR FR7725388A patent/FR2389628B2/fr not_active Expired
- 1977-08-19 SU SU772511707A patent/SU724084A3/ru active
- 1977-08-22 US US05/826,636 patent/US4182889A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-22 PH PH20155A patent/PH15677A/en unknown
-
1985
- 1985-11-06 JP JP60247310A patent/JPS61197584A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61197584A (ja) | 1986-09-01 |
| AU512406B2 (en) | 1980-10-09 |
| GR70658B (de) | 1982-12-03 |
| FI772488A (fi) | 1978-11-05 |
| US4182889A (en) | 1980-01-08 |
| ZA774753B (en) | 1978-06-28 |
| CA1130300A (en) | 1982-08-24 |
| JPS53137995A (en) | 1978-12-01 |
| ATA554377A (de) | 1979-02-15 |
| JPS6160078B2 (de) | 1986-12-19 |
| NO771806L (no) | 1978-11-07 |
| BE857981R (fr) | 1978-02-20 |
| DE2719916A1 (de) | 1978-11-09 |
| AU2779477A (en) | 1979-02-15 |
| FR2389628A2 (de) | 1978-12-01 |
| SU724084A3 (ru) | 1980-03-25 |
| DK273977A (da) | 1978-11-05 |
| MX4851E (es) | 1982-11-01 |
| NO146360B (no) | 1982-06-07 |
| CH638213A5 (de) | 1983-09-15 |
| SE7709317L (sv) | 1978-11-05 |
| GB1581263A (en) | 1980-12-10 |
| NO146360C (no) | 1982-09-15 |
| IE45756L (en) | 1978-11-04 |
| DD132871A6 (de) | 1978-11-15 |
| AT352139B (de) | 1979-09-10 |
| FR2389628B2 (de) | 1981-01-23 |
| NL7706640A (nl) | 1978-11-07 |
| IE45756B1 (en) | 1982-11-17 |
| PH15677A (en) | 1983-03-11 |
| ES461131A2 (es) | 1978-06-01 |
| SE439310B (sv) | 1985-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2760372C2 (de) | ||
| DE69603117T2 (de) | Camptothecinderivat und dessen Verwendung als Antitumormittel | |
| DE69903040T2 (de) | Piperazinderivate zur replikationshemmung von menschlichem immundefizienz virus | |
| DE2719916C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen | |
| DE2149750A1 (de) | Erythromycin-Derivate | |
| DE3020695C2 (de) | ||
| DE2624789A1 (de) | Eburnameninderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2603046C2 (de) | 4'α- und 4'β-Amino-4'-desoxy-oleandrine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1228254B (de) | Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Dihydrofusidinsaeure bzw. -salze | |
| DE2409675A1 (de) | Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| EP0293814A1 (de) | Neue Mono- und Polyhydroxyacyl-Derivate polyoxygenierter Labdane, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
| AT214455B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten | |
| AT390614B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-halogen-nicergolinen | |
| DE1205094B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe | |
| DE1795740C2 (de) | 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen | |
| DE1943901C3 (de) | Cardenolid-3-[2', 3' - didesoxyglykoside] und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung von Herzkrankheiten | |
| AT217465B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe | |
| CH535235A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| DE1952244C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen eckige Klammer auf 5 (S>Methylpipendyl 2 eckige Klammer zu delta 16 pregnen derivaten | |
| CH535236A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| DE2430510B2 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE2425663A1 (de) | Cyclodextrinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1179205B (de) | Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen von N-substituierten BicycloÄ2,2,2ÜoctanoÄ2,3:3',4'Üpyrrolidinen. | |
| DE1203768B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Testosteronreiheund Saeureadditionssalzen derselben | |
| CH418345A (de) | Verfahren zur Herstellung von Yohimbe-Alkaloiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8176 | Proceedings suspended because of application no: |
Ref document number: 2607106 Country of ref document: DE Format of ref document f/p: P |
|
| AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 2607106 Format of ref document f/p: P |
|
| 8178 | Suspension cancelled | ||
| AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 2607106 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: S.2, Z.35, S.3, Z.1, S.4, Z.30: "DOPPELVERBINDUNG" AENDERN IN "DOPPELBINDUNG" S.2, Z.66 IST DAS WORT "DER" EINMAL ZU STREICHEN S.4, Z.54 "JODMEMETHYL" AENDERN IN "JODMETHYL" S.5, Z.10 "R(PFEIL HOCH)6(PFEIL HOCH)" AENDERN IN "R(PFEIL HOCH)4(PFEIL HOCH)" |
|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8340 | Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent |