DE1228254B - Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Dihydrofusidinsaeure bzw. -salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Dihydrofusidinsaeure bzw. -salzeInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/01
Nummer: 1228 254
Aktenzeichen: L 43460IV b/12 ο
Anmeldetag: 15. November 1962
Auslegetag: 10. November 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrofusidinsäure und -salzen.
Dihydrofusidinsäure, eine neue Verbindung, hat die Summenformel C31H50O6 und enthält in ihrem
Molekül ein Cyclopentanoperhydrophenanthren-Ringsystem, das als Substituenten zwei Hydroxylgruppen,
eine Acetoxygruppe und vier Methylgruppen aufweist und in 17-Stellung durch eine
Doppelbindung mit deni α-ständigen Kohlenstoffatom von 6-Methylheptansäure verbunden ist.
Es wird angenommen, daß die Dihydrofusidinsäure die unten angegebene Strukturformel (I) hat,
in der die gewellt ausgeführten Bindungsstriche anzeigen, daß die betreffende stereoisomere Konfiguration
noch nicht mit Sicherheit feststeht.
CH3
CH2 — CH2 — CH2 — CH
C — CO2H CH3
OOC · CH3
CH3
CH3
Der strukturelle Unterschied gegenüber Fusidinsäure besteht also darin, daß bei der Dihydrofusidinsäure
die isolierte Doppelbindung der Fusidinsäure in 24(25)-Stellung gesättigt ist.
Bei den verfahrensgemäß angewandten üblichen Methoden zur Isolierung von Dihydrofusidinsäure
wird diese in Form ihres kristallinen Solvates mit Wasser erhalten, wobei dieses Solvat 0,5 Mol Kristallwasser
enthält. Die charakteristischen Daten dieses Hydrates sind wie folgt: Fp. = 182 bis 184°C;
spezifische Drehung [a]% (in Chloroform) = —0,5°; UV-Spektrum (in Äthanol): Absorptionsmaximum
bei 220 ηΐμ mit einem molaren Extinktionskoeffizienten
von 8300.
Dihydrofusidinsäure ist ferner durch ihr Spektrum im UR-Bereich, das in der Zeichnung dargestellt ist,
gekeni zeichnet, aus der sich ergibt, daß sie charakteristische Absorptionsbanden bei den folgenden Frequenzen,
ausgedrückt in Mikron, aufweist:
2,90 (Hydroxyl) 8,85
5,82 (Carbonyl) 9,31
7,28 9,53
7,95 (Acetoxy) 9,71
10,27
Verfahren zur Herstellung antibakteriell
wirksamer Dihydrofusidinsäure bzw. -salze
wirksamer Dihydrofusidinsäure bzw. -salze
Anmelder:
L0vens Kemiske Fabrik, Ballerup (Dänemark)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dr. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte,
München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Wagn Öle Godtfredsen, Kopenhagen
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 15. November 1961 (40 916)
Dihydrofusidinsäure ist als solche in Wasser nur schwer löslich. Sie ist jedoch eine schwache Säure,
die mit anorganischen oder organischen Basen Salze zu bilden imstande ist, von welchen viele für therapeutische
Zwecke verwendet werden können. Die hier interessierenden Salze, die verfahrensgemäß hergestellt
werden können, sind die wasserlöslichen Natrium-, Kalium- und Ammonsalze sowie Salze
mit pharmazeutisch anwendbaren Aminen, wie Triäthylamin, Diäthylaminoäthanol, Piperidin, Morpholin,
Cyclohexylamin und Äthanolamine, und ferner Salze, die in Wasser schwer löslich sind, beispielsweise
die Calcium-, Magnesium-, Dibenzyläthylendiamin-, Benzyl-jß-phenyläthylamin- und Procainsalze.
Es wurde gefunden, daß Dihydrofusidinsäure auf einfache Weise aus Fusidinsäure als Ausgangsmaterial
durch Sättigung von deren isolierten Doppelbindung hergestellt werden kann. Demnach
besteht das Verfahren gemäß der Erfindung darin, daß man in an sich bekannter Weise Fusidinsäure
oder ein Salz der Fusidinsäure katalytisch oder elektrolytisch hydriert und gegebenenfalls die erhaltene
Dihydrofusidinsäure mit einer Base umsetzt bzw. das erhaltene Dihydrofusidinsäuresalz in das
Salz einer anderen Base überführt.
609 710/J42
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nach den zur Hydrierung einer C = C-Doppelbindung bekannten
Methoden durchgeführt. Gemäß der einen besonders geeigneten Ausführungsform des Verfahrens
der Erfindung wird die Doppelbindung katalytisch hydriert, wobei ein Edelmetallkatalysator,
z. B. Platinoxyd, Palladium auf Holzkohle oder auf Calcium- oder Strontiumcarbonat, sowie Ruthenium
oder Raney-Nickel verwendet werden.
Die katalytische Hydrierung wird vorteilhafterweise bei Atmosphärendruck oder bei schwach erhöhtem
Wasserstoffdruck und in Gegenwart eines geeigneten Reaktionsmediums, vorzugsweise eines
Lösungsmittels für Fusidinsäure, wie Äthanol, Dioxan, Äthylenglykol-mono-methyl- oder -äthyläther, η
oder von Lösungsmittelgemischen durchgeführt; sofern bestimmte Salze der Fusidinsäure als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, kann die Hydrierung in einem wäßrigen Medium oder in Gemischen
aus Wasser und geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie niedrigeren Alkoholen, erfolgen.
Nach der anderen Ausfuhrungsform wird die Hydrierung durch eine Elektrolyse bewirkt, wozu
vorteilhaft eine wäßrige Lösung eines Salzes von Fusidinsäure verwendet wird.
Im allgemeinen kann die Hydrierung bei Raumtemperatur stattfinden; sie kann aber auch bei
höheren Temperaturen und innerhalb eines Zeitraums, der zur Erreichung der gewünschten selektiven
Hydrierung erforderlich ist, durchgeführt werden.
Die Isolierung der Dihydrofusidinsäure oder eines ihrer Salze kann nach dem Abfiltrieren eines etwa
vorhandenen Katalysators durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung zur Reinigung der
erhaltenen Dihydrofusidinsäure oder des in Frage stehenden Salzes erfolgen. Gegebenenfalls kann die
isolierte freie Säure anschließend nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Neutralisation einer
Lösung der Säure mit einer entsprechenden Base, in eines ihrer Salze übergeführt werden.
Bei biologischen Versuchen wurde gefunden, daß Dihydrofusidinsäure und ihre Salze auf eine Anzahl
von pathogenen Mikroorganismen eine starke antibakterielle Wirkung ausüben.
Ferner hat sich herausgestellt, daß Dihydrofusidinsäure gegenüber bestimmten Mikroorganismen eine
größere Wirkung hat als Fusidinsäure selbst, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, in der die
Konzentrationen, die eine 50%ige Hemmung verursachen, angegeben sind:
C. diphtheriae
Staph. aureus (penicillinsensitiv)
Staph. aureus (penicillinresistent)
Bacillus subtilis
Fusidinsäure
Hg/ml
0,005
0,06
0,06
0,045
0,17
0,17
Dihydrofusidin- Resorptionsverhalten bzw. Resorptionsverhältnis wie
die Fusidinsäure zeigt und ebenso wie diese keine allergischen Reaktionen hervorruft, noch weniger
toxisch ist als Fusidinsäure und mit Vorteil zur antibiotischen Behandlung gewisser Infektionskrankheiten,
insbesondere zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden kann, die durch penicillinresistente
Bakterienstämme verursacht werden; für diesen Zweck sind Salze der Dihydrofusidinsäure mit
pharmazeutisch verwendbaren Basen besonders gut brauchbar.
Die erwähnte niedrigere Toxizität von Dihydrofusidinsäure ist in Tierversuchen bestimmt worden,
bei welchen die Versuchstiere, nämlich Mäuse, die Verbindung intravenös, subcutan bzw. peroral erhielten.
Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich, in der die angegebenen Zahlen
die LD50, ausgedrückt in Milligramm der verabreichten Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht,
darstellen.
Art der Anwendung
Intravenös
Subcutan .
Peroral ...
Subcutan .
Peroral ...
LD51) in mg/kg
Natriumsalz
von Fusidinsäure
von Fusidinsäure
205
313
975
313
975
Natriumsalz von
Dihydrofusidinsäure
Dihydrofusidinsäure
180
1880
3000 bis 4000
0,005 0,04
0,025 0,08
Ferner wurde gefunden, daß Dihydrofusidinsäure, abgesehen davon, daß sie das gleiche guns ge
Die wasserlöslichen Salze der Dihydrofusidinsäure, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, sind
klinisch brauchbar.
Andererseits sind auch Salze der Dihydrofusidinsäure, die in Wasser schwer löslich sind, verwendbar;
sie können beispielsweise in Form einer Suspension in einem geeigneten flüssigen Trägermittel injiziert
werden, um einen über längere Zeit andauernden Blutspiegel der betreffenden antibiotischen Verbindung
zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von Dihydrofusidinsäure
Herstellung von Dihydrofusidinsäure
Eine Lösung von 7,5 g Fusidinsäure in 50 ml 96%igem Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter
einem WasserstoiFdruck von einer Atmosphäre in Gegenwart von 1,5 g eines Katalysators aus 5%
Palladium auf Calciumcarbonat geschüttelt. In 40 Minuten wurden 370 ml Wasserstoff absorbiert, und die
Wasserstoffaufnahme hörte dann auf. Der Katalysator wurde abgetrennt und das anfallende Filtrat
mit Wasser versetzt, wodurch 7,4 g eines Stoffes mit einem Fp. von 182 bis 184°C ausgefallt wurden. Für
Analysenzwecke wurde eine Probe dieses Stoffes aus Benzol und anschließend aus Äther umkristallisiert.
Der Fp. lag dann bei 182 bis 183 0C.
Bei Durchführung des Verfahrens unter Verwendung von 1 g Raney-Nickel an Stelle von Palladium
und bei einem Druck von 3 Atmosphären wurde die gleiche Menge an Dihydrofusidinsäure erhalten.
Analyse für C3IH50O6 · % H2O:
Berechnet ... C 70,55%, H9,74°/O;
gefunden ... C 70,48%, H 9,76%.
gefunden ... C 70,48%, H 9,76%.
Herstellung des Natriumsalzes von
Dihydrofusidinsäure
Dihydrofusidinsäure
Einer Suspension von 5,19 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Dihydrofusidinsäure in 25 ml Äthanol
wurden unter Rühren 1,2 ml von 33%igem wäßrigem Natriumhydroxyd zugesetzt. Der erhaltenen Lösung
wurden 50 ml Aceton zugefügt, um das Natriumsalz auszufällen; dieses Salz wurde nach Stehenlassen
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Absorptionsbanden bei 7,85; 7,22; 6,38; 5,85; 3,41 und
2,95 Mikron.
Herstellung des Natriumsalzes von
Dihydrofusidinsäure
Dihydrofusidinsäure
Eine Lösung von 55 g des Natriumsalzes von Fusidinsäure in 500 ml absolutem Äthanol wurde
bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre in Gegenwart von 5% Palladium
auf Calciumcarbonat (10 g) geschüttelt. Sobald 2,57 1 Wasserstoff absorbiert worden waren, wurde
die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von 250 ml eingeengt und mit 250 ml Aceton versetzt.
Nach dem Stehenlassen wurde das ausgefallene Salz von Dihydrofusidinsäure abgetrennt,
mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Herstellung des Calciumsalzes von
Dihydrofusidinsäure
Dihydrofusidinsäure
Zu einer Lösung von 520 mg des nach Beispiel 3. erhaltenen Natriumsalzes von Dihydrofusidinsäure
in 5 ml Methanol wurde 1 ml 20%ige wäßrige Calciumacetatlösung zugesetzt. Das ausgefallene
kristalline Calciumsalz von Dihydrofusidinsäure wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Fp. 214° C (Zersetzung).
Herstellung des N-Methylcyclohexylaminsalzes
von Dihydrofusidinsäure
von Dihydrofusidinsäure
5 ml einer 10%igen Lösung der nach Beispiel 1 erhaltenen Dihydrofusidinsäure in Aceton wurden
mit 0,15 ml N-Methylcyclohexylamin versetzt. Der
gebildete kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und .aus Methanol—Acetonitril umkristallisiert, wobei
520 mg des gewünschten Produktes mit einem Fp. von 194,0 bis 194,5°C erhalten wurden.
Auf ähnliche Weise wurden die Salze mit Triäthylamin, Diäthylaminoäthanol, Piperidin, Morpholin,
Cyclohexylamin, Mono- und Diäthanolamin, Dibenzyl-äthylendiamin und Benzyl-ß-phenyl-äthylamin
sowie das Procainsalz hergestellt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Dihydrofusidinsäure bzw. -salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise Fusidinsäure oder eines ihrer Salze katalytisch oder elektrolytisch hydriert
und gegebenenfalls die erhaltene Dihydrofusidinsäure mit einer Base umsetzt bzw. das erhaltene
Dihydrofusidinsäuresalz in das Salz einer anderen Base überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart
eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators oder Raney-Nickels, durchführt.
Iti Betracht gezogene Druckschriften:
Biochem. Journ., Bd. 62 (1956), S. 171 bis 176.
Biochem. Journ., Bd. 62 (1956), S. 171 bis 176.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
609 710/342 11.66 ® Bundesdruckerei Berlin
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