DE1073482B - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclmen und ihren 5a Epimeren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Tetracyclmen und ihren 5a EpimerenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Tetracyclinreihe einschließlich
der neuen 5a-Epimeren der Tetracycline.
Bisher wird Tetracyclin in technischem Maßstab im allgemeinen nach zwei Verfahren hergestellt. Die am
meisten verbreitete Methode besteht in der Hydrierung von Chlortetracyclin.
Hiemach wird Chlortetracyclin mit Wasserstoff in Gegenwart von metallischem Palladium oder Platin auf
Holzkohle reduziert. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel für Chlortetracyclin,
wie in niederen aliphatischen Alkoholen, Glykol oder Äthern, vorgenommen. Lösungsmittel, wie 2-Äthoxyäthanol,
2-Methoxyäthanol, n-Butanol, Methanol, Äthanol und Mischungen hiervon, sind verwandt worden. Die
Reduktion ist bei 0 bis 100° C und bei einem Wasserstoffdruck von 1,05 bis 4,2 ata (15 bis 60 psia) durchgeführt
worden. Im allgemeinen ist ein säurebindendes Mittel, wie Triäthylamin oder eine andere organische Base, in
ausreichender Menge in der Reaktionsmischung vorhanden, so daß das Tetracyclin sofort als freie Base
anfällt und gewonnen wird. Nach der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert, das die aktive Substanz enthaltende
Filtrat angesäuert, angeimpft, stehengelassen und das Tetracycnnhydrochlorid auskristallisiert. Ein
derartiges Hydrierverfahren ist im einzelnen im J. Am. Chem. Sbc, Bd. 75, 1953, S. 4621, beschrieben.
Die andere Methode besteht in der direkten Fermentation eines wäßrigen Nährmediums, das nur einen
niedrigen Chloridionengehalt hat, mit Mikroorganismen von Streptomyces aureofaciens. Man erhält hauptsächlich
Tetracyclin und daneben Chlortetracyclüi. Ein derartiges
Fermentationsverfahren ist in der USA.-Patentschrift 2734018 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise Verbindungen der Tetracyclinreihe in guten technischen
Ausbeuten erhalten kann, wenn man 5a(lla)-Dehydrotetracycline
der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von Tetracyclinen
und ihren 5a-Epimeren
und ihren 5a-Epimeren
Anmelder:
American Cyanamid Company,
New York, N. Y. (V. St. A.)
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, X5 München 2, Bräuhausstr. 4
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, X5 München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. April 1957
V. St. v. Amerika vom 5. April 1957
.
Philip Andrew Miller, New City, N. Y. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
H N(CH3)2
OH
CONH,
CONH,
OH O
worin Z Wasserstoff, Chlor oder Brom oder ein 4-Epimeres hiervon ist, katalytisch hydriert, bis höchstens ungefähr
2 MolWasserstoff pro Mol 5a(lla)-Dehydrotetracyclin
absorbiert worden sind. Dabei wird nur die 5 a,ll a-ständige Doppelbindung und gegebenenfalls das 7 ständige
Halogenatom angegriffen.
Die 5a(lla)-Dehydrotetracycline der Formel· I sind
neue Antibiotika, die durch ein Fermentationsverfahren hergestellt werden können.
Im folgenden wird vor allem die katalytisch« Hydrierung von 7-Chlor-5a(lla)-dehydrotetracyclin zu Tetracyclin erläutert, da wahrscheinlich 7-Chlor-5a(lla)-dihydrotetracyclin das brauchbarste Antibiotikum ist, das durch Fermentation mit den neuen Mutantenstämmen von Streptomyces aureofaciens erhalten werden kann.
Im folgenden wird vor allem die katalytisch« Hydrierung von 7-Chlor-5a(lla)-dehydrotetracyclin zu Tetracyclin erläutert, da wahrscheinlich 7-Chlor-5a(lla)-dihydrotetracyclin das brauchbarste Antibiotikum ist, das durch Fermentation mit den neuen Mutantenstämmen von Streptomyces aureofaciens erhalten werden kann.
Jedoch kann die katalytische Hydrierung zu Tetracyclin genauso leicht auch mit den anderen neuen Tetracyclinen
der Formel I vorgenommen werden, nämlich mit 5 a (Il a)-Dehydrotetracyclin,
7-Brom-5 a (11 a)-dehydrotetracyclin und den entsprechenden 4-Epimeren von jedem dieser
neuen Antibiotika.
Erfindungsgemäß kann man beispielsweise 7-Chlor-5
a (11 a)-dehydrotetracyclin durch Behandeln einer Lösung des Antibiotikums in einem polaren Lösungsmittel, in dem
ein feinzerteilter Katalysator, wie metallisches Palladium oder ein anderes Metall der Platingruppe, auf Holzkohle
suspendiert ist, mit Wasserstoff katalytisch reduzieren, bis annähernd 2 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind.
Die Reduktion kann bei Temperaturen von 0 bis 100°'C und bei Drücken von 1J2 bis zu 100 Atmosphären durch-
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geführt werden. Brauchbare polare Lösungsmittel für die Reaktion, sind Dimethylformamid, niedermolekulare
aliphatische Alkohole, wie Äthanol, n-Butanol, niedermolekulare
Alkoxyalkanole, wie 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol und Mischungen dieser Lösungsmittel
mit niederen Alkanolen. Dimethylformamid scheint das Mittel der Wahl zu sein, da die Reduktion im allgemeinen
innerhalb von 45 Minuten bereits beendet ist. Das System Butanol — niedermolekulare Alkoxyalkanole reagiert beträchtlich
langsamer, es erfordert im allgemeinen ungefähr 18 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Vervollständigung
der Reaktion.
Die Reduktion von 7-Chlor-5 a (11 a) -dehydrotetracyclin
ergibt stets zwei Produkte, von denen das eine Tetracyclin ist, während das andere eine neue Verbindung ist,
die als 5a-Epitetracychn bezeichnet wurde. Diese neue
Verbindung hat die folgende Strukturformel:
HO CH3
H
H
H N(CH3)2
H V
H V
OH
Sie hat entsprechend der Nomenclatur der Chemical Abstracts denselben Systemnamen wie Tetracyclin. Ein
Trivialname wäre Sa-Epitetracyclin; dieser Name wird
im folgenden benutzt.
Die antibakterielle Wirksamkeit des neuen Tetracyclinepimeren ist sehr gering. Jedoch kann es durch
Säureabbau in 80- bis 90%iger Ausbeute zu dem unter dem Namen Anhydrotetracyclin verwendbaren Produkt,
das ja bekanntlich ein wirksames, antibakterielles Mittel gegen gewisse tetracyclin- und chlortetracyclinresistente
Bakterienstämme ist, umgewandelt werden.
Die Gewinnung des Tetracyclins aus der reduzierten Lösung des 7-Chlor-5a(lla)-dehydrotetracyclins kann
durch übliche Methoden vorgenommen werden, beispielsweise durch Filtrieren der reduzierten Lösung und Ein- 4S
engen der Lösung zur Trockne im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser oder Alkohol gelöst, angeimpft und
stehengelassen, worauf Kristalle von neutralem Tetracyclin ausfallen. Es ist besonders günstig, daß Sa-Epitetracyclin weder als Hydrochlorid noch als neutrales go
Produkt mit Tetracyclin mischkristallisiert; so bereitet die Gewinnung technisch brauchbarer Mengen von Tetracyclin
aus der reduzierten Lösung keinerlei Schwierigkeiten. Will man 5a-Epitetracyclin isolieren, so ist im
allgemeinen eine Säulenchromatographie an Diatomeenerde unter Verwendung eines Butanol-Chloroform-Systems
erforderlich.
. Wie schon oben angeführt, können 5a(lla)-Dehydrotetracyclin
und 7-Brom-5 a (Ha)-dehydrotetracyclin in derselben Weise zu Tetracyclin reduziert werden, wie es
im vorstehenden am Beispiel des 7-Chlor-5 a (11 a)-dehydrotetracyclins beschrieben wurde. Auch hierbei werden
gewisse Mengen des neuen 5 a-Epitetracyclins erhalten,
das, wie beschrieben, von Tetracyclin getrennt werden kann.
Werden 4-Epimere der 5a(lla)-Dehydrotetracycline verwandt, so erhält man 4-Epitetracyclin statt Tetracyclin
als Endprodukt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle
Ausbeuten sind in y/mg ausgedrückt.
1 g neutrales 7-Chlor-5a(lla)-dehydrotetracyclin mit
einem Gehalt von 1000 y/mg wird in 6 ml Dimethylformamid gelöst, und es werden 0,56 ml Triäthylamin zu
der Lösung hinzugegeben. 500 mg 5%iges Palladium auf Kohle werden hinzugefügt und die Mischung in einer
Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 45 Minuten geschüttelt, bis 2 Mol Wasserstoff absorbiert sind. Die
reduzierte Lösung wird mit 6 ml Dimethylformamid verdünnt, zur Entfernung des Katalysators filtriert und im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Eine geringe Menge Wasser wird zu der Lösung des Rückstandes zugefügt
und die erhaltene Lösung mit neutralem Tetracyclin zur Einleitung der Kristallisation angeimpft. Nach 2stündigem
Stehenlassen b ei Raumtemp eratur werden die Kristalle nitriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 0,4 g neutrales Tetracyclin mit einem Gehalt von 900 y/mg.
Eine Mischung von 50 ml n-Butanol, 50 ml 2-Äthoxyäthanol, 0,6 ml Wasser und 0,6 ml Triäthylamin wird
hergestellt. In 12 ml dieser Mischung werden 188 mg neutrales 7-Chlor-5 a (Ha)-dehydrotetracyclin mit einem
Gehalt von 1000 y/mg gelöst, und 94 ml 5%iges Palladium auf Kohle werden zugefügt. Die Reduktion wird
durch 18 stündiges Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur vorgenommen. Nach
dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und anschließend
gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in sehr wenig wassergesättigtem Butanol gelöst, das auf einen pH-Wert
von 1,5 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Die Lösung wird mit Tetracyclinhydrochlorid beimpft.
Nach dem Stehenlassen werden die Kristalle abfiltriert, mit Butanol, dann mit Äther gewaschen und darauf im
Vakuum getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 45 mg Tetracyclinhydrochlorid mit einem Gehalt von 985 y/mg.
Die Mutterlauge wird auf eine Kolonne, gefüllt mit 70 g Diatomeenerde, die mit 35 ml 0,01 n-HCl gepuffert
ist und einen Durchmesser von 2,5 cm hat, gebracht. Zur Entwicklung der Kolonne wird eine Mischung aus
80% Butanol und 20% Chloroform benutzt, die mit 0,01 n-HCl gesättigt ist. Proben von jeweils 10 ml
werden genommen. Die Proben 4 bis 8 werden mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet.
Zur Kristallisation wird der amorphe Rückstand in der geringsten Menge Butanol, das mit konzentrierter
Salzsäure auf einen pn-Wert von 1,5 eingestellt ist, gelöst und 2 Volumen Äther zur Bildung eines
amorphen Niederschlages zugefügt. Der amorphe Niederschlag kristallisiert nach Animpfen beim 3 stündigen
Stehenlassen bei Raumtemperatur. Die Kristalle werden filtriert, mit Butanoläther (2:1) bei einem ρπ-Wert von
1,5, darauf mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 25 mg Sa-Epitetracyclinhydrochlorid.
Analyse: C22H25N2ClO8-H2O
C H N Cl O
Berechnet 52,9, 5,42, 5,61, 7,11, 28,8 %;
gefunden 53,12, 5,33, 5,36, 7,41, 28,75%.
Claims (4)
1. Verfahren zur HersteEung von Verbindungen derTetracyclinreihe und ihren 5a-Epimeren, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Dehydrotetracyclin der allgemeinen Formel
Z CH3 OH
H N(CH3)2
OH 0
worin Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 4-Epimeres hiervon, in bekannter Weise, vorteilhaft
in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels katalytisch reduziert, bis höchstens ungefähr 2 Mol Wasser-
stoff pro Mol 5a(lla)-Dehydrotetracyclin absorbiert worden sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1,· dadurch gekennzeichnet, daß die katalytisch^ Reduktion mit Wasserstoff
und einem feinverteilten Edelmetallkatalysator, wie metallischem Palladium, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Reduktion bei
Temperaturen zwischen 0 und 100° C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das polare Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
In Betracht gezogene Druckschriften:
J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 4621.
J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 4621.
© 909 710/539 1.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1073482B true DE1073482B (de) | 1960-01-21 |
Family
ID=597737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1073482D Pending DE1073482B (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclmen und ihren 5a Epimeren |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1073482B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1298522B (de) * | 1960-05-23 | 1969-07-03 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy- und 6-Epi-6-desoxytetracyclinen |
-
0
- DE DENDAT1073482D patent/DE1073482B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1298522B (de) * | 1960-05-23 | 1969-07-03 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy- und 6-Epi-6-desoxytetracyclinen |
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