AT219196B - Verfahren zur Rückgewinnung eines Tetracyclin-Antibiotikums - Google Patents
Verfahren zur Rückgewinnung eines Tetracyclin-AntibiotikumsInfo
- Publication number
- AT219196B AT219196B AT108255A AT108255A AT219196B AT 219196 B AT219196 B AT 219196B AT 108255 A AT108255 A AT 108255A AT 108255 A AT108255 A AT 108255A AT 219196 B AT219196 B AT 219196B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- antibiotic
- sep
- tetracycline antibiotic
- tetracycline
- acid
- Prior art date
Links
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 8
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 6
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 6
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 6
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical group C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 3
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186984 Kitasatospora aureofaciens Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- TVHALOSDPLTTSR-UHFFFAOYSA-H hexasodium;[oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O TVHALOSDPLTTSR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N nonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCN FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Rückgewinnung eines Tetracyclin-Antibiotikums
EMI1.1
EMI1.2
Wenn in dieser Formel R eine OH-Gruppe und R Wasserstoff ist, so ist die Verbindung Oxytetracyclin. Wenn R Wasserstoff und il Chlor ist, so handelt es sich um Chlortetracyclin. Sind R undR Was- serstoff, so entspricht die Formel dem Tetracyclin. Diese Verbindungen haben vielfach ganz ähnliche biologische und physikalische Eigenschaften, sie zeigen aber auch einige individuelle Unterschiede.
Die Tetracyclin-Antibiotika werden häufig durch Fermentation hergestellt. Dabei entstehen verdünnte, wässerige Lösungen, die mit verschiedenen organischen und anorganischen Stoffen stark verunreinigt sind. Für die Gewinnung pharmazeutisch brauchbarer Präparate müssen die Antibiotika von diesen Verunreinigungen abgetrennt werden. Selbst wenn die Tetracyclin-Antibiotika als Tierfutterzusatz od. dgl. verwendet werden sollen, ist es häufig erwünscht, sie wenigstens von einem Teil der Verunreinigungen zu befreien.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun im wesentlichen darin, dass die mehrwertige Metallionen, wie insbesondere Ca-, Mg-, Zn- und Fe-Ionen, enthaltende Fermentationsbrühe oder die mit diesen Ionen versetzte wässerige Lösung mit einem wenigstens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Amin versetzt wird, wobei sich ein pH-Wert von wenigstens etwa 5,5 ergibt, worauf der gebildete, Metallionen, die organische Base und das Tetracyclin-Antibiotikum enthaltende komplexe Niederschlag abgetrennt und gegebenenfalls weiterverarbeitet wird.
Die Ausfällung des Tetracyclin-Antibiotikums in Form eines begrenzt wasserlöslichen Produktes wird iomit durch Behandlung seiner wässerigen Lösung mit organischen Basen erreicht, die wenigstens etwas in Wasser löslich sind. Durch die Anwesenheit mehrwertiger Metallionen in der wässerigen Lösung des Anti- biotikums wird dessen weitgehende Ausfällung wesentlich gefördert.
Der ausgefällte, Tetracyclin-Antibiotikum, organische Base und mehrwertige Metallionen enthal- : ende Komplex kann als solcher für verschiedene Zwecke gebraucht werden, z. B. als ruttermittelzusatz, als Therapeutikum, als industrielles Bakterizid, als Pflanzenbakterizid usw.
<Desc/Clms Page number 2>
Das Tetracyclin-Antibiotikum kann aber auch durch verschiedene Methoden aus dem ausgefällten Komplex regeneriert werden. Dieses regenerierte Antibiotikum kann als amphotere-Verbindung oder als Salz einer Säure, z. B. als Hydrochlorid, erhalten werden. In besonders einfacher Weise wird das gefällte Produkt in einem Lösungsmittel mit einer starken Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, behandelt.
Das amphotere Tetracyclin-Antibiotikum kann aus der so erhaltenen Lösung ausgefällt werden. Als Lösungsmittel besonders brauchbar sind niedere, aliphatische Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, und niedere Ketone, z. B. Aceton. Nach einem andern Weg zur Rückgewinnung des Antibiotikums wird der mit der organischen Base gebildete Komplex in einem niederen, aliphatischen Alkohol mit Salzsäure oder Calciumchlorid behandelt, um das gefällte Produkt wieder in Lösung zu bringen. Diese Lösung kann dann durch Zusatz entfärbend wirkender Absorptionsmittel geklärt werden. Bei weiterem Zusatz von Salzsäure scheidet sich ein sehr reines, gewöhnlich kristallisiertes Säuresalz des Tetracyclin-Antibiotikums aus.
EMI2.1
enthalten bereits polyvalente Metallionen als Verunreinigungen, die aus dem Nährmedium stammen.
Zu solchen Brühen wird ein organisches Amin zugesetzt, welches zur Unterstützung der Reaktion wenigstens teilweise in der Brühe löslich sein soll. Die Brtihe ist zweckmässig alkalisch oder sie wird auf einem zwi- schen neutral und basisch liegenden PH-Wert gehalten. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt. Es wird ein komplexes Salz des Tetracyclin-Antibiotikums gewonnen, das sowohl Metallkomponenten als auch die zugesetzte organische Base enthält und eine Tetracyclin-Antibiotikum-Aktivität von etwa 300 bis 500 y/mg zeigt. Auf diese Weise wird also das Antibiotikum in einem einstufigen Verfahren konzentriert und gereinigt. Das Komplexsalz kann zur Rückgewinnung des reinen Tetracyclin-Antibiotikums oder seines einfachen Säuresalzes leicht zerlegt werden.
Es kann aber auch therapeutisch oder für Fütte- rungszwecke direkt verwendet werden.
Wie bereits erwähnt wurde, werden die komplexen metallorganischen Salze für die Regenerierung des Tetracyclin-Antibiotikums, zweckmässig nach Entfernung überschüssiger Feuchtigkeit, in niederen Alkoholen und Ketonen gelöst. Für diesen Vorgang ist Methanol das zweckmässigste Lösungsmittel, weil es billig ist, leicht zurückgewonnen werden kann und zu einem sehr reinen Produkt führt. Im allgemeinen wird eine Lösung hergestellt, die etwa 4 - 8 I Methanol je kg Tetracyclin-Antibiotikum-Aktivität besitzt. Diese Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Dabei kann, noch bevor sich das Hydrochlorid gebildet hat, freies amphoteres Antibiotikum ausfallen. Ein weiterer Säurezusatz löst zwar den grössten Teil davon wieder auf, aber ein kleiner Rückstand kann doch bleiben.
Um auch diese Verlustquelle auszuschalten, wird zweckmässig beim Zusatz des getrockneten Organbase-Tetracyclin-Antibioti- kums zum Methylalkohol der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter Salzsäure dauernd auf etwa 2-2, 5 gehalten. Auf diese Weise wird eine klare Lösung erhalten. Calciumchlorid kann ebenfalls dazu verwendet werden, die Löslichkeit des Antibiotikumkomplexes in Methanol zu erhöhen und eine vorzeitige Ausscheidung zu verhindern. Ein Zusatz konzentrierter Säure, z. B. einer weiteren Menge Salzsäure, zu der einmal hergestellten Lösung bewirkt die Bildung des einfachen Säuresalzes des Tetracyclin-Antibiotikums.
Wird Salzsäure zur Unterstützung der Auflösung des Komplexsalzes verwendet, so sind davon etwa 0, 4 bis 0,'7cm3 (konzentrierte, 36% ige Säure) erforderlich, um die Komplexverbindung in einer Menge zu lö- sen, die 1 g Tetracyclin-Antibiotikum-Aktivität entspricht. Auf diese Weise werden Lösungen mit einer Stärke von 60 000 bis 150 000 y Tetracyclin-Antibiotikum je ems oder noch höher hergestellt. Diese klare Lösung kann mit einem Adsorbens, z. B. mit entfärbend wirkender Kohle, behandelt werden, um verschiedene Verunreinigungen zu entfernen.
Je Gramm Tetracyclin-Antibiotikum-Aktivität in der Lösung werden gewöhnlich etwa 0, 5 - 1, 5 g Kohle verwendet, wobei eine grössere Menge Kohle zu einem reineren Produkt führt, ohne dass grössere Verluste durch Adsorption des Antibiotikums eintreten. Das Adsorptionsmittel wird nach Zusatz einer Filtrierhilfe abfiltriert und der Filterrückstand mit angesäuertem Lösungsmittel ausgewaschen, um zurückgehaltenes Material zu entfernen.
Aus der klaren Lösung kann durch Zusatz einer Säure, z. B. von konzentrierter Salzsäure, ein kristallisiertes Salz des Tetracyclin-Antibiotikums, z. B. das Hydrochlorid, in guter Qualität gewonnen werden. Das Säuresalz, z. B. das Hydrochlorid, kristallisiert aus der Lösung aus ; diese kann vor der Kristallisation eingeengt werden. Im allgemeinen sind wenigstens etwa 200 cm3 konzentrierte Salzsäure je kg in der Lösung vorhandenes Antibiotikum erforderlich. Etwas grössere Säuremengen können die Kristallausbeute verbessern.
Es werden daher vorzugsweise 0, 95 l Säure je kg Tetracyclin-Antibiotikum-Akti-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
Auskristallisieren der Säuresalzeenthält zumindest so viel polyvalente Metallionen, dass bei Zusatz einer geeigneten organischen Base zur filtrierten Brühe und Einstellung eines im alkalischen Bereich liegenden pH-Wertes die Ausfällung sicher eintritt. Häufig enthält die Brühe sogar mehr Metallionen, als notwendig ist. In diesem Falle kann der Überschuss vorerst entfernt werden, z.
B. durch die in der USA-Patentschrift Nr. 2, 658, 078 beschriebene
EMI4.1
sind schwach ionisierte, hydroxylierte saure Verbindungen, wie Zitronensäure, Gluconsäure, Natriumtetraphosphat usw., und Aminosäuren, wie Äthylendiamin-Tetraessigsäure und Salze von Polyaminocar- oonsäuren, z. B. das unter der Bezeichnung"Perma-Kleers"im Handel befindliche Produkt. Wenn die
Tetracyclin-Antibiotikum-Brühe nicht genügend Metallionen enthält, so können Eisen, Zink, Magnesium u. dgl. zugesetzt werden, um die Ausfällung zu begünstigen. Solche Zusätze müssen selbstverständlich bei der Behandlung wässeriger Tetracyclin-Antfbiotikalösungen gegeben werden, die von keiner Brühe stammen bzw. keinen natürlichen Metallgehalt aufweisen.
Die verschiedenen organischen Basen sprechen erwartungsgemäss verschieden an. Die Menge des Antibiotikums in den gefällten Salzen ist also für verschiedene Fällungsmittel verschieden. Die Zusammensetzung der Niederschläge variiert auch einigermassen mit dem pH-Wert.
Obwohl mit Lösungen oder Brtihen gearbeitet werden kann, die eine antibiotische Aktivität von 500 (/1 oder niedriger besitzen, ist es zweckmässig, von Lösungen bzw. Brühen etwas höherer Aktivität auszugehen, um gute Ausbeuten zu erhalten. Gewöhnlich wird im Niederschlag nur ein Bruchteil des Amins gefunden. Es muss davon ein Überschuss angewendet werden, um das Antibiotikum möglichst weitgehend zurückzugewinnen. Zumeist ist ein etwas über dreifach molar liegender Überschuss zweckentsprechend.
Bei der Gewinnung des reinen Tetracyclin-Antibiotikums oder seiner einfachen Salze, wie Tetracyclin-Hydrochlorid aus Lösungen der metallo-organischen Komplexe, bleiben die organische Base und ein Teil des Antibiotikums selbst in der Mutterlauge und gehen so verloren. Es kann erwünscht sein, auch dieses Material zurückzugewinnen und wieder nutzbar zu machen. Wenn z. B. die Mutterlauge wieder in den Prozess zurückgeführt wird, indem man sie der zur Behandlung nächstfolgenden Lösung oder Brühe zusetzt, so kann die erforderliche Menge organischer Base wesentlich geringer sein, ohne dass die Ausbeute merklich kleiner wird. Das Lösungsmittel der Mutterlauge kann vor ihrem Zusatz zur nächstfolgenden Brühe ganz oder teilweise entfernt werden, jedoch ist dies nicht wesentlich.
In der Mutterlauge können gewisse gefärbte Verbindungen verbleiben, die ein etwas dünkleres Salz des Tetracyclin-Antibioti- kums ergeben. Wenn die Mutterlauge immer wieder zurückgeführt wird, so stört nach einiger Zeit die zunehmende Dunkelfärbung des Produktes und die Ausbeute kann abnehmen. Immerhin ist eine etwa fünfmalige Rückführung der Mutterlauge durchaus möglich und beeinträchtigt die Qualität des Produktes nicht.
Das Verfahren gemäss der Erfindung bietet eine Reihe von Vorteilen. Es ist billig, die Reagenzien sind leicht beschaffbar und nur wenig giftig, es wird ein kristallines Salz hoher Qualität aus sehr verdünnten und/oder rohen Tetracyclin-Antibiotika-Lösungen gewonnen, das Verfahren umschliesst nur wenige Arbeitsstufen und gibt gute Ausbeuten an Antibiotikum.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Verfahrens gemäss der Erfindung, ohne dass dieses auf die gegebenen Beispiele beschränkt wäre.
Beispiel 1 : Eine geklärte Oxytetracyclin-Fermentationsbrühe wird je Liter mit 5 g Zitronensäure versetzt. Je 1 l dieser Brühe wird mit 5, 0 g-Portionen (5 cm3 Flüssigkeit) der in der folgenden Tabelle angeführten Reagenzien behandelt. In jedem Falle wird die Lösung dann durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8, 5 bis 9, 0 gebracht. Die Oxytetracyclin enthaltenden Fällungen werden unter Zusatz einer kleinen Menge Filtrierhilfe durch Filtrieren abgetrennt. Die einzelnen Filtrate werden mit Hilfe einer biologischen Standardmethode auf noch vorhandenes Antibiotikum geprüft.
In der folgenden Tabelle sind die Reagenzien und fallweise (in Klammer) ihre Handelsnamen angegeben und ferner die aus der Fermentationsbrühe ausgeschiedene Menge Oxytetracyclin in Prozenten.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb>
Reagenz <SEP> % <SEP> Oxytetracyclin, <SEP> aus
<tb> der <SEP> FermentationsbrUhe
<tb> ausgeschieden.
<tb>
Decylamin <SEP> 93%
<tb> Nonylamin <SEP> 78%
<tb> Octylamin <SEP> 90%
<tb> Heterocyclisches, <SEP> alkylsubstituiertes,
<tb> tertiäres <SEP> Amin <SEP> mit <SEP> hohem <SEP> Molekulargewicht <SEP> (Amine-0 <SEP> *) <SEP> 96% <SEP>
<tb> Heterocyclisches <SEP> alkylsubstituiertes
<tb> tertiäres <SEP> Amin <SEP> mit <SEP> hohem <SEP> Molekulargewicht <SEP> (Amine-C <SEP> *) <SEP> 88% <SEP>
<tb>
* Handelsname des käuflichen Produktes.
Bei s pie I 2 : Aus Streptomyces aureofaciens wird in einem Nährmedium unter aeroben Bedingungen eine Chlortetracyclin-Fermentationsbrühe erzeugt. Die Brühe wird filtriert und für die Ausfällung von Chlortetracyclin dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unterworfen. Das schliesslich isolierte, gereinigte, feste Produkt kann auf Grund seiner charakteristischen Eigenschaften als Chlortetracyclin identifiziert werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Rückgewinnung eines Tetracyclin-Antibiotikums wie Tetracyclin, Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin aus seiner Fermentationsbruhe oder aus einer sonstigen verdünnten wässerigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass die mehrwertige Metallionen, wie insbesondere Ca-, Mg-, Zn- und FeIonen, enthaltende Fermentationsbrühe oder die mit diesen Ionen versetzte wässerige Lösung mit einem wenigstens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Amin versetzt wird, wobei sich ein pH-Wert von wenigstens etwa 5, 5 ergibt, worauf der gebildete, Metallionen, die organische Base und das Tetracyclin-Antibioti- kum enthaltende komplexe Niederschlag abgetrennt und gegebenenfalls weiterverarbeitet wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der ausgefällte Komplex mit verdünnter Säure bei einem pH-Wert unter etwa 5 behandelt, die erhaltene Antibiotikum-Lösung nach Filtrieren auf etwa 5 - 7 eingestellt und das dabei ausfallende Tetracyclin-Antibiotikum abgetrennt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US219196XA | 1954-02-24 | 1954-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT219196B true AT219196B (de) | 1962-01-10 |
Family
ID=21806844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT108255A AT219196B (de) | 1954-02-24 | 1955-02-24 | Verfahren zur Rückgewinnung eines Tetracyclin-Antibiotikums |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT219196B (de) |
| DE (1) | DE1001260B (de) |
| DK (1) | DK101966C (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1196191B (de) * | 1961-05-05 | 1965-07-08 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur Gewinnung von reinem Chlortetracyclinhydrochlorid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1028786A (fr) * | 1949-08-10 | 1953-05-27 | American Cyanamid Co | Procédé de préparation de complexes d'auréomycine |
| FR1032567A (fr) * | 1949-08-20 | 1953-07-02 | American Cyanamid Co | Perfectionnements à la purification de l'auréomycine |
| US2649480A (en) * | 1950-04-03 | 1953-08-18 | Chas Pflzer & Co Inc | Recovery of oxytetracycline |
-
1955
- 1955-02-18 DK DK57255A patent/DK101966C/da active
- 1955-02-24 AT AT108255A patent/AT219196B/de active
- 1955-02-24 DE DE1955P0013644 patent/DE1001260B/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1001260B (de) | 1957-01-24 |
| DK101966C (da) | 1965-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2309582C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid aus seinen wäßrigen Rohlösungen und dabei gebildete Komplexverbindung mit Calciumchlorid | |
| DE1906527B2 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
| AT219196B (de) | Verfahren zur Rückgewinnung eines Tetracyclin-Antibiotikums | |
| DE3235372C2 (de) | ||
| AT202701B (de) | Verfahren zur Trennung von Tetracyclin und Chlortetracyclin aus wässerigen Lösungen | |
| DE964238C (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Oxytetracyclinverbindungen | |
| DE814316C (de) | Verfahren zur Herstellung von Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen | |
| DE830994C (de) | Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Streptomycins | |
| DE2165200A1 (de) | Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäure | |
| DE2123555B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-21-N-(N'-methyIpiperazinyl)-prednisolon und dessen Salzen | |
| DE1293757B (de) | Reines, stabiles Tetracyclin-hexahydrat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| AT218176B (de) | Verfahren zur Extraktion von Tetracyclinen | |
| DE1022230B (de) | Verfahren zur Gewinnung des Cycloserins und seiner wasserunloeslichen Metallsalze | |
| DE863248C (de) | Verfahren zur Reinigung von Penicillin und seinen Salzen | |
| AT247519B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika | |
| DE2418088B2 (de) | Verfahren zur abtrennung von cephalosporin c aus seinen waessrigen loesungen in form von urethan-derivaten | |
| DE933450C (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G | |
| DE955592C (de) | Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer loeslichen kristallisierbaren Mischsalzen des Dihydrostreptomycins | |
| DE1468838C (de) | Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin als Dihydrat | |
| AT315175B (de) | Verfahren zur Hertellung von 2-Pyridylthioacetamid bzw. von seinen Salzen | |
| DE948158C (de) | Verfahren zur Herstellung von Zink-Komplexsalzen von Tripeptiden | |
| AT258469B (de) | Verfahren zur Reinigung von Tetracyclin durch Herstellung neuer, stabiler Tetracyclin-Komplexverbindungen | |
| AT216667B (de) | Verfahren zur Gewinnung von Bromtetracyclin | |
| DE1156078B (de) | Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin | |
| DE1045392B (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Verbindungen des Tetracyclins |