DE830994C

DE830994C - Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Streptomycins

Info

Publication number: DE830994C
Application number: DEP30152A
Authority: DE
Inventors: Robert Lawrence Peck
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1945-08-24
Filing date: 1949-01-01
Publication date: 1952-02-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Streptomycins Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer therapeutisch wertvoller kristalliner Salze des Streptomycins, insbesondere komplexer Salze, welche anorganische Salze enthalten. Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung von kristallinen Komplexen, welche außer Streptomycin Erdalkalihalogenide enthalten.
Schatz, Bugie und Waksman (Proc. Soc. of Exp. Biol. & Med. 55, 66 bis 69, 1944) haben gezeigt, daß Streptomycin aus Produkten hergestellt werden kann, die bei der Züchtung von Mikroorganismen der Gattung A. Griseus in passenden Kulturmedien anfallen, und zwar durch Adsorption an Aktivkohle und anschließende Behandlung mit einem sauren Lösungsmittel in einer Weise, die der für die Gewinnung von Streptomycin gebräuchlichen entspricht (vgl. Proc. Soc. of Exp. Biol. & -fed. 49, 207 bis 212, i942). Produkte, wie z. B. Streptomycinhydrochlorid, die auf diese Weise erhalten werden, stellen Rohkonzentrate dar, die im allgemeinen eine Wirksamkeit von weniger als 5o Einheiten pro Milligramm (E/mg) aufweisen (eine Aktivitätseinheit ist eine Menge, welche das Wachstum eines Standardstammes von Esherichia coli in einem Kubikzentimeter eines geeigneten Kulturmediums hemmt).
Konzentrate von erheblich vergrößerter Wirksamkeit können durch ein Verfahren der selektiven Adsorption hergestellt werden. Kristallisierte Helianthinsalze des Streptomycins können durch Einwirkung von sauren Salzen des Streptomycins auf ein Alkalisalz des Helianthins hergestellt werden. Streptomycinhydrochloridkonzentrate haben eine Aktivität im Ausmaß von 6oo oder mehr E/mg, wenn sie durch Adsorption und Elution oder durch Rückverwandlung des Helianthinsalzes in das Hydrochlorid entstanden sind; sie besitzen einen Hohen Reinheitsgrad und sind therapeutisch anwendbar. Diese Produkte sind aber für?inen ausgedehnten Gebrauch ungeeignet, da sie keine chemisch reinen \-erbindungen darstellen, die durch chemische 1lethodeil standardisiert werden können; sie müssen infolgedessen Charge für Charge physiologischen Prüfungen unterworfen werden.
Es wurde nun gefunden, daß gewisse anorganische Salze, insbesondere Erdalkalihalogenide, sich chemisch mit sauren Salzen des Streptomycins verbinden, wenn man die Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel zusammenbringt, und daß hierbei kristalline komplexe Salze erhalten werden, die sowohl das Streptomycinsalz als auch das anorganische Salz enthalten. Diese komplexen Salze sind hochwirksam. Durch Umkristallisation kann malt sie in einer verhältnismäßig sehr reinen Form gewinnen. Das in der Verbindung vorhandene anorganische Salz beeinträchtigt nicht den therapeutischen Wert des Produktes. Die Erfindung gestattet erstmals die Anwendung des Streptomycins in einer Form, die nicht nur wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzt, sondern auch in einfacher praktischer Weise hergestellt, verteilt und angewendet werden kann.
Erfindungsgemäß können die Streptomycin enthaltenden Doppelsalze in einfachster Weise dadurch hergestellt werden, daß man ein Streptomycinsäuresalz mit einem Erdalkal.imetallhalogenid in einem Lösungsmittel, in dem sowohl die Komponenten als auch die entstehende Komplexverbindung löslich sind, aufeinander wirken läßt und das gebildete komplexe Salz durch Einengen oder durch Verminderung der Löslichkeit in dem Lösungsmittel und Auskristallisieren abtrennt. Auf diese Weise erhält man praktisch reines Streptomycinkomplexsalz. Das Komplexsalz kann aus der Lösung durch teilweises Verdampfen . des Lösungsmittels oder durch Zufügung eines zweiten, mit diesem mischbaren Lösungsmittels, indem das Komplexsalz nur wenig löslich ist, gewonnen werden.
Bei der Herstellung von Streptomycin'komplexsalzen nach der Erfindung werden Säuresalze des Streptomycins von mäßig hoher Wirksamkeit vorzugsweise verwendet, z. B. Salze, welche eine Aktivität im Ausmaß von ioo E/mg oder mehr auf-. weisen. Säuresalze, deren Aktivität oder Wirksamkeit unter 3oo E/mg liegen, sind im allgemeinen so unrein, daß es schwierig oder in manchen Fällen unmöglich ist, kristalline Komplexe zu gewinnen. Unreine Salze dieser Art können aber leicht durch Reinigung in ein Material übergeführt werden, das eine Aktivität von mehr als 3oo E'Img besitzt, z. B. durch Behandlung mit Tonerde.
Die Reaktion zwischen dem Streptomycinsäuresalz und einem Erdalkalimetalllialogenid kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines wässerig-organischen Lösungsmittels oder eines 'Gemisches von organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, indem das Streptomycinsalz, das Erdalkalitnetalllialogeni(l und das entstehende Komplexsalz löslich sind (als Beispiel sei erwähnt. daß ein Teil der Substanz in i bi: io Teilen des Lösungsmittels löslich sein kann). Das angewendete Lösungsmittel soll so beschaffen sein, daß das entstehende Komplexsalz nicht zu leicht löslich ist. da hierdurch Schwierigkeiten bei der Gewinnung des Komplexsalzes durch aus der Lösung entstehen könnte.
Ein gut geeignetes einheitliches Lösungsmittel ist das Methanol: ein gut geeignetes Lösungsmittelgemisch ist wasserhaltiges Methanol oder auch wasserhaltiges Äthanol in Mengenverhältnissen von etwa i : 2 bzw. 3 :-4. Andere organische Lösungsmittel, wie z. B. 1'ropanol. lsol)rolianol u. dgl., können mit z. B. Wasser oder Methanol kombiniert werden unter Erzielung voll Gemischen, welche das gewünschte Lösevermögen für die Ausgangsstoffe und das Endprodukt aufweisen.
Das gebildete Komplexsalz kann, wie bereits erwähnt, durch Einengen oder Herabsetzung seiner Löslichkeit in dem Lösungsmittel und dadurch bedingtes Auskristallisieren gewonnen werden. Zu diesem Zweck kann man einen Teil des Lösungsmittels durch Verdampfung, vorzugsweise unter vermindertem Druck, entfernen oder ein anderes, mit diesem mischbares Lösungsmittel, in dem das Komplexsalz nur wenig löslich ist, zufügen. Als Beispiel sei erwähnt, daß die Löslichkeit des Streptomycinhydrochlorid-Calcittmclilorid-Kotnlilexsalzes in Methanol etwa i Teil auf 3 Teile 'lctlianol beträgt, während die Löslichkeit des gleichen Komplexsalzes in Äthanol etwa i Teil auf ioo Teile .Äthanol beträgt. Durch Zufügung von einem oder mehreren Raumteilen voll Äthanol zu einer Methanollösung des Komplexsalzes, vorzugsweise unter Erhitzung der Methanollösting auf etwas 50 oder 6o°, kann die Löslichkeit des Komplexsalzes in dem resultierenden Lösungsmittelgemisch wesentlich herabgesetzt werden und hierdurch Ausscheidung oder Kristallisation des Komplexsalzes ohne Verdampfung des Lösungsmittels bewirkt werden.
Das nach den vorstehend angegebenen Methoden abgetrennte Komplexsalz kann leicht gereinigt «erden, z. B. dadurch, daß man es in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch löst und durch Ulnkristallisieren reinigt. Das zur Umkristallisation verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kann das gleiche sein wie das bei der Herstellung des Komplexsalzes verwendete; es kann aber auch ein anderes sein. Als Ausgangsstoffe können verschiedene Salze des Strel>tomycins Verwendung finden, z. B. Hydrohalogenide (z. B. das Hvdt-(ichlorid. Hydrobromid oder Hydrojodid). Es können aber auch andere saure Salze Verwendung finden, wie z. B. das lielianthinsalz des Strel)tomycins. Diese Ausgangsstoffe können mit Erdalkalimetallhalogeniden, wie Calciumchlorid, Calciumbromid, Strontiumchlorid u. dgl., in Reaktion gebracht werden. Dies kann durch einfaches Zusammenbringen der Komponenten in einer Lösung bei Raumtemperatur erfolgen. `Fenn ein Streptomycinhydrohalogenid angewendet wird, kann es zusammen mit dem Erdalkalimetallhalogenid in das Lösungmittel eingerührt werden, um eine gleichmäßige und vollständige Lösung zu erzielen. Alsdann wird die Lösung derart konzentriert, daß Kristallisation des gebildeten Komplexsalzes stattfindet. Die Kristallisation beginnt im allgemeinen, wenn die Lösung etwa io bis 4o % an gelösten Festbestandteilen enthält, je nach dem angewendeten Lösungsmittel. Die Einengung der Lösung kann in einem teilweise evakuierten Trockner über Chlorcalcium oder durch kontinuierliche Evakuierung unter vermindertem Druck erfolgen. Vorteilhaft wird eine langsame Verdampfung bei Drücken zwischen etwa 0,5 bis 0,75 Atm. durchgeführt; man kann aber auch eine raschere Vakuumverdampfung, z. B. bei Drücken von etwa 30 mm Quecksilber oder darunter durchführen, ohne die Ausbeute und die Qualität der Produkte ungünstig zu beeinflussen.
Nach erfolgter Konzentration wird die Lösung des Komplexsalzes unter Bedingungen gehalten, die eine maximale Kristallbildung gestatten. Die Kristalle werden alsdann z. B. durch Filtration abgetrennt, mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, oder einem l@lethanol-Äthanol-Gemisch mit anschließender Methanolbehandlung gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge kann konzentriert werden, um zusätzliche Mengen von Kristallen zu erhalten. Wenn die erhaltenen Kristalle bei Temperaturen von etwa 25° im Vakuum getrocknet werden, enthalten sie noch etwas Kristallisationsalkohol. Durch Nachtrocknen im Vakuum bei etwa 10o° bis zum konstanten Gewicht wird dieser Alkohol ausgetrieben, und man erhält das reine Komplexsalz.
Die Komplexsalze sind sehr hygroskopisch; sie zeigen infolgedessen nur schwierig charakteristische Schmelzpunkte. Sie schmelzen bei etwa 200° unter Zersetzung. Die Komplexsalze sind optisch aktiv; ihre optische Drehung ist einguter ?Maßstab für die Reinheit der Erzeugnisse. Der Streptomycinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplex zeigt nach Umkristal-lisieren aus Methanol-Äthanol und Trocknen bei ioo° im Vakuum eine Drehung von (a)-D" = -77° (c = o,882 % in Wasser) und eine Aktivität von etwa 75o E/mg. Die Strukturformel des Streptomycins oder des komplexen Hydrochloridcalciumellloridsalzes ist bis jetzt nicht bekannt; die empirische Formel des genannten Komplexsalzes dürfte (C21 H39 N7 012 - 3 HC1)2 - Ca C12 sein.
l3ei Anwendung des Helianthinsalzes des Streptomycins als Ausgangsmaterial wird die Menge Calciumchlorid o. dgl. angewendet, die ausreicht, um zunächst mit dem Streptomycinsalz unter Bildung von unlöslichem Calciumheliantat und Streptomycinhydrochlorid zu reagieren und dann das Komplexsalz zu bilden. Das unlösliche Calciumheliantat kann z. B. durch Abfiltern entfernt werden und alsdann das Filtrat auf ein für das Auskristallisieren des Komplexsalzes geeignetes Volumen konzentriert werden. Die Entfernung des Helianthins als unlösliches Calciumsalz kann durch Zusatz einer gerinnen 1feilge von Chlorwasserstoffsäure begünstigt werden, z. B. derart, daß das Reaktionsgemisch auf einen pn-Wert von etwa .4 eingestellt wird.
Wie früher* erwähnt, kann das als Ausgangsmaterial dienende Streptomycinsalz eine Aktivität von etwa 3oo Einheiten pro mg (E/mg) oder höher haben. Hierzu sei bemerkt, daß Variationen über 3oo E/mg den Reinheitsgrad des kristallinen Endprodukts nicht in störender `''eise beeinflussen. Beispiele i. Zu etwa 2,o g Streptomycinhydrochlorid mit einer Aktivität von etwa 315 Elmg werden etwa 1,5 g Calciumchlorid und etwa io ccm Methanol zugefügt. Die erhaltene 'klare Lösung wird langsam über Calciumchlorid unter leicht reduziertem Druck (etwa 2/3Atm.) eingedampft, nachdem sie mit einem kleinen Kristall von Streptomycinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexsalz geimpft worden ist. Nach Stehen über Nacht werden die ausgeschiedenen Kristalle in üblicher Weise abgetrennt und bei 25° im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Komplexsalz hat eine Drehung von (a)ö = -69o (c = 0,97 °/o in Wasser) und eine Aktivität in vitro von etwa 2. Zu etwa 1,31 g Streptomycinhyd'rochlorid mit einer Aktivität von etwa 8oo E/rng werden etwa 4,0 ccm Methanol und etwa 6o9 mg Calciumchlorid gegeben. Die Lösung wird filtriert und langsam über Calciumchlorid unter leicht vermindertem Druck (etwa 2/3 Atm) eingedampft. Nach Stehen Tiber Nacht werden die ausgeschiedenen Kristalle abgetrennt und in üblicher Weise weiter behandelt. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Stehenlassen kann man eine weitere Ausbeute an Kristallen gewinnen. Das erhaltene Streptomycinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexsalz hat die nachstehend verzeichneten Eigenschaften:

(a)ö ° Aktivität

E/mg % N % Ca

Ausbeute 1 -73o

(c = 1,47 in Wasser) 747 12,56 3,78

Ausbeute 11 -71°

(C=0,593 in Wasser) 730 12,52 3,92

3. Zu etwa 5,o g Streptomycinheliantat in etwa 150 ccm Methanol werden etwa 1,2 g Calciumchlorid, gelöst in etwa 25 ccm Methanol, zugefügt. Die Lösung wird erwärmt und durch Aktivkohle filtriert, um das gebildete Calciumheliantat zu entfernen. Das klare, farblose Filtrat wird unter vermindertem Druck (0,5 bis 0,75 Atm.) auf ein Volumen von etwa io bis 15 ccm konzentriert. Hierbei scheidet sich ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, gewaschen und aufeinanderfolgend mit geringen Mengen von Methanol, i : i Methanol-Äthanol und Äthanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur getrocknet wird. Das so erhaltene Streptomycinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexsalz hat eine Drehung von (a)ö = -76° (c = i,o °% in Wasser) und eine Aktivität in vitro von etwa 75o E/mg. Bei Konzentration der Zlutterlauge erfolgt Abscheidung weiterer Kristalle, die nach Isolierung in der vorstehend beschriebenen Weise eine Drehung von (a)ö = -74° (c = i,o% in -\'asser) und eine Aktivität in vitro von etwa 73o E/mg aufwz-iseii. Durch Konzentration der hei Gewinnung der zweiten Kristallausbeute verbleibenden Mutterlauge können noch weitere geringe Mengen des kristallinen Komplexsalzes gewonnen werden.
4. Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt und die miteinander vereinigten Kristalle der ersten und der zweiten Ausbeute in etwa 25 ccm von heißem, auf 5o bis 6o° erhitztem Methanol gelöst. Die filtrierte Lösung wird auf etwa das halbe Volumen konzentriert und dann mit io ccrn Äthanol verdünnt. Nach Beimpfung mit Kristallen von Streptomycinhydrochlorid - Calciumchlorid - Komplexsalz scheiden sich langsam Kristalle aus. Nach 3tägigem Stehenlassen wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum hei ioo° bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Das so erhaltene, im wesentlichen reine Komplexsalz hat eine optische Drehung von (a)ö = -77`' (c = 0,882 % in Wasser) und eine Aktivität von etwa 750 E; mg. Die Kristalle schmelzen bei etwa 200° unter Zersetzung. Das kristalline Komplexsalz enthält 33,67%C, 5>79o/oH, 13;13% N, 19,48% C1 und 2,87 % Ca. Dieser Analysenbefund entspricht weitgehend der empirischen Formel (C21 H39 N7012 - 3 H C1)2 - Ca Cl, die rechnerisch 33,79 % C, 5,67 % H, 13J40/0 N, i9,oo % Cl und 2,681)/o Ca enthält.
Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn man das gemäß Beispiel 3 erhaltene Komplexsalz in 1 :9 Wasser-Methanol, 1 :4 Wasser-Äthanol oder anderen Gemischen von Wasser mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, in dem das Komplexsalz leicht löslich ist, löst und das Komplexsalz in kristalliner Form in der vorstehend beschriebenen Weise wiedergewinnt.
5. Zu etwa 84 mg Streptomycinhydrochlorid mit einer Aktivität von etwa 75o E/mg werden etwa o,51 ccm Methanol und etwa 33 mg Calciumbromid zugegeben. Die Mischung wird umgerührt, bis vollständige Lösung stattgefunden hat, und dann in einem Exsiccator über Calciumchlorid unter leicht vermindertem Druck (etwa 0,5 bis 0,75 Atm.) stehengelassen, um eine schwache Verdampfung des Lösungsmittels zu bewirken. Die hierbei gebildeten feinen nadelförmigen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 56° etwa 2 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene kristalline Streptomycinhydrochlorid - Calciumbromid-Komplexsalz hat eine Drehung von (a)2 = -72° (c = o,667 in Wasser) und eine Aktivität in vitro von etwa 69o E/mg.
6. Etwa 83 mg Streptomycinhydrochlorid mit etwa 750 E/mg werden etwa o,51 ccm Methanol zugefügt. Nachdem vollständige Lösung erfolgt ist, werden etwa 31 mg Strontiumchloridhexahydrat unter Umrühren in der Lösung gelöst und die Lösung alsdann in einem Exsiccator über Calciumchlorid unter leicht vermindertem Druck (etwa 0,5 1>1s 0,75 Atm.) stehengelassen, um eine langsame -'erdampftin#, cles zii bewirken. Eine geringe Spur vi»i -#trelitoiiivciiiliN-droclilorid-Strontiumchlorid-Komplexsalz wird zugefügt, um die Kristallisation anzuregen. -Mit fortschreitender Konzentration scheiden sich Rosetten von feinen Kristallen des Strel>tomy-cinlivdrochlorid-Strotitiumchlorid-Koniplexsalzes aus der Lösung ab. Diese Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Methanol und Äthanol gewaschen und etwa 2 Stunden lang bei 56° im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt hat eine Drehung von (a)ö _ -73° (c = 0,53 % in -Wasser) und eine Aktivität in vitro von etwa 628 E/mg.
7. Etwa 30 g Streptomycinheliantat werden in etwa goo ccm Methanol, das auf etwa 5o bis 6o° ,erhitzt ist, gelöst. Zu der warmen Lösung wird eine Lösung von 7,2 g Calciumchlorid in 5o ccm Methanol zugefügt. Alsdann werden drei Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt, um den pH-Wert auf etwa 4 einzustellen, und die -Mischung durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird in einem Vakuumkonzentrator bei einem Druck von etwa 3o mm Quecksilber auf ein Volumen von etwa 75 ccm eingeengt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Innerhalb kurzer Zeit beginnt die Abscheidung von Nadelkristallen. Nach Stehen über Nacht werden die gebildeten Kristalle von Streptomycinhydrochlorid-Caiciumclilorid allfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9,2 g. Das Filtrat wird weiter konzentriert bis auf ein Volumen von etwa 30 ccm. Beim Stehenlassen erhält man eine zweite Ausbeute an Kristallen von etwa 2,3 g. Eine weitere Ausbeute vop Kristallen von etwa i,1 g kann man durch nochmaliges Einengen des zweiten Filtrats erhalten. Die leiden ersten Ausbeuten an Kristallen zeigen nach Trocknen im Vakuum bei ioo° die folgenden Werte:

Aus- Ge- @Aktivi-

(a) in Analysen

betäte wicht tät

Wasser

g EImä f. H N

in

1 9,2 753 -76° 3375 5,78 @ 13,18

11

2,3

756

-76°

33,761 5,77 1294

B. Etwa 395 nig von Streptomycinacetat, (a)ö _ -42° (c = 164 % in Wasser), Aktivität etwa 6oo E/mg, und etwa 194 mg Calciumchlorid werden in etwa io ccm Methanol gelöst, filtriert und langsam unter schwach vermindertem Druck auf etwa 3 ccm eingeengt. Während der Eindampfung scheiden sich Klümpchen von nadelförmigen Kristallen ab, die abgetrennt, mit -letlianol gewaschen und im Vakuum bei 25° getrocknet werden. Das kristalline Streptomycinacetat - Calciumchlorid - Komplexsalz (etwa 168 mg) hat eine Drehung von (a)` = 43,7 (c = 149 % in Wasser) und eine Aktivität von etwa 5oo E/mg. Die Kristalle enthalten Calcium; die vorhandene Essigsäure wurde durch Analyse mit 19,7% ermittelt. Berechnet für (C21 H39012 3 C H3 C O O H)2 - Ca Cl" ; Essigsäure = 22,0 %.
9. Etwa 489 mg Streptomy-cinhvdrobromid (a)ö _ -70° (c = 1,72 % 111 -Wasser), Aktivität etwa 600 E/mg, und etwa 243 mg Calciumchlorid werden in etwa io ccm Methanol gelöst. Hierauf wird filtriert und die Lösung langsam unter schwach vermindertem Druck auf etwa 3 ccm eingeengt. Während der Einengung scheiden sich Klümpchen von nadelförmigen Kristallen ab, die abgetrennt, mit trockenem --Methanol gewaschen und im Vakuum bei 25'= getrocknet «-erden. Das erhaltene kristallitie StreptomNIcinhydrollromid-Calciumclilorid-Komplexsalz (etwa 128 mg) hat eine Drehung von (a)ö= -63.5° (c = 1.47% in Wasser) und ein: .lktivität von etwa 5.30 Eimg.
Die Kristalle enthalten Calcium; die Elementaranalyse ergab folgende Werte: Gefunden: C = 28,94 %; H = 5,29 0/0; berechnet für (C21 H39 012N7-3 1-TBr)2-CaC12: C = 28,6%; H = 4,8o010.
Unter der Bezeichnung Komplexsalze sind Verbindungen verstanden, welche Kristalle bilden und welche gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren wiederholt isoliert werden können, welche eine konstante chemische Zusammensetzung besitzen und aus denen die Komponenten nicht durch physikalische Prozesse, wie Kristallisation u. dgl., abgetrennt werden können.

Claims

PATENTAXSPRVCHE: i. Verfahren zur Herstellung komplexer, Streptomycin enthaltender Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Streptomycinsäuresalz, z. B. ein Streptomycinhydrohalogenid, mit einem Erdalkalimetallhalogemd in einem Lösungsmittel oder einemLösungsmittelgemisch in Reaktion gebracht wird, in dem die Reaktionskomponenten und die entstehende Komplexverbindung löslich sind und das gebildeteKomplexsalz durch Einengen oder Verminderung seiner Löslichkeit in dem Lösungsmittel und Auskristallisieren gewonnen wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das Komplexsalz durch Einengen der Lösung, z. B. durch Verdampfung eines Teils des Lösungsmittels, zweckmäßig bei vermindertem Druck ausgeschieden wird.
3. Verfahren nach :\nspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Herabsetzung der Löslichkeit des Komplexsalzes dadurch bewirkt wird, daß der Reaktionslösung nach erfolgter Umsetzung ein Lösungsmittel zugemischt wird, in dem das Komplexsalz nur wenig löslich ist.
Verfahren nach Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, da$ das in Kristallform abgeschiedene Komplexsalz durch Umkristallisieren gereinigt wird und die so erhaltenen Kristalle durch Erhitzen im Vakuum, z. B. auf etwa ioo°, his zum konstanten Gewicht gQtrockrret "-erden.
5. Verfahren nach Ansprüchen i bis ,4, dadurch gekennzeichnet, daß Methanol als Lösungsmittel verwendet wird.
6. Verfahren nach Ansprüchen i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Gemisch eines niederen aliphatischen Alkohols oder aliphatischer Alkohole mit Wasser, z. B. wasserhaltiges Äthanol, verwendet wird.
7. Verfahren nach Ansprüchen i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Gemisch von niedrigen aliphatischen Alkoholen, z. B. von Methanol und Äthanol, verwendet wird. B.
Verfahren nach Ansprüchen i bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein organisches Säuresalz von Streptomycin mit einem ErdalkalimetalIhalogenid in Reaktion gebracht wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Streptomycinacetat mit einem Erdalkalimetallhalogenid in Reaktion gebracht wird. io. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Streptomycinheliantat mit einem Überschuß eines Erdaikalimetallhalogenids in Reaktion gebracht wird, das unlösliche Erdalkalimetallheliantat abgetrennt und alsdann das gebildete Komplexsalz, bestehend aus Streptomvcinhydrohalogenid und Erdalkalimetallhalogenid, aus der Lösung gewönnen wird. i i. Verfahren nach Ansprüchen i bis io, dadurch gekennzeichnet, daß ein Streptomycinsäuresalz mit Calciumhalogenid, z. B. Calciümchlorid oder Calcium.bromid, in Reaktion gebracht wird.