DE1770408A1 - Links-1-n-Butyl-2',6'-Pipecoloxylidid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Links-1-n-Butyl-2',6'-Pipecoloxylidid und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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- DE1770408A1 DE1770408A1 DE19681770408 DE1770408A DE1770408A1 DE 1770408 A1 DE1770408 A1 DE 1770408A1 DE 19681770408 DE19681770408 DE 19681770408 DE 1770408 A DE1770408 A DE 1770408A DE 1770408 A1 DE1770408 A1 DE 1770408A1
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Description
DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH · DR.-ING. RICHARD GLAWE
DIPL-ING. KLAUS DELFS
HAMBURG- MÖNCHEN
2000 Hamburg 52 · WaltzttraBe 12 · Ruf 8922SS
8000 MOnchen 22 · Liebherrstraß· 20 · Ruf 220548
"L -1
iHRZEiCHEN unserzeichen HAMBURG,den
HAMBURG . u, r/r6
ρ h8ü//b&
ρ h8ü//b&
BETRIFFT: "/■*·
DRUG INC., New York, N.Y. 10016/USA
Links«!-n~Butyi~2f,6l-Pipecoloxylidid und Verfahren
zu seiner Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein optisch aktives Isomer eines Aiuinoacylxylidids, und zwar das
jiinksi-l-n-Butyl~<2*,6t-Pipecoloxylidld und Verfahren
zu seiner Herstellung.
Die neue Verbindung ist dia optisch aktive Linksform
eines bekannten, langwirken^den Anas thetikunis,
das chemisch als l-n-I)utyl~2* ,6^-Pipecploxylidid
bezeichnet wird.
Durch das erfindungsgemäUe Verfahren wird das neue
Iinks-l--n~üutyl--g««ό!»P-ipecoIpxylictid in kristalliner urid
reiner form und im wesentlichen frei von seiner optischen
Antipode gewonnen.
*■» "l mm
Das erfindimgsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß dl-21 ,6»-Pipecoloxylidid mit D,U-i)ibeiizoyid-Weinsaure
zur Reaktion gebracht wird, wodurch eine Mischung von dias tereoisomeren ϋ,Ο-üibenzoyl-d-Weinsauresalzen
gebildet wird, worauf diese Mischung mit siedendem
Aceton vermischt, das in Aceton unlösliche rechts—2*,0f —
Pipecoloxylididsalz abgetrennt und das links—2',6'—
Pipeeoloxylididsalz aus der Acetonlösung isoliert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren umfallt auch die weiteren
Stufen der Erzeugung der links-21,6*—Pipecofoxylididbaae
aus dem ü,ü-Dibenzoyl-d[-Tartrat in üblicher Weise,
beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen
Base und das N-ßutylieron des links-21,b^-Pipecoioxylid ids
zur Bildung von links-l-n-Butyl-21,b'-Pipecoloxylidid.
Eine Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von dl-l-n-Butyl-21
,oi-Pipecoloxylidid-cl-Tartrat in Aceton mit
reohts-l-n-Butyl-2',ö'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat geimpft
wird, worauf das kristalline, in Aceton unlöslich ausfallende rechts-l-n-Butyl-2*,6»-Pipecoioxylididd-Tartrat
entfernt wird, und daß die aeetonische Lösung abgedampft wird, um 1 inks-»l-n-Butyl-2' t b ^Plpeooloxyl id id-
^[-Tartrat zu gewinnen. Das Verfahren beinhaltet auch die
weiteren Schritte zur Gewinnung von JL inks-1-n-Bu ty 1-2 *, 6 * Pipecoloxylididbase
aus dem Φ-Tartrat in üblicher Weise,
beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Base, um links-l-n-Butyl-a*.6*-Plpeooloxyiidld zu
gewinnen.
• a -109843MÖ00
Nach einem weiteren Merkmal des erfindungsgeinaiSen
Verfahrens kann so vorgegangen werden, daß eine 2—Propanoi
iosuiifi von cLL-l-n—Butyi-21, 6l-Pipeeoloxyiidid-d.-Tartrat
mit rechts-l-n-Butyl-2*,b1—Ilij>eeoloxyiidid-d[~Tartrat
■;e impft wird, daß dann das kristalline, in 2~Propanol
unlöslich ausfallende r£olrts_~l-n~Hutyl-21 ,bt-Pipecoioxy~
i idid-jd-Tartrat abgetrennt wird, daß darauf (!-Weinsäure
dem FiItrat zugesetzt wird, das FiItrat mit links—l—nmityi-2'
,bf-Pipecoloxylidid-d-Hitartrat geimpft wird
mi:? tlaü darauf das kristalline ausfallende ünks-l-iiiJutyl-li*
, b'-Pipecoloxylidid-jJ-Mtartrat abgetrennt wird.
Das erfindungsgeuiaiJe Verfahren beinhaltet auch die
weiteren Stufen der Erzeugung der links-l-ii-iiutyl—
21, bt-Pipecoloxylididb{ise aus dem d[-Ui tar trat in
üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit
aneiner/organischen Hase zur Gewinnung von 1 inks—l—n—Butyl—
2»,b'-Pipecoloxylidid.
Das crf iiidunrgsgemäß gewonnene Produkt hat eine langwirkende
lokalanästhetische Wirkung im tierischen Organismus, wie es durch pharniakologische Standardwertbestinnnungen
bei Versuchstieren bewiesen wurde. Im Gegensatz zur Lehriaeinung, daß die optisch aktiven Formen
des Mepivacains, d.h. von rechts- und links-l~Methyl-21,6*—Pipeeoloxylidid,keine
statistischen Unterschiede in ihrer lokalanästhetischen Wirkung oder Toxität aufweisen,
wurde gefunden, daß das vorliegende links-1—n-Butyl—2*,6*—Pipeeoloxylidid
unerwarteterweise eine auffallend längere Wirkung aufweist als sein Rechtsisomer.
Ο9843/1ϊίθ
und daß es beträchtlich weniger toxisch ist als das Rechts isomer und die Ul-Forni, wenn es subkutan angewendet
wird.
In Form der ireien Hase setzt sich das neue links—l—
n—Butyl—21,b*—Pipecoloxyiidid nach der Erfindung mit einem
Aduivalent einer organischen oder anorganischen Säure um,
wodurch die entsprechenden Säureadditionssalze gebildet werden. Diese Säureadditionssalze und die freie Base
haben natürlich gemeinsam eine Strukturbasis. Die Säure— additionssalze sind die vollen Äquivalente der Form der
ireien Base und die neue erf indungsgeniäße Verbindung bezieht
sich sowohl auf die freie Base als auch auf die Säureadditionssalze
derselben. Das neue Merkmal der erfindungs— gemäßen Verbindung beruht in der Konzeption der Base und
den kationischen Formen des neuen 1inks-l-n-Butyl-2',6'-Pipecoioxylidids
und nicht in irgendeinem besonderen sauren Ilalbteil oder Säureanion, das in dei^ Salzforni
der Verbindung gebunden ist. Die sauren Hälften oder Anioneii,
die in der Salzforni angewendet werden können, sind für sich aliein weder neu noch kritisch und können daher jedes
saure Anion oder jede säureähniiche Substanz sein, die
mit Basen eine Salzbildung erzielen können. Es muß betont werden, daß in wässrigen Lösungen die Basenform
und die wasserlösliche Säureadditionssalzform der eriindungsgemäßen
Verbindung ein gemeinsames protonisches Kation oder Animoniumion besitzen.
109843/ 1900
Die erwähnten und beanspruchten Säureadditionssaize
werden gewonnen aus einer organischen oder anorganischen
Saure (einschließlich organischer Sauren uiifc einer anorganischen
Grupi)e) oder metallorganischen Säuren, wie
yie beispielsweise durcli organische Mono— und Polycarbonsäuren
dargestellt werden, die beispielsweise in Beilstein'ß
Organische Chemie, h, Auiiaite, 'Uand III, IV, IX, X, AiV,
XVLi, ΧΙλ, λΧΙ, XJiIi und ^XV beschrieben werden, or^anisene
i iono- und polysulioiiische und -suli'inische Sauren, wie sie sich
beispiolsweipo iji Beilstein in den Bänden VI, XI, XVI und
XXlL finden, organische, phosphor Ische und phosphinisohe
ij.iuron, wie sie he iü oie LaweiHe in Jieiit;teiu, Band XI
und XVi /enanut werden, oi^Euiiselie Sauren des .»irsens und
this Antimons, buis^ieiswe ise aus Ueiii JJeilstein, Band XVI,
or^aiiische he teroc/ciischc, carüocyc lische, suli'onische
und suil'inische Sauren, wie sie beispielsweise in Beilstein, iiaud XVIII, XXII und XXV enthalten sind, saure lonenaustauschiiarze
und anorgcinische Sauren voxi jeglichen säure-»
bildenden Elewenten oder lit einen tenkoubinat ionen, wie sie
in iMoLlor, Coiiijirehensive Treatise on Inorganic and
ΊΊκ-Ηΐπ; t Leal Chemistry, LoUgUItUi1S Green and Co., New York,
N.Y., Band I bis XVI genannt werden. Veiterhin können
auch andere salzbildende Verbindungen, die in ihren chemischen Eigenschaften sauer sind, aber die im allgemeinen
nicht als Säuren angesehen werden, in gleicher Weise wie Garbon— oder Suiionsauren neben den zahlreichen
Sauren zur Herstellung von Säureadditionssalzen der erlindungsgenuilien Verbindung verwendet werden.
J— L\ »I»
109843/1900 j.ad original
So können auch saure Phenoivcrbiiitlimgen benutzt werden, wie
sie beispielsweise in. Banü VI des Beilstein genannt sind,
saure Verbindungen mit aktivierten oder sauren Wasserstoliatoinen,
wie beispielsweise Pikroionsäure oder Barbitur— säurederivate mit einem sauren Proton, wie sie beispielsweise
in Gox et al. Medicinal Chemistry, Vol. IV, John Wiley and Sons, Inc., Now York, N. Y. (i9;?9) aufgeführt
werden. Ebenso sind salzbildende Mittel brauchbar wie die sogenannten Lewis Säuren, denen ein Eiektronenpaur in der
äußeren Elektronenschale fehlt, und die mit basischen Verbindungen reagieren, weiche ein unbeteiligtes ELektroueiipaar
zur Bildung von Salzen aufweisen, beispielsweise Bortrif luorid.
Zweckmäßige Säuren zur Bildung der Säureadditionssaize
sind Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersuure, alpha-Merc
a j) to propionsäure, Trif luoress ia; säure , Mal einsäur e,
Fumarsäure, Bernsteinsaure, Succinamidsäure, Glutaminsäure,
Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Apfelsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Zuckersaure,
Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salioy Lsäure, Acetylsalicylsäure , f>
,5-Dini trobenzoesäure , Anthi"anylsäure, Gholsäure, 2—Pyridincarbonsäure, J-IIydroxy—
2-Napiithoe*säure, Pikrinsäure, Chinasäure, Tropasäure,
^-Indolessigsäure, Barbitursäure, Suifaraidsäure, Methy1-sulfonsäure,
Äthylsulfonsäure, Isothionosäure, Benzolsuilon—
säure, p—Toluolsulfonsäure, Saccharin, Butylarsonosäure,
methylphosphorige Säure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwassers toi 1-
—· tjI —
BAD ORK3JNAL
109843/1900
säure, i'erciilorsäure, Salpetersäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure,
Cyanwasserstoll'saure, Phosphor-Wolframsäure,
Molybdänsäure, Arsensaure und andere.
Die Säuroadditionssalze werden in üblicher Weise
hergestellt, beispielsweise entweder durch direktes
Mischen der Saure und der Base, oder, wenn das nicht /'weckuidi'.i '; ist, durch Lösen entweder sowohl der Saure
und der Hase !getrennt im' Vassor oder einem organischen
Losun iS'iii t to ι und Mischen der beiden Lösungen oder durch
ijösen der Saure und der Heise rreweinsaiii in einem Lösungsmittel,
Das erzene te Säureadditionusai;; wird durch
Filtration isoliert, wenn es in dei.i Itcaktionsincdiuui
unlöslich ist, oder durch Abdampfen des ucaktioiisinediur.is,
um das Saurcadditioussalz als Rückstand zu gewinnen.
Die Saureadditionssalzn des iinks—l~n—Hutyl—2*,υτ—
l'ipecoloxyiidids sind in vielen Fallen nicht nur als
iokaianastiietisches Mittel vorteilhaft, sondern auch
in allen Fallen zur Charakterisierung oder Identiliüiorun:
von Derivaten der freien J3ase und zu Isolierungs— oder Jteinicuniisvor^aiiiieii. Weiterhin reagieren die Säui*e—
additionssalze mit starken Ikisen wie Aianioniak oder
Alkaiiiuetallliydroxyden und bilden dadurch die freie Base;
und entsprechend sind alle Salze, abgesehen von Betrachtungen über Löslichkeit, Giftigkeit, physikalische Form
od.dgl. einer speziellen Art eines Säureaddxtionssalzes,
vorteilhaft für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, da sie das Ausgangsprodukt der freien Base bilden.
tiÄü ORjQiNAL
109843/190Q —
Aus dem Obigen ist ersichtlich, daii, wenn eine oder
mehrere der Charakteristika, wie z.H. Löslichkeit, Molekulargewicht,
physikalische Erscheinung, Giftigkeit od. dgl. eines gegebenen Säureadditionssalzes es weniger
geeignet oder ungeeignet für den besonderen gewünschten Zweck Macht, wie z.iJ. die Verwendung als ein Lokal—
aiuisthetikuui oder in einem Isolierungs— oder Reinigungsverfahren
od.df.i., das üaurcadditionssalz in die
ireie liase umgewandelt werden kann und darauf in ein
anderes geeigneteres Suureadditionssalz, beispielsweise
in ein für pharmazeutische Zwecke geeignetes Salz, we>in eine piiari'iazeutische Anwendung gewünscht wird.
Die i:irfinduiwr soii nun allgemein im folgenden
beschrieben werden, um einem in der medizinischen Chemie bewanderten Fachmann die Anwendung der
Erfindung zu ermöglichen.
Die erste Stufe dieser Trennung wird durch Reagierenlassen
von dl—2f,6t-Pipecoloxyiidid mit 0,0—Dibenzoylci—Ve
insäur e d ure Iige führt, um eine Mischung der
diastereoisoineren Salze zu gewinnen, nämlich rechts—
2', ύI— Pipecoloxyiidid-O, 0—Üibenzoyl—jd-Tartrat und
links-2', 6»-Pipeeoloxylidid-0,0-Dibenzoyl-^-Tartrat.
Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Mischen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt, beispielsweise in siedendem, 95%igem Äthanol und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels.
BAD
1 098A 3 / 1 900
Darauf wird die Mischung mit siedendem Aceton behandelt, um
das links-Isomersalz zu lösen und das acetönunlöslicae
rechts-2*, b'--Pipecoioxylidid-0,Ü·-·Dibenzoyl-*(1-Tar trat zu
saiüinein. Das isomere linkst* t ü^-Pipecoloxylidid-0,0-Dibenzoyl-«
^—Tartrat wird aus der Acetonlösung entweder durch Entfernen
allen Acetons oder vorzugsweise eines Teils desselben und Abscheiden des kristallisierten Salzes isoliert. Die
behandlung der getrennten diastereoisoiueren Salze mit
einer anorganischen Base, beispielsweise wässrigen Ammoniak oder Aikalimetallhydroxyd, ergibt das entsprechende rechts-21,b'-Pipeeoloxylidid
und das links~2y,6T —Pipecoloxylidid.
Butylierung von e&cjlLs- und links-21 ,6'-Pipecoloxylidid
Diese Reaktion wird durch Behandlung jedes optischen Isotiiers mit ii-Iiutyraidehyd unter katalytischeii Hydrierungs«
D ed indungen durchieiiihr t. Die Reaktion wird in üblicher
Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
iitJianoi, unter mäßigen Wasserstoff drucken, beispielsweise
lj - lüu lbs psi in Gegenwart eines geeigneten Katalysators,
Doispielsweise Paiiadiuui-auf-Tierkohle, Platinoxyd und
iihniichem durchgeführt. Diese kafcalytische Hydrierung findet
vorzugsweise in einem schwach sauren Medium statt, das in üblicher Weise durch Verwendung einer kleinen Menge
Essigsuiire hergestellt wird. Man kann auch die Butylierung
durch Erwärmen unter Rühren jedes optischen Isomers mit einem n—Butylhalogenid, z.B. einem Browid, in einem
geeigneten Lösungsmittel durchfuhren, beispielsweise
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n-Butylalkohol oder Diniethylforraaiuid, in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, beispielsweise Kaliumcarbonat.
Trennung von tU~l~n-Butyi-2 ' ,b'-Pipecoloxyiidid
Diese Trennung wird durch Impfen einer Losung von
dLL-l-xi-Butyl^* ,b^Pipecoloxylidid-ti-Tartrat in Aceton
uiit rechts-l-n-Butyl-2* ,t^-Pipecoloxylidid-^-Tartrat
unter Rühren bei etwa 25°C durchgeführt. Die erzeugte Mischung enthält einen viskosen Niederschlag, der sieh
verfestigt. Darauf wird das acetonunlösiiche rechts-in-Butyl-21,ö'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat
abgeschieden und das acetonische Filtrat abgedampft, um das isomere linksi—n—Butyl—2T
,6 t-Pipecoloxylidid-^J—Tartrat zu gewinnen.
Das isomere jd-Tartrat kann weiterhin durch Rekristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittei, z.B. Isopropylalkohoi,
gereinigt werden und kann dann, wie oben angegeben, in die entsprechenden isomeren Basen verwandelt werden, die wiederum
in ihre entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden können, insbesondere in ihre Hydrochloride, durch
Reaktion mit einer geeigneten Säure.
Die Trennung von dl-l-n-Dutyl-21,6y-Pipecoloxylidid
wird auch durch Impfen einer heißen Lösung von dl—1— n-Butyl^^b'-Pipecoloxylidid-tl-Tartrat in 2-Propanol
mit rechts~l~n~Butyl-2*,ö'-Pipecoloxylidid-d-Tarträt
bewirkt, worauf man die Lösung auf Raumtemperatur (etwa
25 - 280C) unter gelegentlichem Rühren abkühlen laut, das
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10984 3/1900
ausgefallene kristalline jd—Base—d_—Tartrat abtrennt, d—
l.einsuure dei. FiJ.trat unter Erwärmung und Itüuroii bis zur
Lösung zusetzt, die warme Lösung mit liiiks-1-n-lJutyL-Ii1
,(.»'—Pipeeoioxyiidid-d—ilitai'trat impft, die Lösung
unter ADlaih Leu aiii Haumtoiaperatui1 rührt und die aus—
<'i;iiicii( iU'is ta· lino j_-ßase-d^-ijitartrat abtrennt, ,
Diese ist· für sicii ein j)iiarr:i£izeutiöCiies Mittel oder kann
ii:i Hedari si aJ ie mit einer anurcaniticheu Base, beispieiswuise
Ammonia]», Alka i iuietal ihydroxyd eto. um.esetzt
η-
\;ojU(iii, xuii 1 i ,lics-J -^ tut yi -2 ϊ , ü t-l'i jjeooioxylid id zu
\;ojU(iii, xuii 1 i ,lics-J -^ tut yi -2 ϊ , ü t-l'i jjeooioxylid id zu
en. Diese iiast1 kann dann in andere pharmazeutisch
^nutzbare Satze, wie z.ii. in die Hydrochloride, umgewandelt
werden.
Die eiieüii senen StruKtuien (ier eri 'indun^scctaalien Verbindungen
sind durch ilu e Ilerstollungsmethodeii bestimmt
und durch die Daten ihrer Iniraspektren und durch
EiomentarauaIysen bestätigt worden.
Das l)este Veriahren zur Ausführung der vorliegenden
Erfindung soll nun in den loicendeii Beispielen veranschaulicht
werden.
A. Trennung λόιι di-2f , 6 '— Pipeeoloxylidid
A. Trennung λόιι di-2f , 6 '— Pipeeoloxylidid
1. Isolierun;; von rechts—2*,b1— I1ii)ecoloxylidid-Ot0-Dibenzoyl—^jj-Tart
x'at und Umwandlung in rechts 2» tb*~PipecQloxylidid.
- 11 -
BAD
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Eine Mischung von 15 g dl-2' l6>-»Fipecoloxylidid
(Schmelzpunkt 116 - 1180C) wurde mit 11,9 g 0,0-üibenzoyld-Weinsäure
in 400 ml kochendem 95/öigem Äthanol aufgeschlemmt
und ergab einen unlöslichen wachsartigen Feststoff, der durch mehrstündiges Kochen nicht in einen kristallinen
Zustand übergeführt werden konnte. Die Gesamtmischung wurde daher unter Rühren durch Vakuumverdampfung vom Äthanol
befreit. Der Rückstand wurde in 250 ml kochendem Aceton
aufgeschlemmt, bis er kristallin wurde, worauf der feste
Anteil bei 25°C abgetrennt wurde, was eine 20 g-Fraktion vom Schmelzpunkt 160 — 175 C ergab.
Die Acetonlösunc wurde zur Rückgewinnung von
links-Isomer aufbewahrt (siehe Beispiel A-2 weiter unten).
Die 20 g—Festfraktion wurde in 500 ml kochendem
aboluten Äthanol aufgeschlemmt und heiß von etwas
unlöslichem Material abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 25 C eine Stunde lang unter gelegentlichem Rühren und
Kratzen der Behälterwandungen gehalten und ergab 4,5 g
kristallines rechts—2*,6»-Pipecoloxylidid-O.O-üibenzoylj3-Tartrat
vom Schmelzpunkt 189 — 190°. Dieses diastereo— isomere Salz wurde zur rechts-Base dadurch hydrolisiert, daii
es in 20 ml Wasser gelöst, mit 28c/ßigera, wässrigem Ammoniak
basisch gemacht und mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt
wurde zur Entfernung des Äthers abgedampft, und der Rückstand wurde aus 10 ml Isopropylalkohol umkristallisiert
und ergab 0,5 g £e_cihts_-21,6f-Pipecoloxylidid
vom Schmelzpunkt 13I - 132°C. Diese rechts-Base wurde in
·■· 12 —
109843/1900
10 iiil Isopropylalkohoi gelöst und mit 0,2o ml konzentrierter
•Chlorwasserstoffsäure behandelt. Ein Abkühlen auf j C und
Kratzen bewirkte Kristallisation. Der Niederschlag wurde au getrennt und nacheinander mit Isopropylalkohoi und
,vther gewaschen und ergab O,5!>
g rechts-2* t6T-Pipecoloxylididllydrochlorid
vom Schmelzpunkt 3^1J C und
(I <i in TI2O) = +
2. Trennung von links-O1 ,h'-11J1)OOQloxyiidid-O,O-Dibenzoyld—Tartrat
und Umwandlung zu L inks—2*,6'"Pipecoloxylidid
Die oben erwähnte Acetonlösung wurde auf ungefähr 75 ml
abifedampft, gekühlt und zur Auslösung von Kristallisation
gekratzt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abgetrennt, ami es wurden 2,;i % links—2T 16"-PiPeCoIoXyIJdJd-^O,O—Dibenzoyl—
d_-Tartrat vom Schmelzpunkt etwa 230OC gewonnen. Ein Teil
üicyijs Salzes wurde zur iinka-Base mit 2B% L^eu wässrigem
A.iiiiioniak liydrolysiert, so v/ie es oben beschrieben wurde und
die I inks-Base aus Isopropylalkohol u.fikristallisiei"t. Man
eriiielt 1ϊηΙ;:8-2* tbT- Pipeeo loxyiidid vom Schmelzpunkt 131 —
LJ2 C, der durch Vermischen mit der obigen d,—Base auf
ll;> - 12O°C herabgedrückt wurde.
i{. iJutyiierung von reclits- und j;_imis-2f ,b'-Pipecoloxyiidid
i. Hechts—Isomer.
Eine Lösung von 0,'ib g rechts-2>
,b'-Pipecoloxylidid ia loo ml Äthylalkohol wurde mit 5 wi l'issigsiiure und 2 ml
n-Dutyraidehyd unter ^iO lbs psi Wasserstoff mit 2 g
10';i»igem Paliadium^auf—Tierkohle 5 Stunden lang bis zu
109843/ ild0
der errechneten Wasserstoifaufnahme geschüttelt, aus dieser
Lösung wurde die rechts—Base durch Verdampfen, Behandein
des Rückstandes mit einer verdünnten wässrigen Lösung von
Natriuiahydroxyd und Extraktion mit Äther gewonnen. Die
verbleibende feste rechts-IJase belief sieh nacii Abdampfen
des Äthers auf 0,3 g. Diese wurden in iO ml Aceton selbst
und mit 0,1 g jj~toe insäur e behandelt, was O, j g kristallines
reehts-l-n-Butyl-2!, o'-i'ipeeoloxylidid-id-'i'artrat vom
Sciiiiielzpunkt l"/5 — löü U ergab.
2. Links~l~n~Butyl~2t ,ö'-Pipecolexyiidid wurde
entsprechend dem Verfahren des Beispiels B—l unter Verwendung
von linkst* t6l-Pipeooloxylidid anstelle des
rechts-lsomers gewonnen.
C. Trennung von (n-l-n-Butyi-2t,6'~Pipecoloxylidid aus Aceton
1. Abtrennung von rechts-l-n-Butyl—21 tb'-Pipecoloxylidid
Eine 45 g d_l_-l-n-Butyl-2* ,ü'-Pipecoloxylidid und 2j>
-; jd-WeinsHure enthaltende Lösung von 1)OO i;il Aceton wurde Mit
einigen Kristallen von rechts-l-n-Butyl-^1 t6t-Pipecoloxylididd^—Tartrat
(hergestellt nach Beispiel B—l) geimpft. Es schied
sich ein viskoser Niederschlag ab, und die sich ergebende Mischung wurde bei 25 C gerührt, bis der Niederschlag sich
nach und nach verfestigte. Der feste Niederschlag wurde abgetrennt
und in 100 ml kochendem Aceton aufgeschlemmt. Die
Mischung wurde abgekühlt und filtriert und ergab 25 g einer
kristallinen Fraktion des Schmelzpunktes 110 - IbO0C.
Diese wurde in 150 ml kochendem Isopropyialkohol gelost,
- Ik -
109843ZJ9Q0
und die Lösung zur langsamen Kristallisation mehrere Stunden
Doi 25°C stehengelassen. Der Niederschlag wurde abgetrennt,
mit Isopropyialkohol und dann mit Aceton gewaschen und
ei-'ab 10,2 g jrechjts-l-n-Butyl—21 ,6'-Plpecoloxylididjd—Tar
trat vom Schmelzpunkt 181 — 18'3 C. Dieses rechts—
Tartratsaiz wurde zu seiner Hase durcli Lösung desselben
in 1ÜO ml Wasser und Behände, η der Lösung mit 5 nil
2'j',iigem, wässrigem Ammoniak hydrolysiert. Die Base wurde
wit Äther (drei jü ml-Portionen) extrahiert und der Äther
im Vakuum abdostiliiert, was 7,<3 z, rechts-1-n-Butyl-21,6'—Pipecoloxyiidid
vom Schmelzpunkt llu 0 ergab. Diese Base wurde in 50 ml Isoproirylalkohol gelöst
zu der Lösung 2,) ml konzentrierter Chlorwasserstoff—
siiure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abdestilliert und der kristalline Rückstand aus 35 in-I
Isopropylnikohoi umkristallisiert, was /,υ g rechts—1-Butyl—2*
,bf—Pipecoloxyl Jdid-IIydrochlorid vom Schmelzpunkt
25b°C ergab; foCl n.'' (^ f>
Gew./vol., Wasser) = +12.7°. Ein Mischsohmeizpunki mit cU-i-n-Butyl-2',0'-Pipecoloxy
lidid-llydrocnlorid laa uei 2Ί2 - 2^i60C.
Analyse berecimet: C1U1IO. N0O.HCl: N, b.b2; Cl, 10.92
Gefunden: N, 8.71; Cl, 10.92
2. Isolierung von links-l-n-Butyl-2*,6t-PipecoloxyIidid
Die oben erwähnten zahlreichen Flüssigkeiten des
Beispiels C-I, z.B. Acetonreaktionsiiiedium, Isopropylalkohol-Umkristallisierungsniedium
und Acetonwaschfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum abgedampft, was einen Niederschlag
- 15 -
109843/1900 BAD
ergab, der im wesentlichen aus links-l-n—Butyl·-^* ,o^Pipecoloxylidid-cl-Tartrat
bestand. Als dieser Rückstand in 200 nil
V/asser gelöst und im Überschuß mit 28'/oigem, wässrigem Ammoniak
basisch gemacht wurde, schied sich ein Pestkörper ab, der nach Abtrennung und Trocknung 12 g <links-l-n~I}utyl-2l ,61-Pipecoloxyiidid
ergab. Diese Hase wurde zusammen mit 6,2 g _1-Veinsäure in jOO ml Aceton gelöst. Eine Kristallisation wurde
durch Kratzen eingeleitet. Nach einigen Stunden Stehen bei 25°C wurde der kristalline Niederschlag abgetrennt und zuerst durch
Aufsehlcminen in 300 ml kochendem Aceton und dann durch Umkristallisieren
aus 60 ml Isopropylalkohol gereinigt, wodurch 8,2 g links-l-Butyl-2* t6 '-Pipecoloxylidid-l-Tartrat vom Schmelzpunkt
183 C gewonnen wurde. Dieses ^-Tartrat wurde, wie in
Beispiel C-I für die cl-Base-d-Tartrat beschrieben, durch
LövSunii in IUO i,il V/asser und Behandlung der Lösung mit 5 ml
28%igem, wässrigem Ammoniak hydrolysiert, was 5 g links—l—n—
Butyl-21,o'-Pipecoloxyiidid vom Schmelzpunkt 137 - 138°C nach
Umkristallisieren mit Äther ergab. Es wurde in sein Hydrochlorid durch Lösen in Isopropylalkohol und Behandlung der
Lösung mit einem leichten Überschuß konzentrierter Chlorwasserstoff säure verwandelt. Durch Abkühlen dieser Lösung und mehrere
Stunden langes Stehenlassen bei 5°C wurde ein kristalliner
Niederschlag gewonnen, der nach Abscheiden 5,3 g links-1-Butyl-2*
,o'-Pipecoloxylidid-TIydrochiorid vom Schmelzpunkt 258°C
£c*Jß5 (2f>, Gew./vol., H2O) = -12.0° ergab.
Analyse berechnet: G18H28N2O.HCl: N, 8.62; Cl, 10.92
Gefunden: N, 8.72; Cl, 10.96.
- 16 - BAD ORIGINAL
109843/ 1900
17/0408
U. Trennung von jdl-l-n-Butyl-«2' ,b1—Pipecoloxylidid aus
' 2—Propanol
ic Trennung von rechts—l—n—Butyl—2*16r-Pipecoloxylidid
Eine Lösung von 410 g jdjL-l-n-Butyl-21,ö^Pipecoioxylidid
und ilO g el—Weinsäure in 2 1 heißem 2-Propanol wurde mit einigen
Kristallen von r_e_cIvts-i--n-]3utyl-2J ,6i-Pipecoloxylidid-d-Tartrat
bei etwa cj0 C geimpft, worauf die Lösung unter gelegentlichem
Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgetrennt, mit wenig
2-Propanol gewaschen und bei 7O0C getrocknet. Es wurden
2OU g rechts-l-n-Butyl-2' ,b'-Pipecoloxyiidid-d-Tartrat
vom Schmelzpunkt 182 - 1840C gewonnen.
2. Isolierung von links~l~n-Butyl-2* ,b^-Pipecoloxylidid
Zu dem Filtrat des Beispiels D-I wurden öO g ^d-Weinsäure
zugesetzt und die Mischung unter Rühren bis zur Lösung aller V/einsäure erwärmt. Die Lösung wurde auf etwa 400C abgekühlt,
mit einigen Kristallen von links-l-n-Butyl-2',ü^Pipeooloxylididcl-Bi
tar trat geimpft und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgetrennt, mit
2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet. Es
wurden 400 g links-l-n-Butyl-2T.b^Pipecoloxylidid-d-Bitartrat
vom Schmelzpunkt 110 - 115° gewonnen. Die 400 g links-1-n-Butyl-2T
,o'-Pipecoloxylidid^id—Bitartrat wurden in 2 1 Wasser gelöst
und die Lösung durch langsame Zugabe von 28fcigem wässrigem Ammoniak unter heftigem Rühren alkalisch gemaoht. Der erzeugte
Niederschlag wurde abgetrennt, gut mit Wasser und dann mit
- 17 -
109843/1900
η-Hexan gewaschen, bei 6o°C getrocknet und aus 2-Propanoi (etwa 11) umkristallisiert, was eine Ausbeute von 120 g
eines fast reinen Produktes ergab, das noch einmal aus Isopropylacetat umkristallisiert wurde und 109 g links—1-n—
Butyl-2»,öf-Pipecoioxylidid vom Schmelzpunkt 135 - 137°C
ergab. Zu einer Lösung von 145 g links-1—n-Butyl-2*t6'-PipecoLoxylidid
in 1200 ml 2-Propanol wurden Ji'j ml
konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die
Mischung auf 5°C abgekühlt. Der erzeugte kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und bei /0°C im Vakuum
getrocknet, was il6 g links-1-n—Butyl-21,6'-Pipecoloxylidid-Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 255 - 257 C ergab. Die Einengung und Abkühlung der Mutterlauge ergab eine zweite
Charge von 31,5 g des genannten Hydrochloride vom Schmelzpunkt 255 - 258°C.
Das als Impfmaterial oben erwähnte kristaLline links—
l-n-Butyl-21,b»-Pipecoloxylidid-d-Bitartrat wurde wie folgt
gewonnen: Ein 0,288 g betragender Anteil von links-1-n-Butyl~2t,6*-Pipecoloxylidid
(nach Beispiel C~2 gewonnen) wurde mit 0,15 g ti-Weinsäure in 5 «il 2-Propanol unter
Erwärmen gelöst. Bei Abkühlung der Lösung und Kratzen der Wandungen des Glasbehälters mit einem Glasstab schied
sich ein kristalliner Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit ein wenig 2-Propanol und Äther
gewaschen und bei 60°C getrocknet, was 0,2 g links—1-n-Butyl-2*t6*«Pipecoloxylidid-d-Bitartrat
vom Schmelzpunkt 114 - 117°C ergab.
- 18 -
1098A3/1900
Das genannte JjLnks-1-n—Butyl-2' ,ö^Pipecoloxylidid und
rlns reolits-l-n-Mutyi-21,6'-Pipecoloxylidid wurden in Form
ihrer Hydrochloride durch intraderinale Injektion bei Meerschweinchen
zur Bestimmung der hervorgerufenen Anästhesie getestet. Zwei Versuchsreihen wurden angesetzt, die je
IU Tiere per Dosis benutzten. Hei jedem Tier wurde eine
Quaddel mit dei.i links—Isomer (0,25 Gew.^e-VoL) und eine
zweite Quaddel iiiit dem rechts—Isomer (0,25 Gew.',o/Vol.) erzeugt.
i$ei einem L:\periment wurde Epinephrin (i : 200 000 Gew./Vol.)
zu heiden Lösungen zugesetzt. Die durch die anschließende
.Anästhesie erzeugten Ergebnisse waren bei dem links—Isomer
annähernd >vj >
langer. Jn der TabeJle bezeichnet "rechts"
das rechts—l—u—Bu tyl—2!,ü1—Pipecoioxylidid— Ilydrochiorid
uini "liniis" das links—1—n—Jiutyl—2*,(j!—Pipecoloxylidid—
Jfydrochlorid.
Lxperi- wässrige Lo- Nr. der Meer- Minuten c,o
sung (0,25 \o) schweinclien rechts=
rechts - 10 58 iOO
links 8fj 146
rechts + Epinephrin1 ' 10 I70 100
links + Epinephrin ^ 2kk
a) 1 : 200 000 (Gew./Vol.j
Es zeigte sich ebenfalls, daß iixiks—1—n—Butyl—2* ,6* —
Pipecoloxylidid heim subkutanen Versuch bei Mäusen beträchtlich weniger toxisch wirkte als sein recht3-Isomer und die
racemische Form. Die LD1. .-Werte in mg/kg wurden wie folgt
bestimmt:
- 19 109843/1900
I77P4Q8
2 k | Std. | 7 | T ag Q |
122± | 15 | iobi | 17 |
k?.± | k | . k2± | k |
bii | ti | bii | a |
links—Isomer
rechts- I s ο in e r
raceiaische Form
Die Mortalität jicr Dosis war wie folgt:
Mortalität nach
Isomer | »•'.■u/kg | 2^ Std. | 7 Tapren |
links | i;0 | O/il) | i/l υ |
Il | 79.'ί | υ/ίο | o/io |
Il | 120 | //ίο | 7/1 υ |
It | 2üü | 10/10 | 10/KJ |
rechts | 23 | ο/ίο | o/iü |
η | ji/io | 3/10 | |
Il | bj.l | ίο/ίο | 10/1U |
- 20 -
109843/1.900
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- Patentansprüche1.) Links-l-n-Butyl^^G'-Pipecoloxylidid.2.) Links~l-n-Butyl-2*,b'-Pipecoloxylidid in kristallinischer und reiner Porin im wesentlichen frei von seiner optischen Antipodeo3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dl-21, b*- Pipecoloxylidid mit 0,U-Dibenzoyl-di-Weinsäure zur Reaktion gebracht und eine Mischung der diastereoisomeren 0,0-Dibenzoyld-Tartrnte gewonnen wird, worauf diese Mischung mit kochendem Aceton beiiandeit, das acetonunlösliche rechts—2* ,bt~Pipe~ coloxylididsaiz abgetrennt und das links—2* , b *—Pipecoloxyi id idsaLz aus der Acetonlösung isoliert wird.Ji.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dl-2T,6'-Pipecoloxylidid mit O,0-Üibenzoyl~d-Weinsäure zur Reaktion gebracht und eine Mischung des diastereoisomeren 0,0-Dibenzoyl-(i-üitartrats gebildet wird, worauf die Mischung mit kochendem Aceton behandelt, das acetonunlösliche rechts—2*,6*—Pipecol— oxyiididsalz abgetrennt, das liiiks-2*,b'-Pipecoloxylididsalz aus der Lösung isoliert wird, die links-2T tb'-»Pipecoloxylididiiase aus ihrem 0,0-i)ibenzoyl-d[-Tartrat gevionnen und diese Liase zur Bildung von links-l-n-Butyl-21 ,b'-Pipecoloxylidid butyliert wird.- 21 -109843/19005.) Verfahren zur Herstellung, der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dall eine Lösung von dl—1-n—Bitty 1—2' ,6*—Pipecoloxylidid—d-Tartrat in Aceton oder 2-Propanoi mit rechts-l-n-Butyl-2 ',b'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat geimpft, das ausfallende kristalline reohts-l-n-Butyl-2 f ,b'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat abgetrennt und die Acetonlösung zur Gewinnung von links—1—n-l'utyi— 2 f ,ol-Pipecoloxyiidid-(l-Tartrat abgedampft wird, oder daß das 2-Propanol-Filtrat mit d-Weinsäure behandelt, mit 1 inks-l-Butyl-2',6t-Pipecoloxylidid-£-JJitartrat geimpft und das ausfallende kristalline links—1-n-ButyI-21 ,b^Pipecoloxyiidid-d-Bitartrat abgetrennt wird.6.) Verfahren zur Hersteilung der Verbindung nacti Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dali eine Lösung von cLL-l-n-Butyl-2T , 6*-Pipecoloxylidid-j3-Tartrat in Aceton oder 2—Propanol mit rechts—l—n—Buty 1—2 ' ,6f--Pipecoloxylidid— ^-Tartrat geimpft, das ausfallende kristalline rechbs-1-n-Butyl-21,6f-Pipecoloxylidid-^-Tartrat abgetrennt und die Acetonlösung zur Gewinnung von links—l—n—Butyl—2f,6* — Pipecoloxylidid-d-Tartrat abgedampft wird, oder daß das 2-Propanol-Filtrat mit d[-Weinsäure behandelt, mit linksi-Butyl-2f l6I-^Pipecoloxylidid-d^-Bitartrat geimpft und das ausfallende kristalline links-l-n-Butyl-21^»-Pipecoloxylididcl-Bitartrat abgetrennt wird und daß die 1 inks-1-n-Butyl-2* ,6f-Pipeooloxylididbase aus ihren id-Tartraten oder (l-Bitartraten gewonnen wird.BAD22 -10S6A3/1900
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