DE1770408C3

DE1770408C3 - Links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1770408C3
Application number: DE1770408A
Authority: DE
Inventors: Froilan Pindaro Albany Luduena; Benjamin Franklin Old Chatham Tullar
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1967-05-18
Filing date: 1968-05-14
Publication date: 1974-11-07
Also published as: FI50333B; ES354352A1; BE715188A; DE1770408B2; SE341404B; GB1180712A; IL29958A; CH498834A; NL6806995A; AT286298B; DK129234C; FR1583872A; FR8160M; IL29958A0; NO124540B; DK129234B; DE1770408A1; FI50333C; AT284843B

Description

¹ 4

^«"^T^i^!^^W^^^{toaureaMtions}- Trennung von d.U-n-Butyl-r.o'-pipecoloxylidid

salze sind Ameisensaure. Essigsäure, Isobuttersäure,

^ ^{Diese Trennun}* ·" ^{durch Anim}P^fen «*« ^Lösuflg

^^r ?^uccm _Ä ^anV^dsäu«, von d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxyüdid-d-tartrat in

Jrenzschleimsaure, Apfelsäure, 5 Aceton mit rechts-l-n-ButyH'.ö'-piiecoloxyUdidHl-tar-

Ä °%ΪΤ? ^ * ^{RÜh M} °

nSuSΓΑ Jypiy

ZuckeSäure Ä, °%ΪΤ?· ^⁰"' *" ^{Unter RÜhren M etwa 25}°^C durchgeführt. Das so

S ^ ^' "¹^!¹". ³'⁵-°·- erzeugte Gemisch enthält einen viskosen Niederschlag,

b d i

^! ge Gemisch enthält einen viskosen Niederschlag,

Λ^y.' -Pyndincarbon- der sich verfestigt Darauf wird das acetonunlösliche

iP^ht.^hoesaure _l ^P'^knnsä«re, SuIf- «chts-l-n-Butyl.r.e'.pipeooloxylidid.d-tartiatabge. Zi^ T^.^On,f^Ure' ** " ^schied^ und das Filtraf eingedampft, um das isomlre

P-Toluolsulfonsäure, links-l-n-Butyl-r.ö'-pipecoloxylidid-d-tartrat zu g₃-

"³™ Chlorwasser- winnen. Das isomere d-Tartrat kann weiterhin durch,

^Sh Umknstalüsation aus einem geeigneten Lösungsmitte.

MgKFt

D^Säureaddi/onss^ werden in üblicher Weise ,₅ MSgKFt SÄ3S.ÄÄ

rw ^„r^AAif IJ₁-, Basen verwandelt werden, die wiederum in ihre ent-

η,ΐΞ^ ■ ί" ^h??-l-n-Butyl-2',6'^i. sp-echenden Säureadditionssalze, insbesondere in ihre

^ÄrtSLSllifttT^^¹?^{1 niCht nUr aIS H}y^drochlori^. durch Reaktion mit einer geeigneten

nTlenSE^ ™'«el vorteilhaft, sondern auch Säure umgewandelt werden können.

i ηΓ T °^^uf^me^»V oder Identifizie- ao Die Trennung von d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid

S ^fre-^{en BaSe SOWie zu Isolie}- ^{wird auch durch} Animpfen einer heißen Lösung von

H^teS^^ne^^Orf ^Q&^a- d.l-l-n-Butyl-r.o'-pipecoloxyüdid-d-tartrat in 2-Pro-

H.Vrrh fn ^gH n^C^°^d,^Ung??^{emäßen Verbind}«ng Panol mit rechts-l-n-Butyl-i'^-pipecoloxylidid-d-tar-

durch folgende Beispiele erläutert: trat bewirkt, worauf man die Lösuniauf Raumtempe-

Trennung von d,l-2',6'-Pipecoloxylidid ^{a5 ratur} ^^{etwa 25 bis 28}°^C^ ^unter gelegentlichem Rühren

^rct» <j* f α τ- abkühlen läßt, das ausgefallene kristalline d-Base-

I«? H₁VA'^ ^Trcnn,Vⁿ8 ^^{Γα durch} Um- d-tartrat abtrennt, d-Weinsäure dem Filtrat unter Er-

„!■« ^«'-Pyecotoxyhdid mit Ο,Ο-Diben- wärmung und Rühren bis zur Lösung zusetzt, die

* ^{rc d}"^^he^efuhrt. um ein Gemisch der warme Lösung mit links-l-n-ButyI-2\6'-pipecoloxy-

^iT" ι ^^^^ηηεη' ^{nämlich des 3}° lidid-d-bitartrat animpft, die Lösung unter Abkühlen

nf I 1 r?W^d'?^lO'^dlbeiEoyl-^d-^{tartrats auf} Raumtemperatur rührt und das ausgefallene

und des links-^o-Pipecoloxylidid-CO-dibenzoyl- kristalline 1-Base-d-bitartrat abtrennt. Dieses ist für

μ· I a D⁵* . · ^tIoi ^mTd ^vorzugsweise durch sich ein pharmazeutisches Mittel oder kann im Be-

1 Λ^η«™£ ^^aktI0ns _t ^t?_t.^{lnehmer in einem} geeigneten darfsfalle mit einer anorganischen Base, beispielsweise Losungsmittel durchgeführt, beispielsweise in sieden- 35 Ammoniak oder Alkalimetallhydroxyd zum linksdem, »5_/eiean Äthanol und anschließendem Ent- l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid umgesetzt werden. Diese

n_ara ^d,^ef^S ^L?^f^m^: _u Base kann dann in andere pharmazeutisch nutzbare

"f,^a ™. wrt «ms Gemach mit siedendem Aceton Salze, z. B. in das Hydrochloric umgewandelt werden.

-Si? 1- Ti, ^s-'so/nersalz zu lösen und das Die chemischen Strukturen der erfindungsgemäßen

IJl ^ Jf ΐ . rechts-2,6'-Pipecoloxylidid-O.O-di- 40 Verbindungen sind durch ihre Herstellungsmethoden

benzoyl-d-tartrat zu sammeln. Das isomere links- bestimmt und durch die Daten ihrer Infraspektren und

2 ,6 -npecoloxylidid-O.O-dibenzoyl-d-tartrat wird aus durch Elementaranalyse bestätigt worden.

der Acetonlosung entweder durch Entfernen allen Am vorteilhaftesten erwies sich folgendes Verfahren:

Acetons oder vorzugsweise eines Teils desselben und

Abscheiden des kristallisierten Salzes isoliert. Die Be- 45 A. Trennung von oM^'.o'-Pipecoloxylidid

handlung der so getrennten diastereoisomeren Salze

mit einer anorganischen Base, beispielsweise wäßrigen *· I^S0H'^erunß ^von rechts-l'.o'-Pipecoloxylidid-

Ammoniak oder Alkalimetallhydroxyd, ergibt das Ο,Ο-dibenzoyl-d-tartrat und Umwandlung in

entsprechende rechts- und links-2',6'-Pip'ecoloxylidid. rechts-2',6'-PipecoK>xylidid

Butylierung von rechts-und links-2'6'-PiDecoloxvlidid ⁵° ^{Eine Mischun}8 ^{aus 15} g d,l-2\6'-Pipecoloxylidid

τλ· η\. ^UIU1KSZ'° npecoloxylidid (Schmelzpunkt 116 bis 118°C) wurde mit 11,9 g

lJiese Reaktion wird durch Behandlung eines jeden Ο,Ο-Dibenzoyl-d-weinsäure in 400 ml kochendem

optischen Jsomers mit n-Butyraldehyd unter kataly- 95%igem Äthanol aufgeschlämmt und ergab einen un-

tischen Hydnerungsbedingungen durchgeführt. Die löslichen wachsartigen Feststoff, der durch mehr-

KeaKtion wird in üblicher Weise in einem geeigneten 55 stündiges Kochen nicht in den kristallinen Zustand

Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, unter mäßigen übergeführt werden konnte. Die Mischung wurde

Wasserstoffdrucken, beispielsweise 0,35 bis 7,00 .tin daher unter Rühren durch Vakuumverdampfung

oegenwart eines geeigneten Katalysators, beispiels- vom Äthanol befreit. Der Rückstand wurde in 250 ml

^Wr-K *;^al'^adluI"-^auf-^Tlerkohle oder Platinoxyd durch- kochendem Aceton aufgeschlämmt, bis er kristallin

gel unrt. Diese katalytische Hydrierung findet Vorzugs- 60 wurde, worauf der feste Anteil bei 25⁰C abgetrennt

weise in einem schwach essigsauren Medium statt. Man wurde, was eine 20g-Fraktion vom Schmelzpunkt

kann auch die Butylierung durch Erwärmen unter 160 bis 175° ergab.

Rühren eines jeden optischen Isomers mit einem Die Acetonlosung wurde zur Rückgewinnung von

n-butylhalogenid, z. B. dem Bromid, in einem geeig- links-Isomer aufbewahrt (s. Beispiel A-2 weiter unten),

neten Losungsmittel, beispielsweise n-Butylalkohol 65 Die 20-g-Fraktion wurde in 500 ml kochendem abso-

oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines säure- lutem Äthanol aufgeschlämmt und heiß von etwas un-

bindenden Mittels, beispielsweise Kaliumcarbonat, löslichem Material abfiltriert. Das Filtrat wurde bei

durchfuhren. 25° C 1 Stunde lang unter gelegentlichem Rühren und

Kratzen der Behälterwandungen gehalten und ergab Aceton wurde mit einigen KnstaUen von rechts-

so4,5 gkristallines rechts-l'.ö'-Pipecoloxylidid-O.O-di- l-n-Butyl·!' 6 -pipecoloxyhdid-d-tartrat (hergestellt

benzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C. nach Beispiel B-I) angeimpft Es schied sich ein vis-

Dieses diastereoisomere Salz wurde zur rechts-Basc koser Niederschlag a£ und die sich ergebende Mi-

dadurch hydrolysiert, daß es in 20 ml Wasser gelöst, 5 schung wurde bei 25 C geruhr^bis der Niederschlag

mit 28 %igem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht sich nach und nach verfestigte. Der feste Niederschlag

und mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und in 100 ml kochendem Aceton

wurde zur Entfernung des Äthers eingedampft, und aufgeschlämmt. Die Mischung wurde abgekühlt und

der Rückstand wurde aus 10 ml Isopropylalkohol um- filtriert und ergab 25 g einer knstallinen Fraktion mit

kristallisiert und ergab so 0,5 g rechts-2',6'-Pipe- io einem Schmelzpunkt von 110 bis,160 C. Diese wurde

coloxylidid vom Schmelzpunkt 131 bis 132°C. Diese in 150 ml kochendem Isopropylalkohol gelöst und die

rechts-Base wurde in 10 ml Isopropylalkoho! gelöst Lösung zur langsamen Kristallisation mehrere Ständen

und mit 0 20 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. bei 25°C stehengelassen. Ihre Kristalle wurden ab-

Abkühlen auf 5° C und Kratzen bewirkte Kristalli- getrennt, mit Isopropylalkohol und dann mit Aceton

sation. Die Kristalle wurden abgetrennt und nadhein- 15 gewaschen und ergaben 10,2 g rechts-l-n-Butyl-2',

ander mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen, sie 6'-pipecoloxyhdid-d-tartrat vom Schmelzpunkt 181

ergaben 0,55 g rechts^ö'-Pirxsvoloxylidid-hydrochlo- bis 183° C. Dieses rechts-Tartratsalz wurde zu seiner

rid vom Schmelzpunkt 305°C. freien Base durch Lösung desselben in 100 ml Wasser

und Behandeln der Lösung mit 5 ml 28%igem wäß-

[*] 0⁵⁰ (1 % «n H₁O) = +41,4° _ao rigem Ammoniak hydrolysiert, Die freie Base wurde

mit Äther (drei 50-ml-Portionen) extrahiert und der

2. Trennung von links-2',6'-Pipecoloxylidid- £_{ther im} vakuum abdestilliert, was 7,6 g rechts-

O,O-dibenzoyl-d-tartrat und Umwandlung zu i-_n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid vom Schmelzpunkt

links-2',6'-PipecoloxyIidid 110⁰C ergab. Diese Base wurde in 50 ml Isopropyl-

Die obenerwähnte Acetonlösung wurde auf ungefähr »5 alkohol gelöst und zur Lösung 2,5 ml konzentrierte

75 ml eingedampft, gekühlt und zur Auslösung der Salzsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im

Kristallisation gekratzt. Die sich so ergebenden Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand

Kristalle wurden abgetrennt, und es wurden 2,4 g aus 35 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, was 7,0 g

links^'.ö'-Pipecoloxylidid-O^-dibenzoyH-tartratmit rechts-l-Butyl-2',6'-pipecoloxyIidid-hydrochlorid vom

einem Schmelzpunkt von etwa 25O°C gewonnen. Ein 30 Schmelzpunkt 258°C ergab;

Teil dieses Salzes wurde zur links-Base mit 28%igem [«]f°(2Gewichtsprozent/Volumcn,Wasser) = f 12,7°.

wäßrigem Ammoniak hydrolysiert, so wie es oben Der Mischschmelzpunkt mit d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoI-

beschrieben wurde, und die links-Base aus Isopropyl- oxylidid-hydrochlorid lag bei 242 bis 248⁰C.
alkohol umkristallisiert. Man erhielt so links-2,6'-Pi-

pecoloxylidid vom Schmelzpunkt 131 bis 132°C, der 35 ^{Analvse für} C₁₈H₁₈N₂O · HCl:

durch Vermischen mit der obigen d-Base auf 115 bis Berechnet ... N 8,62, Cl 10,92%;

120°C herabgedrückt wurde. gefunden ... N 8,71, Cl 10,92%.

B. Butylierung von rechts- und links-2',6'-Pipe-

coloxylidid ₄„ ²· Isolierung von links-l-n-Butyl-2 ,6 -pipecoloxylidid

Die obenerwähnten zahlreichen Flüssigkeiten des

1. Recnts-Isomer Beispiels C-I, z. B. Acetonreaktionsmedium, Iso-

Eine Lösung von 0,46 g rechts-2',6'-Pipecoloxylidid propylalkohol-Umkristallisationsmedium und Aceton-

in 100 ml Äthylalkohol wurde mit 5 ml Essigsäure und Waschfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum

2 ml n-Butyraldehyd unter 2,80 at Wasserstoff mit 45 eingedampft, was einen Rückstand ergab, der im

2 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle 5 Stunden lang wesentlichen aus links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-

bis zur errechneten Wasserstoffaufnahme geschüttelt d-tartrat bestand. Dieser Rückstand wurde in 200 ml

Aus dieser Lösung wurde die rechts-Base durch Ein- Wasser gelöst und mit überschüssigem 28 %igem wäß-

dampfen, Behandeln des Rückstandes mit verdünnter rigem Ammoniak basisch gemacht, worauf sich ein

Natronlauge und Extraktion mit Äther gewonnen. Die 50 Festkörper abschied, der nach Abtrennung und Trock-

verbleibende feste rechts-Base belief sich nach Ab- nung 12 g links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoIoxylidid ergab,

dampfen des Äthers auf 0,3 g. Diese wurden in 10 ml Diese Base wurde zusammen mit 6,2 g 1-Weinsäure in

Aceton gelöst und mit 0,1 g d-Weinsäure behandelt, 300 ml Aceton gelöst. Kristallisation wurde durch

was 0,3 g kristallines rechts-l-n-Butyl^'.o'-pipecoloxy- Kratzen eingeleitet. Nach einigen Stunden Stehen bei

lidid-d-tartrat vom Schmelzpunkt 175 bis 180⁰C 55 25°C wurden die Kristalle abgetrennt und zuerst

ergab. durch Aufschlämmen in 300 ml kochendem Aceton

2. Links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid wurde ent- und dann durch Umkristallisation aus 60 ml Isosprechend dem Verfahren des Beispiels B-I unter Ver- propylalkohol gereinigt, wodurch 8,2 g links-1-Butylwendung von links-2',6'-Pipecoloxylidid an Stelle des 2',6'-pipecoloxylidid-l-tartratvom Schmelzpunkt 183° C rechts-Isomers gewonnen. 60 gewonnen wurde. Dieses 1-Tartrat wurde, wie im Bei-

, , spiel C-I für die d-Base-d-tartrat beschrieben, durch

C. Trennung von d,l-l-n-Butyl-2,6 -pipecoloxylidid Lösung in 100 ml Wasser und Behandlung der Lösung

aus Aceton mit 5 _mi 28%igem wäßrigem Ammoniak hydrolysiert,

1. Ab,_re„„_u„_g von ^,-Bu^-pip«. _H ™Jj^ U?£&C*.3ftSSSS

coioxyi in Äther ergab. Es wurde in sein Hydrochlorid durch

Eine 45 g d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid und Lösen in Isopropylalkohol und Behandlung der Lö-

22g d-Weinsäure enthaltende Lösung von 1500ml sung mit einem leichten Überschuß konzentrierter

Salzsäure übergeführt. Durch Abkühlen dieser Lösung und mehrere Stunden langes Stehenlassen bei 5⁰C wurde ein kristalliner Niederschlag gewonnen, der nach Abscheiden 5,3 g links-l-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 258°C [α] g"° ^-Gewichtsprozent/Volumen, H₁O) = —12,0° ergab.

Analyse für C₁₈H₂₈N₂O · HCl:

Berechnet ... N 8,62, Cl 10,92%;
gefunden ... N 8,72, Cl 10,96%.

D. Trennung von d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecololidid
aus 2-Propanol

1. Trennung von rechts-l-n-ButyW.o'-pipecol-

oxylidid

Eine Lösung von 410 g d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid und 110 g d-Weinsäure in 21 heißem 2-Propanol wurde mit einigen Kristallen von rechts-1-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat bei etwa 50° C angeimpft, worauf die Lösung unter gelegentlichem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgetrennt, mit wenig 2-Propanol gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Es wurden so 200 g rechts-l-n-Butyl-2', ö'-pipecoloxylidid-d-tartrat vom Schmelzpunkt 182 bis 184° C gewonnen.

2. Isolierung von links-l-n-Butyl-2',6'-pipecol-

oxylidid

Zu dem Filtrat des Beispiels D-I wurden 60 g d-Weinsäure zugesetzt und die Mischung unter Rühren bis zur Lösung aller Weinsäure erwärmt. Die Lösung wurde auf etwa 40⁰C abgekühlt, mit einigen Kristallen von links-l-n-Butyl^'.o'-pipecoloxylididd-bitartrat angeimpft und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgetrennt, mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet Es wurden so 400 g links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat vom Schmelzpunkt 110 bis 115°C gewonnen. Diese 400 g links-l-n-Butyl^o'-pipecoloxylidid-d-bitartrat wurden in 21 Wasser gelöst und die Lösung durch langsame Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak unter heftigem Rühren alkalisch gemacht Der so erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt gut mit Wasser und dann mit η-Hexan gewaschen, bei 6O⁰C getrocknet und aus 2-Propanol (etwa 11) umkristallisiert, was eine Ausbeute von 120 g eines fast reinen Produktes ergab, das noch einmal aus Isopropylacetat umkristallisiert wurde und 109 g links-l-n-Butyl^'.o'-pipecoloxylidid vom Schmelzpunkt 135 bis 137° C ergab. Zu einer Lösung von 145 g links-l-n-Butyl^o'-pipecoloxylidid in 1200 ml 2-Propanol wurden 43 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und die Mischung auf 5° C abgekühlt Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und bei 70⁰C im Vakuum getrocknet was 116 g links-1 - η - Butyl - 2',6' - pipecoloxylidid - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255 bis 257° C ergab. Einengung und Abkühlung der Mutterlauge ergab eine zweite Fraktion von 31,5 g mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 258° C.

Das als Impfmaterial obenerwähnte kristalline links -1 - η - Butyl - 2',6' - pipecoloxylidid - d - bitartrat wurde wie folgt gewonnen: Ein 0,288 g betragender Anteil von links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid (nach

Beispiel C-2 gewonnen) wurde mit 0,15 g d-Weinsäure in 5 ml 2-Propanol unter Erwärmen gelöst. Hei Abkühlung der Lösung und Kratzen der Wandungen des Glasbehälters mit einem Glasstab schied sich ein kristalliner Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit wenig 2-Propanol und Äther gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet, was 0,2 g links-1 - η - Butyl - 2',6' - pipecoloxylidid - d - bitartrat vom Schmelzpunkt 114 bis 117°C ergab.

Versuchsbericht

Das links- und rechts-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid wurden in Form ihrer Hydrochloride durch intradermale Injektion bei Meerschweinchen zur Bestimmung der hervorgerufenen Anästhesie getestet. Zwei Versuchsreihen wurden angesetzt, die je 10 Tiere per Dosis benutzten. Bei jedem Tier wurde eine Quaddel mit dem links-Isomer (0,25 Gewichtsprozent/ Volumen) und eine zweite Quaddel mit dem rechtsisomer (0,25 Gewichtsprozent/Volumen) erzeugt. Bei einem Experiment wurde Adrenalin (1: 200 000 Gewicht/Volumen) zu beiden Lösungen zugesetzt. Die so erzeugte Anästhesiedauer war bei dem links-Isomer annähernd 45% länger. In der Tabelle bezeichnet »rechts« das rechts-l-n-Butyl^'.o'-pipecoloxylidid-hydrochlorid und »links« das links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-hydrochlorid.

Wäßrige Lösung (0,25%)

rechts

links

rechts

+ Adrenalin")
links

+ Adrenalin⁸)

a) 1:200 000 (Gewicht/Volumen)

Anzahl der Meerschweinchen

Dauer der Anästhesie Minuten , ^^ _{= 1Q}

58
85

170
244

LOO
146

100
143

Es zeigte sich weiter, daß links-l-n-Butyl-2',<5'-pipecoloxylidid beim subkutanen Versuch bei Mäusen beträchtlich weniger toxisch wirkte als sein rechts-Isomer und die racemische Form. Die LD_S0-Werte in mg/kg wurden wie folgt bestimmt:

	24 Stunden	15 4 8	7 Tage	17 4 8
links-Isomer	122± 42± 61 ±	106 ± 42± 61 ±
rechts-Isomer .
racemische Form

Die Mortalität per Dosis war wie folgt:

Isomer

links .
links .
links .
links .
rechts
rechts
rechts

mg/kg

79,4
126
200

39,8

63,1

Mortalität nach 24 Stunden ] 7 Tagen

0/10
0/10
7/10

10/10
0/10
3/10

10/10

1/10
0/10
7/10

10/10
0/10
3/10

10/10

Claims

Patentansprüche· *^ne Abänderung des Verfahrens besteht darin, daß I p ' eine Lösung des d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid- S

1. Links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid und des- d-tartrats in Aceton mit rechts-l-n-Butyl^'.ö'-pipesen Säureadditionssalze. coloxylidid-d-tartrat angeimpft wird, worauf das

2. VerJahren zur Herstellung der Verbindungen 5 kristalline, in Aceton unlösliche rechts-1-n-Butylnach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in 2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat entfernt wird, und daß an sich bekannter Weise die acetonische Lösung eingedampft wird, wobei das

links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat zurück-

a) d.l-l'.o'-Pipecoloxylidid mit 0,0-Dibenzoyl- bleibt Das Verfahren beinhaltet auch die weiteren d-weinsäure zur Reaktion gebracht und so io Schritte zur Gewinnung der links-l-n-Butyl-2',6'-pipeeine Mischung der diastereoisomeren O,O-Di- coloxylididbase aus dem d-Tartrat in üblicher Weise, benzoyl-d-tartrate gewonnen wird, worauf beispielsweise durch deren Behandlung mit einer andiese Mischung mit kochendem Aceton behan- organischen Base, um das links-l-n-Butyl-2',6'-pipedelt, das acetonunlösliche rechts-2',6'-Pipe- coloxylidid zu gewinnen.

coloxylididsalz abgetrennt und das links- 15 Nach einem weiteren Merkmal des Verfahrens kann

2',6'-Pipecoloxylididsalz aus der Acetonlösung so vorgegangen werden, daß eine 2-Propanollösung

isoliert, die links-2\6'-Pipecoloxylididbase aus des d,l-l-n-Butyl-2\6'-pipecoloxyIidid-d-tartrats mit

ihrem 0,0-Dibenzoyl-d-tartrat gewonnen und rechts-l-n-ButyI-2',6'-pipecoloxyhdid-d-tartrat ange-

diese freie Base zur Bildung von links-1-n-Bu- impft, dann das kristalline, in 2-Propanol unlösliche

tyW.o'-pipecoloxylidid butyliert wird, ao rechts-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat abge-

b) eine Lösung von d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecol- trennt, darauf d-Weinsäure dem Filtrat zugesetzt, das oxylidid-d-tartrat in Aceton oder 2-Propanol Filtrat mit links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bimit rechts -1 - η - Butyl - 2',6' - pipecoloxylidid- tartrat angeimpft und darauf das kristallin ausfallende d-tartrat angeimpft, das ausgefallene kristal- links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat abgeline rechts -1 - η - Butyl - 2\6' - pipecoloxylidid- as trennt wird. Das Verfahren beinhaltet auch die weiteren d-tartrat abgetrennt und die Acetonlösung zur Stufen zur Gewinnung der links-l-n-Butyl-2',6'-pipe-Gewinnung von links-l-n-Butyl-2',6'-pipe- coloxylididbase aus dem d-Bitartrat in üblicher Weise, coloxylidid-d-tartrat eingedampft wird, oder beispielsweise durch deren Behandlung mit einer andaß das 2-Propanol-Filtrat mit d-Weinsäure organischen Base zur Gewinnung des links-1-n-Butylbehandelt, mit links-l-Butyl-2\6'-pipecoloxy- 30 2',6'-pipecoloxylidids.

lidid-d-bitartrat angeimpft und das ausgefallene Die so hergestellte Verbindung hat eine langwirkende

kristalline links -1 - η - Butyl - 2',6' - pipecoloxy- lokalanästhetische Wirkung im tierischen Organismus,

lidid-d-bitartrat abgetrennt, die freie links- wie es durch pharmakologische Standardwertbestim-

l-n-ButyI-2',6'-pipecoloxylididbase aus ihrem mungen bei Versuchstieren bewiesen wurde. Im Gegen-

d-Tartrat oder d-Bitartrat gewonnen und ge- 35 satz zur Lehrmeinung, daß die optisch aktiven Formen

gebenenfalls in ein Säureadditionssalz über- des Mepivacains, d. h. von rechts- und links-1-Methyl-

geführt wird. 2',6'-pipecoloxylidid, keine statischen Unterschiede in

ihrer lokalanästhetischen Wirkung oder Toxizität auf-

weisen, wurde unerwarteterweise gefunden, daß das

40 erfindungsgemäße links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid eine auffallend längere Wirkung aufweist als sein

Die Erfindung betrifft ein optisch aktives Isomer Rechtsisomer und daß es subkutan angewendet be-

eines Aminoacylxylidids, und zwar das links-1-n-Bu- trächtlich weniger toxisch ist als das Rechtsisomer

tyl-2',6'-pipecoloxylidid und Verfahren zu seiner Her- und die d,l-Form.

stellung. 45 In Form der freien Base setzt sich das erfindungs-Die neue Verbindung ist die optisch aktive Links- gemäße links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid mit einem form eines bekannten, langwirkenden Anästhetikums, Äquivalent einer organischen oder anorganischen das chemisch als d,l-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid Säure um, wobei sich das entsprechende Säureaddibezeichnet wird. tionssalz bildet. Diese Säureadditionssalze und die Durch das Herstellungsverfahren wird das links- 50 freie Base haben natürlich gemeinsam eine Strukturl-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid in kristalliner und reiner basis. Die Säureadditionssalze sind die vollen Äqui-Form sowie im wesentlichen frei von seinem optischen valente der Form der freien Base, und die Erfindung Antipoden gewonnen. bezieht sich sowohl auf die freie Base als auch auf die Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekenn- Säureadditionssalze derselben. Das neue Merkmal der zeichnet, daß in üblicher Weise d,l-2',6'-Pipecoloxy- 55 erfindungsgemäßen Verbindung beruht in der Konlidid mit 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäure zur Reaktion zeption der freien Base und den kationischen Formen gebracht wird, wobei sich ein Gemisch der diastereo- des links-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidids und nicht in isomeren Ο,Ο-Dibenzoyl-d-weinsäuresalze bildet. Die- irgendeinem besonderen sauren Halbteil oder Säureses Gemisch wird mit siedendem Aceton versetzt, das anion, das in der Salzform der Verbindung gebunden in Aceton unlösliche rechts^'.o'-Pipecoloxylididsalz 60 ist. Die sauren Hälften oder Anionen, die in der Salzabgetrennt und das links-2',6'-Pipecoloxylididsalz aus form angewendet werden können, sind für sich allein der Acetonlösung isoliert. Das Verfahren umfaßt auch weder neu noch kritisch und können daher jedes saure die weiteren Stufen zur Gewinnung der links-2',6'-Pipe- Anion oder jede säureähnliche Substanz sein, die mit coloxylididbase aus dein Ο,Ο-Dibenzoyl-d-tartrat, freien Basen eine Salzbildung erzielen können. Es beispielsweise durch deren Behandlung mit einer an- 55 muß betont werden, daß in wäßrigen Lösungen die organischen Base und die Umwandlung des links- freie Basenform und die wasserlösliche Säureaddi-2',6'-Pipecoloxylidids in das links-l-n-Butyl-2',6'-pipe- tionssalzform der erfindungsgemäßen Verbindung ein coloxylidid. gemeinsames Kation besitzen.