DE2034139C - 3 - Hydroxy-alpha-( 1 -aminoäthy T> benzylester und Arzneimittel - Google Patents

Description

NH, - HQ

HO

CH — CH — CH₁

NH₁

worin R den Methyl-, Phenyl-, Methylphenyl· oder Methoxyphenylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.

2 Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1-

»5

Metaraminol oder (—) - erythro - 3 - Hydroxy-A-(l-aminoäthyl)-benzyIalkohol (IR, 2S Konfiguration) wurden als ein antihypertensives Wittes beim Menschen beschrieben (J. R. Crout, R. R. J oh ns ton, W. R. Webb und P. A. Shore, Clin. Res., 13, S. 204 [1965], und J. R.Crout, Circulation Res., 18, 19 Suppl. 1, S. 1 bis 120 [1966]). Man nimmt an, daß diese antihyperlensive Wirkung aus der Freigabe und dem Ersatz von Norepinephrin in adrenergischen Nerven durch Metaraminol resultiert. Die im folgenden beschriebenen Ester von 3 - Hydroxy -«- (1 - aminoäthyl) - benzylalkohol setzen ebenfalls Norepinephrin aus Mäuseherzgewebe frei. Diese Ester werden in vivo gespalten, wobei Metaraminol erhalten wird.

Gegenstand der Erfindung sind 3-Hydroxy-.*-(l-aminoäthyl)-benzylester der allgemeinen Formel

IO — R	Freigabe von Norepinephrin aus Mäuscherzen p. o. EDw, mg/kg
.5 CH, C.HS p-CH,OC,H« o-CH3C,H4	0,4 1,0 1,6 17

30

40

Il

OCR

45

HO —/S— CH — CH — CH₃

LJi

S/ NH,

worin R den Methyl-, Phenyl-, Methylphenyl- oder Methoxyphenylrest bedeutet sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.

Die neuen Ester von (—)-erythro-3-Hydroxy- <*-(l-aminoäthyl)-benzylalkohol (IR, 2S) sind Metaraminol insbesondere dadurch überlegen, daß sie keine anfängliche Erhöhung des Blutdruckes und der Herzgeschwindigkeit verursachen, die manchmal bei Metaraminol festgestellt wird. Die neuen Ester des 3-Hydroxy-«-(l-aminoäthyl)-benzylalkohols können auch als fnhibite-*" für die Magensekretion verwendet werden.

Die Freigabe von N_torepinephrin aus Mäuseherzen durch die neuen Verbindungen geht aus der folgenden Tabelle hervor:

Metaraminoi «igl uugegen unter den gleichen Versuchsbedingungen einen ED₅₀ mg/kg-Wert von 0,1. Die Freigabe von Norepinephrin aus Mäuseh'erzengewcbe der erfindungsgemäßen Metaramin»!- ester ist somit geringer als bei Metaraminol. Charakteristisch für die neuen Verbindungen ist jedoch, daß keine anfängliche Erhöhung des Blutdruckes, wie ;ie bei Metaraminol vorliegt, auftritt. Die Verbindu-c. in welcher R CH₃ bedeutet, weist nur ein Zehr.-.d der unerwünschten Blutdruckerhöhung des Meiaraminols auf. Die neuen Verbindungen, bei denen R Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, zeigen überhaupt keinen Einfluß auf den Blutdruck

Die Verbindungen der Erfindung können in einfacher Weise durch Umsetzung eines N-blockierten «-(l-Aminoäthyl)-benzylalkohols mit einem reaktiven Derivat einer Säure RCOOH, z.B. dem Säure halogenid oder Anhydrid und anschließender Entfernung der N-Blockierungsgruppe erhalten werden. Die Verbindungen können auch durch Umlagerung eines geeigneten N-Acylderivates hergestellt werden

Zur Herstellung der gewünschten Konfiguration des gewünschten Esters ist es zweckmäßig, von einem praktisch reinen Ausgangsmaterial entweder in der Erythro- oder Threo-Konfiguration entweder als racemisches Gemisch oder als einzelnes Enantiomorph auszugehen. Daher kann es notwendig sein, das racemische Ausgangsmaterial oder ein Zwischenprodukt oder die Endprodukte wieder aufzulösen.

Irgendeine allgemeine Methode zur Wiederauflösung von Aminen, insbesondere die Methode zur Herstellung eines optisch aktiven Salzes unter Verwendung optisch aktiver Säuren, wie beispielsweise optisch aktive Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Kampfersulfonsäure oder Mandelsäure, und Trennung de; Diastereoisomeren mit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Base kann verwendet werden. Andere Wiederauflösungsmethoden, z. B. spontane Wiederauflösung oder Wiederauflösung durch enzymatische Mittel, sind in gleicher Weise anwendbar und können zur Isolierung der Erythro- oder Threo-Enantiomorphen aus den racemischen Gemischen verwende! werden.

Als Säureadditionssalze kommen beispielsweise die Mesylat-, Sulfat-, Hydrochloride Hydrogenmaleat-, Fumarat- und Hydrogentartratsalze in Frage, die sowohl therapeutisch als auch zur Reinigung der Verbindung durch Umkristallisation geeignet sind. Diese Aminsalze werden in einfacher Weise durch Behänd-

lung des freien Amins mit der gewünschten Säure in (Zersetzung), welches bei 90° sintert, wird mit einem

einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Gemisch aus Benzol und Äther ausgefällt.

Alkohol, und anschließende Ausfällung des Salzes AHaIySCfUrC₁₁H_nClNO₃-ViCH₃OH

durch Zugabe eines Nicht-Losungsmittels, z. B. Äthyl- Berechnet ... C 52,77, H 6,93, N 5,35, Cl 13,55;

äther, hergestellt. Gegebenenfalls können die Salze 5 gefunden ... C 52,69, H 6,98, N 5,32, Cl 13,61.

durch Behandlung mit einer Biise zur Wiederher- [<x]f = (—) 34,5° (C = 2, CH₃OH).
stellung des freien Amins gespalten werden.

Die Verbindungen der Erfindung können mit einem B e i s ρ i e 1 2

Träger vereinigt werden, der entweder ein festes Ma- Herstellung von (+)-erythrc-«-(l-Aminoäthyl-

tenal oder^eine stenle^ parenteral Flüssigkeit sein io 3-hydroxybenzylbenzoat 1R.2S)

kann. Die Zubereitung kann die Form von Tabletten, ;; j j . j ν

Pulvern, Kapseln oder anderen Dosierungsformen, Stufe (a)

die sich insbesondere zur oralen Verabreichung eignen, „ ' „ ,,s _u ,ίο a

annehmen. Flüssige Verdünnungsmittel werden unter Herstellung von (+)-erythro-«Kl-Benzamido-

stcrilen Bedingungen zur parenteralen Anwendung is athyD-m-hydroxybenzylalkohol

verwendet . Zu einer Lösung von 37,5 g (0,118 Mol) (—)-erythro-

B e i s ρ i e 1 1 «-(l-aminoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol-(+)-hydro-

Stufe (a) gehtartrat in 375 ml Wasser, das auf 5° C gekühlt ist,

,, „ , . , „ . .... werden 97,5 g Natriumbicarbonat und anschließend

Herstellung von (-^-erythro-«- ι-Acetamidoathyl)- _{M 564g (0},₂5 Mol) Benzoisäureanhydrid zugegeben.

■ 3-hydroxybenzylalkohol(lR₎2S) Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 20 bis

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung aus 75 g 30⁰C gerührt und dann mit zwei 200-ml-Anteilen (C,237 Mol) (—)-erythro-<x-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxy- Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird bt:nzylalkohol-(3)-hydrogentartrat (Metaraminolbitar- konzentriert, und der Rückstand wird in einem Getrat) in 750 ml Wasser werden 195 g Natriumbicarbo- as misch aus 200 ml Methanol und 100 ml 10°/₀iger nat zugegeben. Die Lösung wird auf 5 bis 10'C ge- wäßriger Natriumhydroxydlösung gelöst und 20Stunkühlt, 120 ml Essigsäureanhydrid werden während den bei 20 bis 30° C gerührt. Die Lösung wird mit 30 Minuten tropfenweise zugegeben, und man läßt 6-n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Produkt das Reaktionsgemisch während eines Zeitraumes von wird in zwei 200-ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert, die 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Nach 15- 3<> dann aufeinanderfolgend mit gesättigter wäßriger Nabis 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen werden, festes Natriumcarbonat zur Neutralisation irgend- Die organische Schicht wird über wasserfreiem Nawelcher restlicher Säure zugegeben. Das Rohprodukt triumsulfat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wird durch F.xtraktion mit drei 400-ml-Portionen wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück-Äthylacetat, die dann vereinigt und über wasser- 35 stand wird aus einem Äthanol-Benzol-Gemisch umfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kristallisiert, und man erhält 20,7 g (64,7%) Benz-Sirup konzentriert werden, isoliert. Dieses Produkt amid; Fp. 123 bis 126°C. Eine analytische Probe: wird zu 200 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung Fp. 126,6 bis 128,6°C, wird durch Umkristallisation gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. aus Äthylacetat-Hexan erhalten:
Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird konzen- ₄° [*]? = (+) 42,8° (Q = 2, CH₃OH).
trierte Chlorwasserstoff säure zugegeben, um den Analyse für C₁₄H₁₇NO₃:
pH-Wert der Lösung auf 1 bis 2 .einzustellen. Der Berechnet ... C 70,83, H 6,32;
ausgefällte hellgelbbraune Feststoff wird abfiltriert und gefunden ... C 71,09, H 6,51.
bei 65°C getrocknet, wobei49 g(—)-erythro-Ä-(l-Acet- ,
amidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol (1R, 2S) -hydrat 45 Stufe (b)

erhalten werden; Fp. 95 bis 102'C. .. „ , , . .. ,, . · -_{lU n}

^K Herstellung von ( + )-erythro-x-(l-Aminoathyl)-

M* = (—) 18,5°C (C == 5, CH₃OH). 3-hydroxybenzylbenzoat (1R, 2S)

Eine dreimal aus einem Äthylacetat-Hexan-Gemisch, Ein Gemisch aus 2,7 g (9,96 mMol) des (+)-erythro-

umkristallisierte Probe ergibt eine hygroskopische 50 *-(l-benzamidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohols der

analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 122,5 Stufe (a) und 1,2 ml 8normale äthanolische Chlor-

bis 123,5⁰C. wasserstoffsäure in 50 ml Äthanol wird 4 Stunden am

Analyse für C₁₁H₁₅NO₃: Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermin-

Berechnet ... C63,15, H7,23; dertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit

gefunden ... C 62,73, H 7,2:6. 55 übierschüssiger gesättigter Natriumcarbonatlösung und

50'ml Äthylacetat geschüttelt. Die wäßrige Schicht

Stufe (b) wird mit 50 ml frischem Allylacetat extrahiert. Die

... „ · . „..-., Äilhylacetat-Extrakte werden vereinigt, über wasser-

... .Herstellung von (-)^rythro-«-(l-Arninoathyl)- _{fn;iem Natriumsulfat} getrocknet, filtriert, und man

3-hydroxybenzylacetat (1R, 2S) _{6o läßt sie 20 Stunden} bei 20 bis 3O⁰C stehen. Eine kleine

Eine Lösung aus 5,3 g (0,025 Mol) (—)-erythro- Menge an unlöslichem Feststoff wird abfiltriert, und

''3-(l-Acetamidoäthyl>3-hydroxybenzylalkohol in 3,8 überschüssige äthanolische Chlorwasserstoffsäurelö-

'hil kortzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 150 ml suing wird zu dem Filtrat zugegeben. Nach Kühlen

Äthanol wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach erhält man 0,05 g (16,2 »/„) des erythro-Benzoylesters

Konzentrierung unter vermindertem Druck wird der 65 in Form des Hydrochloridsalzes, das nicht mit dem

Rückstand jn Methanol gelöst und durch ein Kohle- Tihreo-lsomeren verunreinigt ist. Umkristallisation aus

polster filtriert. DasA-odukr,X-->erythro-a-(l-Amino- Äthanol—Äthyläther ergibt das reine Produkt; Fp.

äthyO-S-hydroxybenzylacetathydrochlorid, Fp. 102° 2!53⁰C, Erweichungspunkt 256° C (Zersetzung).

Unter Anwendung yon (+) oder (-^threo-a-

HersteUung von (+)-erythro-a-(l-Aminoäthyl> führung der in den Stufen (a) und (b) des Beispiels 3

3-hydroxybenzylbenzoat (IR, 2S) beschriebenen Verfahrensmaßnahmen werden die op-

Stufe (a) SSe» I»««« ^des ^«-(1-Aminoäthy^

¹ ' m-benzyloxybenzylbenzoats erhalten.
Herstellung von erythro-a-(i-Amin3äthyl)-

3-benzyloxy-N-carbobenzyloxybenzylalkohol Beispiel 4

Eine 10%ige wäßrige Natriumbydroxydlösung wird io Herstellung von (+)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-

tropfenweise zu einem kalten gerührten Gemisch aus 3-_nydroxybenzyl-2'-methylbenzoat (IR, 2S)

30,0 g (0,0805 Mol) Hydrogenmaleatsalz des (—)-«y- . . ·

thro-«-(l-Aminoäthyl)-m-benzyloxybenzylalkohols, ^{btlUe w}

300 rad Wasser und 300 ml Aceton zugegeben, bis HersteUung von (+)-threo-3-(2-Amino-l-chlor-

der pH-Wert der Lösung bei 8,5 bleibt. Eine Gesamt- 15 propyO-phenolhydrochlorid-hydrat

menge von 15,3 g (0,090 Mol) Carbobenzyloxychlorid ν vj _Ti.;«™,i„i,i j

wird dann tropfenweise während 40Minuten zu der Eine Menge von 147,0g (0,71 Mol) Thionych ond

etwas basischen Lösung des Aminoalkohols, der durch wird langsam zu ejner gerührten Losung aus i 1. * g

ein Eisbad gekühlt ist, zugegeben. Natriumhydroxyd- (0,189 Mol) (-Krythro-a-a-Aininoathyl^-nydrw ,-

lösung wird gleichzeitig mit dem Carbobenzyloxy- ₂₀ benzylalkohol in 120 ml Chloroform bei 25 C un.er

chiorid unter Beibehaltung eines pH-Wertes von 8,0 einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Wahrend ,es

bis 8,5 zugegeben. Nach beendeter Zugabe und nach- Verlaufs der Zugabe wird die Temperatur auf 3J ^

dem das Reaktioi^sgemisch weitere 2,5 Stunden bei gesteigert, und bei diesem Punkt wira_ eine nei. .je

Eisbadtemperatur gerührt worden ist, wird On-Chlor- Reaktion beobachtet. Erwärmen und Rühren wer, ui

wasserstoffsäure langsam zur Einstellung des oH- _a5 fortgesetzt, bis das Schäumen aufhört_lJas oemiv.-n

Wertes auf 2,0 zugegeben. Das Produkt wird "ab- wird unter Rühren bei 55°C wahrend 20 Minuten ri-

filtriert und aus einem Gemisch aus Äihylacetat— hitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der gei ■-

Petrolläther (30 bis 6O⁰C) umknstallisiert. und man braune Niederschlag wird gesammelt, mit 4üü =nl

erhält 15,2 g Produkt, Fp. 114 bis 116⁰C. Weitere Benzol gewaschen und 1 Stunde bei 75 C getrock--',

1,6 g Produkt, Fp. 110 bis 112⁰C werden aus den 30 wobei 36,7 g (88%) Produkt erhalten werden ι .-,

Mutterlaugen erhalten. 118,0 bis 121,0⁰C, [*]? = (+) 71.2 (C = 2, CH₃O* Λ

Analyse für C₁₁H₁₃ClNO · H₁O:

St'fe (b) Berechnet ... C 45,01, H 6,30, N 5,83;

gefunden ... C 44,85, H 6,02, N 5,81,

Herstellung von (+ )-erythro-<x-(l-Aminoäthyl)- H O 0 9 Mol

3-hydroxybenzylbenzoat, (IR, 2S) 35- 1 » · Stufe(b)

Eine Lösung aus 1,9 g (0 0135 Mol) Benzoylchlorid Herstellung von (+)-erythro-«-(l-Aminoäthyl)-

m 50ml wasserfreiem Pyndin wird langsam zu einer 3__hydrox ^S _ybenzyl-2^methylbenzoat (IR, 2S)

gerührten Losung aus 5,0 g (0,0128 Mol) zu dem uyuiuAjut j

Produkt der Stufe (a) in 100 ml wasserfreiem Pyridin bei 40 Eine Lösung aus 7,94 g Natriumbicarbonat ;:;

100 C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Re- 50 ml Wasser wird langsam zu einem stark gerührten

aktionsgemisch eine weitere Stunde bei 100° C gerührt, Gemisch aus 3,5 g (0,0146 Mol) (+)-threo-3-(2-Amino-

und man läßt es dann während 18 Stunden auf 20 bis l-chlorpropyO-phenolhydrochloridhydrat aus Stufc(a)

30°Cabkühlen.PyridinwirduntervermindertemDruck und 4,9 g (0,0316 Mol) 2-Methylbenzoylchlond in

entfernt, und das zurückbleibende öl wird in 200 ml 45 50 ml Äthylacetat bei 20 bis 30⁰C zugegeben. Nach

Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20 Mi-

Wasscr, das 1 ml on-Chlorwasserstoffsäure enthält, nuten bei Raumtemperatur gerührt Die Athylacetat-

gewaschen, und die wäßrige Schicht wird mit frischem schicht wird entfernt, und die wäßrige Schicht wird

Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat- mit zwei 50-ml-Portionen frischem Athylacetat extra-

extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat 50 hiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über

getrocknet und unter verminderten Druck konzen- wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und

triert, wobei der rohe Benzoylester, dessen Benzyl- bei 6O⁰C unter vermindertem Druck eingeengt, wobei

und iCarbobenzyloxyschutzgruppen intakt sind, er- 5,8 g rohes 2-Methylbenzamidderivat erhalten werden,

halten wird. Beide Schutzgruppen werden durch Dieses Zwischenprodukt wird ohne weitere Rei-

Hydrierung mit 0,8 g eines 10°Vigen Palladium-auf- 55 nigung in 60 ml 7normalen äthanolischem Chlor-

Kohlts-Katalysators in 200 ml Äthanol, das 12 ml wasserstoff, der 10 Tropfen Wasser enthält, gelöst und

on-Chlorwasserstoffsäure enthält, bei 20 bis 30⁰C 30 Stunden am Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel

und Atmosphärendruck hydriert. Nachdem die Ab- wird bei 75°C unter vermindertem Druck entfernt,

sorption von Wasserstoff beendet ist, wird der Kata- und der feste Rückstand wird aus Methanol—Athyl-

lysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem 60 acetat umkristallisiert, wobei 0,58 g (12,3%) 2-Me-

Druck uniier Erhalt eines Feststoffs konzentriert. Nach thylbenzoatester erhalten werden, Fp. 213° C, Er-Umkristallisation aus einem Äthanol-Äthyläther-Ge- weichungspunkt 234°C (Zersetzung). Weitere Ummisch erhält man 1,8 g (45,7%) Produkt in Form des kristallisation aus Methanol—Athylacetat ergibt eine

Hydrochloridsalzes, Fp. 253"C, Erweichungspunkt analytische Probe, Fp. 237 bis 239°C (Zersetzung),

256"C (Zersetzung), [*]? = +81,7 (C == 3, CH₃OH). 65 [<*]? - +45,0" (C = 2, CH₃OH).

Analyse für C„H_leCINO_a: Analyse für C₁₇H₁₀CINO₃:

Berechnet ... C 62,43, H 5,89, N 4,55; Berechnet ... C 63,44, H 6,26, N 4,35;

gefunden ... C 62,31, H 6,13, N 4,51. gefunden ... C 63,43, H 6,60, N 4,39.

Analyse für C30I	C	82,34,	H	7,14,	N	3,20;
Berechnet ...	C	81,89,	H	6,80,	N	3,20.
gefunden ...

7 8

Magnesiumsulfat getrocknet. Der filtrierte Äthyläther-

Beispiel 5 extrakt wird über einen Zeitraum von V« Stunde zu

Herstellung von thero-«-(l-Arninoäthyl)-3-hydroxy- ^ei,^nem gut gerührten Gemisch aus 0,3 g_ Lithiumbenzylacetat aluminiumhydrid und 20 ml trockenem Athyläther

5 unter Stickstoff zugegeben. Nach 4stündigem Rühren

Stufe (a) bei Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in einem

„ „ r> ι u u Eisbad gekühlt, und überschüssiges? Lithiumalumi-

Herstellung von m-Benzyloxy-s-bromprop.ophenon _niurnhy(f_{rid wird mit einer ges}|_ttigten Natrium-

Eine Lösung aus 32,5 g (0,203 Mol) Brom in Kalium-Tartrat-Lösung zersetzt. Das erhaltene viskose

50 ml Methylenchlorid wird über einen Zeitraum von io wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat ex-

³U Stunden zu einer gerührten Lösung aus 50 g trahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden

(0,208 Mol) m-Benzyloxyproporphenon in 50 ml Me- mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewa-

thylenchlorid zugegeben. Stickstoff wird durch das sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

Reaktionsgemisch während der Zugabe durchgeblasen und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter ver-

und während weiterer 3 Stunden, nachdem die Zugabe 15 mindertem Druck abgedampft, und man erhält 3,2 g

beendet ist. Die Methylenchloridlösung wird mit einer (81,0%) des threo-Alkohols, Fp. 117,6 bis 122,1°C,

wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und Erweichungspunkt hei 115°C. Umkristallisation aus

über wasserfreiem Nalriumsulfat getrocknet. Nach einem Benzol-Hexan-Lösungsmittelgemisch und an-

Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird Methylen- schließende Umkristallisation aus Methanol ergibt

chlorid unter vermindertem Druck abgedampft, und »0 2,4 g (60,7 %) threo-3-Benzyloxy-A-(l-dibenzylamino-

der Rückstand wird in Äthyläther gelöst. Die Äther- äthyl)-benzylalkohol, Fp. 122,6 bis 124,6'C.
lösung wird mit einer 5°/„igen Natriumhydroxydlösung
und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Ent-

Jemen der ätherischen Lösung und Umkristallisation »5

^v des Rückstandes aus Hexan erhält man 50,5 g (78°/„) Stufe id)

des a-Bromketons, Fp. 46,5 bis 49,0⁰C. .

a 1 t- i- u nJr» . Herstellung von threo-a-(l-Aminoathyl)-

^AB^aSne^rt^CieHC^B6So, H 4,74, Br 25,04; 3-hydroxybenzylacetat

gefunden ... C 59,96, H 4,58, 25,36. 30 Ein Gemisch aus 1,0 g eines 5°/_oigen Palladium-auf-

Kohle-Katalysators und 2,15 g (4,92 mMol) thero-

Stufe (b) 3-Benzyloxy-a-(l-dibenzylaminoäthyl)-ben7ylalkohol

_ , ... . . in 50 ml absolutem Äthanol, das 1,0 ml einer 8nor-

Herstellung von m-Benzyloxy-a-dihenzylamino- _{makn äthanolischen} Chlorwasserstofflösung enthält,

propiophenon-hydrochlond _{35 wir(J} ^. ₂₅,_{c und AtrnoS}phärendruck filtriert. Nach

Eine Lösung aus 33,5 g (0,0105 Mol) m-Benzyloxy- 15 Minuten sind zwei Äquivalente Wasserstoff aba-brompropiophenon und 43,4 g _ (0,220 Mol) Di- sorbiert. Der Palladiumkatalysator wird abfiltriert und benzylamin in 400 ml absolutem Äthylalkohol wird durch 1,0 g eines 5°/„igen Palladium-auf-Aluminium-6 Stunden bei Rückfluß gerührt. Das gekühlte Reak- Katalysators ersetzt. Ein weiteres Äquivalent Wassertionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter ver- 40 stoff wird glatt bei 52^C C und Atmosphärendruck aufmindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird genommen. Der Katalysator wird abfiltriert, und das mit Athyläther extrahiert, der dann mit Wasser ge- Äthanollösungsmittel wird unter vermindertem Druck waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge- abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, trocknet wird. Nach Abfiitrieren und Konzentrieren mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Natriumwird der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit einer 45 chlorid gesättigt und mehrmals mii Allylacetat exäthanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt und trahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, gekühlt. Eine kleine Menge Dibenzylaminhydrochlorid über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert wird abfiltriert. Athyläther wird zu dem Filtrat zu- und auf 0,1 g eines Öls konzentriert. Weitere 0,33 g gegeben, um 17,0 g (34,4%) m-Benzyloxy-a-diben- Rohprodukt werden durch Eindampfen des wäßrigen

zylaminopropiophenon-hydrochlorid auszufällen, Fp. 5» Extraktes zur Trockne unter vermindertem Druck

142,9 bis 145,9° C Eine analytische Probe wird durch und Extraktion des Rückstandes mit heißem Äthyl-

■ weitere Umkristallisation aus einem Gemisch aus acetat erhalten. Die Behandlung des Rohprodukts mit

• Äthylacetat und Hexan erhalten. einer äquivalenten Menge Fumarsäure in Äthanol

Analyse für Cj₀H₃₀ClNOi: und Äthylacetat ergibt das Fumaratsalz des threo-

^! Berechnet ... C 76,33, H 6,41, N 2,97; 55 3-Hydroxy-«-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol Fp.

gefunden ... C 76,29, H 6,06 N 3,21. 212,4 bis 214,4⁰C (Zersetzung). Weitere Umkristallisation aus einem Methanol-Äthylacetat-Lösungsmittel-J Stufe (c) gemisch ergibt eine analytische Probe, Fp. 215,4 bis

Herstellung von threo 3-Benzyloxy-a-(l-dibenzyl- _6o JJJjJ£ ^^NO

«ninoäthyD-benzylalkohol ^Sh^ cife, H 6,71, N 6,22;

4,26 g (9,03 mMol) m-Benzyloxy-a-dibenzylamino- gefunden ... C 58,29, H 6,66, N 6,64.

propiophenonhydrochlorid werden durch Schütteln Diese Threo-Verbindung wird mit Essigsäurean-

in einem Scheidetrichter mit 25 ml Wasser, 5 ml^einer hydrid nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe (a)

10%igen Natriumhydroxydlösung und 50 ml Äthyl- 85 unter Bildung des w-(l-Acetamidoäthyl)-derivats um-

äther, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat, gesetzt, das durch säurekatalysierte Umlagerung gemäß

in die freie Base überführt. Der Äthylätherextrakt Beispiel 1, Stufe (b) threo-«-(l-Aminoäthyl)-3-hy-

wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem droxybenzylacetat ergibt.

Beispiel 6

Herstellung von (+)-erythro-c-v-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzyl-p-methoxybenzoat-hydrochlorid

Verwendet man im Beispiel 4, Stufe (b) an Stelle von 2-Methylbenzoylchlorid eine äquivalente Menge

3-Methoxybenzoylchlorid und arbeitet sonst unter den gleichen Bedingungen, so erhält man die obengenannte Verbindung, die als Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Äthylacetat unter Zersetzung bei 232,4 bis 236,4°C schmilzt. [«]? = 115,9° (C = 2, CH₃OH).

Claims (1)

Patenisanpruche:

1. 3-Hydroxy-ji-{l-aminoäthyl)-benzylester der allgemeinen Formel S

OCR

OC-R

HO -/S- CH - CH - CH,