DE2034139A1 - Metaraminolester - Google Patents

Description

raelegexernpiar | /. Darf nicht geändert werden Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns
8 München 86, ntmmet#r.2t

9. Juli 1970 11884

Merck & Co. «Inc.
Rahway, New Jersey« V.St.A.

Metaraminolester

Die Erfindung betrifft neue Derivate, des 3-Hydroxy-<x-(l-aminoäthyl)-benzylalkohol. Insbesondere betrifft sie neue Ester des erythro- öder threo-3-Hydroxy-a-(l-aminoäthyl)-benzylalkohols oder deren entsprechende -3-Äther- oder -3-Esterderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung. Noch genauer betrifft die Erfindung solche Ester des linksdrehenden Enantiomorphs von erythro-3-Hydroxy-a-(l-aminoäthyl)-benzylalkohols. Ferner Detrifft die Erfindung Ester des optisch aktiven threo-3-Hyaroxya-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol.

{ Die absolute Konfiguration optisch aktiver Verbindungen kann un-ι ter Anwendung des Verfahrens der ^NReihenfolgeregel" beschrieben werden. In dieser Methode werden den mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom verbundenen vier Gruppen, C ,,,Prioritäten zu-

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BADORIGiNAL

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erteilt und in einer Reihenfolge angeordnet* so daß die stereochemischen Symbole R oder S bestimmt, werden können. Wenn das asymmetrische Kohlenstoffatom von der Seite entgegengesetzt zur Gruppe der niedrigsten Priorität, d, betrachtet wird« so nimmt das Verfahren von a zu b zu c entweder einen Verlauf im Uhrzeigersinn oder im Gegenuhrzeigersinn. Wenn der Verlauf im Uhrzeigersinn ist« so wird das Symbol R zur Beschreibung der Stereochemie an diesem asymmetrischen Kohlenstoffatom verwendet. Wenn der Verlauf im Gegenuhrzeigersinn erfolgt« so wird das Symbol S verwendet. Wenn das Molekül mehr als ein asymmetrisches Zentrum enthält« wird das Verfahren auf jedes angewendet» und die Stereochemie wird als eine Vielzahl von R- oder S-Symbolen ausgedrückt. Zu Zwecken der stereoisomeren Identifizierung wird in der vox lie·" genden Reihe von Verbindungen das Hydroxyl-tragende Kohlenstoffatom der Seitenkette mit "1" und das Stickstoff-tragende Kohlenstoffatom mit "2" bezeichnet.

Metaraminol oder (-) erythro-3-Hydroxy-oc- (1-aminoäthyl) -benzylalkohol (IR,2S Konfiguration) wurde in jüngster Zeit als ein antihypertensives Mittel beim Menschen beschrieben (J.R.Crout, RR.Johnston, W.R. Webb und P.A.Shore, ClimRes.,-13, 204 (1965) und J.R.Crout, Circulation Res., 18, 19 Suppl. 1, 1-120 (1966) ). Man nimmt an, daa diese antihypertensive Wirkung aus der Freigabe und dem Ersatz von Norepinephrin in adrenergischen Nerven durch Metaraminol resultiert. Es wurde gefunden, daß die im folgenden beschriebenen Esterderivate von 3-Hydroxy-a-CL-aminoäthyl)·· benzylalkohol ebenfalls Norepinephrin aus Mäuseherzgewebe freisetzen kann. Es wurde ferner gefunden, daß diese Derivate in vivo gespalten, wobei Metaraminol erhalten wird, werden.

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203^39

Die neuen Eeterderivate von (-) erythro-3-Hydroxy-a-(1-arainoathyl)-benzylalkohol (IR, 2S) einschließlich von deren 3-Ätherderivaten, wie beispielsweise den Benzyläthern und den halogensubstituierten Benzyläthern« sind Hetararoinol insbesondere da« durch Überlegen» daß sie keine anfängliche Erhöhung des Blutdrucks und der Herzgeschwindigkeit verursachen, die manchmal bei Metaraminol festgestellt wird. Die neuen Esterderivate des 3-Hydrojcy-ot-(l-aminoäthyl)-benzylalkohol können auch als Inhibitoren für die Magensekretion verwendet werden.

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Gegenstand der Erfindung sind neue Ester der Seitenketten-Hydroxylgruppe der Erythro- und Threo-Formen von 3-Hydroxy-a-(1-aminoÄthyl)-benzylalkohol, dessen 3-Äthern oder 3-Eatem sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ein weiteres Ziel der \ Erfindung sind die optisch aktiven Isomeren dieser Ester.

Die Verbindungen der Erfindung können mit einem Träger vereinigt werden» der entweder ein festes Material oder eine sterile parenteraie Flüssigkeit sein kann. Die Zubereitung kann die Form von Tabletten» Pulvern« Kapseln oder anderen Dosierungsformen« die sich insbesondere zur oralen Verabreichung eignen« annehmen. Flüssige Verdünnungsmittel werden unter sterilen Bedingungen zur parenteralen Anwendung verwendet. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Erfindung an Patienten in Dosierungen von S bis 500 mg je Tag verabreicht. Vorzugsweise werden «ie oral im Bereich von 5 bis SOO ag je Tag in unterteilten Dosierungen angewendet.

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Die Verbindungen der Erfindung können durch der folgenden Formell

Verbindungen

CH-CH-CH.

IHR,

worin R, tiaseeret©££# die

ο worin

I Il

R. Wasserstoff» «tinea Ättyl-* sÄefeituierten Alkyl*·-* Cycloalkyl«·« Alkenyl·« Cycloalkenyl«^ Äitesf^ i?henyl-« substituierten Phenyl«« Benieyl·»« substituierten Bensflrest odeir - einen heterocyclisctefi Rest darstellt ₉ E_g Wasserstoff_ö einen h&kfh-e Phenyl- oder sttetituierten Plietiylre8t₀ Rg Wasserstoff_ö einen Alkyl- oder Phenylrest» X Waseesrstoff« einen Halogen-« Hydroxy- <

o Alkoxy-» Alkyl-» i»|ie»yiseet od©r. die Gruppierung ^S_n . bedeuten

und worin R^ und R₅ unter der Bildung sines gesättigten oder ungesättigten alicyclischen oder heterocyclischen Ringes vereinigt sein können^' η 0 oder 1 ist» R₃ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest* R₂ jeweils Wasserstoff« einen Alkyl-« »titrierten Alkyl-« Pttenfl-·« eubstituiertea

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118Θ4

substituierten Benzylrest« einen heterocyclischen Rest« Cycloalkyl-« Alkenyl- oder Cycloalkenylrest bedeuten und

(2) nicht-toxische Additionssalze der Verbindungen der Gruppe

(1) dargestellt werden· ·

j Gemäß der obigen Formel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen j Ester eines 3-Hydroxy-«-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol, wobei die Säuregruppe des Esters an die Hydroxygruppe der Alkyl-Seitenkette der Ausgangsverbindung gebunden ist. Von der Erfin- " dung werden ferner die 3-Ester- und 3-Ätherderivate dieser Ester sowie ring-substituierte Analoge der 3-Hydroxy-« 3-Äther- und 3-Esterverbindungen umfaßt. Diese Verbindungen können die Erythro- oder Threo-Konfiguration aufweisen und können das racemische Gemisch oder im wesentlichen reine Enantiomorphe darstellen.

In der obigen Formel kann jeder Rest R-# R^, R₅* Rg und X ein Alkylrest sein. Wenn Alkylgruppen in der Verbindung vorliegen« ! sind dies vorzugsweise niedere Alkylgruppen« das heißt« Alkylreste mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diese Gruppen sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-« Isopropyl-, n- ä Butyl-, sec.-Butyl-« Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl- und Hexylgruppen. Wenn irgend eine der obigen Gruppen einen substituierten Alkyl rest darstellen kann, können die vorliegenden S ubäü. tuen ten Halogenatome, zum Beispiel Chlor, Brom oder Fluor; Aryl- ■ gruppen, zum Beispiel Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Anisyl- : oder Dimethylaminophenylgruppen; Hydroxyreste; Aminorester Carboxy- oder Carbonsäureestergruppen und niedere Alkoxyreste, j zum Beispiel Methoxy-, Xthoxy- oder Propoxyreste, einschließen.i

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Jeder der Reste R₂ und R₄ kann ein Cycloalkyirest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring sein, einschließlich Cyclopentyl- und Cyclohexylrestej oder er kann ein Cycloalkenylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring sein, einschließ- j lieh Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cyclohexädienylreste. !

Jeder der Reste R₂, R₄, R₅, Rg und X kann ein Phenylrest sein, j Wenn irgend eine der obigen Gruppen ein substituierter Phenylrest ist, können die Substituenten Halogen, vorzugsweise Chlor 1 oder Fluor, niedere Alkylreste; Perfluor-niedrig-Alkylreste, '

zum Beispiel ein Trifluormethylrest, niedere Alkoxyrest, zum ; Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Zsopropoxyrest, , Hydroxy-, Amino-, Alkylaraino-, Dialky !amino-, Alkylthio-., , Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-, Sulfasaoyl-, Alkyl- ' sulfonamide- oder Phenylrest sein. In dem Fall, da R₂ oder R₄ j einen heterocyclischen Rest darstellen, kann der heterocycle- j

* sehe Rest ein beliebiger 3- bis 7-gliedriger gesättigter oder 1 ungesättigter Ring mit einem oder mehreren Heteroa tonten, zum Beispiel Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen, darstellen. Auch können die heterocyclischen Reste solche Reste ^ I sein, welche Substituenten, zum Beispiel niedere Alkylreste> ^ j Halogenreste (Chlor, Brom oder Fluor) oder Methoxyreste aufweisen. Als Beispiele aufgeführte Heterocyclen, aus denen sich

' die Reste R₂ und R₄ ableiten können, sindi pyridin. Furan, j Pyran, Thiophen, 4-Methylpyridin, Pyrazin, Pyridin-N-oxyd, ! Pyrimidih, Thiazol, Zmidazol und Benzimidazole

R₄ und X können jeweils Alkoxyreste, in geeigneter Weise eine niedere Alkoxygruppe darstellen, worin der niedere Alkylanteil der Gruppe wie vorstehend definiert ist. Jeder der Reste R₂ und R₄ kann ein Benzylrest oder ein substituierter Benzylrest. ■•in, wobei die möglichen Substituenten die gleichen wie die

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gleichen wie die vorstehend für die Pheny!gruppe angegebenen Substitueηten sind. Die Reste R₂ und R₄ können jeweils JOfenylreste« in geeigneter Heise niedere Alkenylreste, sum Beispiel Allyl-« Vinylreste und 1-(4-Pentenyl) Reste darstellen· R₃ ist

' Wasserstoff oder «in niederer Alkylreet, beispielsweise Methyl j oder Xthylrest.

1 .

i ■ . ■ ...

Xn den Verbindungen der Formel X, worin R₄ und R₅ unter Bildung i eines gesättigten oder ungesättigten alicyclischen oder hetero«!

cyclischen Restes miteinander verbunden sein können« ist der -

gebildete Ring vorzugsweise ein 3- bis 7-gliedrIger Ring« ssma . Beispiel Cyelopentyl« Cyclohexyl, Cyclohexenyl» Phenylcyelohe-I xyl, Piperasinyl« Pyridyl oder Pyridyl-N-oxyd· Pie gesättigten

oder ungesättigten alicyclischen oder heterocyclischen Reste j ¹ können auch alt Phenyleubstituenten substituiert sein«

■ in der obigen Formel X ist η gleich ©, wenn das Ätherkofcien- : stoffato« C entweder mit R₄ oder R₅ durch «ine ungesättigtes

■ Verbindung verbunden ist. Xn allen anderen fällen ist n fleich

1. ■■■■'. "V. -

Die bevorsugten Verbindungen sind solche der Er^thro-Konf igu-» ration und insbesondere die Isoiaeren mit der IR« 25 Seiten™ ' ketterikonfiguration. Die hinsichtlich der Herabsetzung des , ; Blutdrucks wirksamsten Verbindungen sind solche₉ worin R^ ν Wasserstoff« einen Phenyl-« substituierten Phenyl^ oder einen j niederen Alkylreutj R₃, R₅* Rg und X Wasserstoff atome und" R_{4 :} j Wasserstoff» einen niederen Alkyl-, Phenyl- oder substituierj ten Phenyixest« insbesondere p-Chlorphenyl-« la^^hlorphen^l™ ; oder m-Pluorphenylrest darstellen und solche» worin R^ Wasaer-

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ORIGINAL WSPECTED

20341^9

Wi

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stoff, einen Phenyl-« substituierten Phenyl- oder niederen Alkylrest und R,, R- und X Wasserstoffatome darstellen. Wenn die Verbindung eine Vielzahl von Rj-Gruppen enthält, müssen diese nicht alle die gleichen sein.

Beispiele für neue Verbindungen der Erfindung sind die Formiate, Acetate» Propionate« Butyrate, Benzoate, Trichloracetate, Cyclo-Hexanoate, Acrylate* Methacrylate« p-Chlorbenzoate, p-Methoxybenzoate, p-Demethylaminobenzoate, Picolinate und Phenylacetatester der racemischen und optisch aktiven Formen mit der IR« 2S Konfiguration der folgenden Alkohole:

erythro-3-(Hydroxy- _$ Forrayloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-« Trichloracetoxy» Benzoyloxy«)-α-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-(Hydroxy-* Forrayloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-» Trichloracetoxy-» B©nssoyloxy-)-5-(chlor-i Flour-, Methyl-, Methoxy-)«»"(l-amiinioätliyl)»bensylalkohoi?

erythro-3-(Hydroxy-, Forrayloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Beneoyl©xy*)»»6-(fluor-, chlor-, methyl-, methoxy-, dimethylamine-)-α-(l-arainoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-(Benzyloxy-, tt-Methylbenzyloxy-, p-Chlorbenzyloxy-r o-Fluorbenzyloxy-, m-Brombenzyloxy-, m-Chlorbenzyloxy-, p-Fluorbenzyloxy-, p-Jodb@nzyloxy-, ra-Methoxybenzyloxy-,α -Xthyl· benzyloxy-, »-leopropylbenzyloxy-J-α-(1-aminoäthyIJ-benzylalkohol;

•rythro-3-[Allyloxy, (l-Pentenyl-5-oxyi, (l-Butenyl-4-oxy), (l-Cyclohexenyl-3-oxy)]-α«(1-aminoäthyl)»bensy!alkohol;

erythro-3-(Methoxynethyloxy-, Äthoxyawthyloxy-i,. Isopropoxy- Mthyloxy) -α- (l-aodno&thyl) «bensylalkoliol;

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OFiIGiNAL INSPECTED

7015139

erythro-3-t(2-Phenyl-l-äthyloxy), Diphenylmethyloxy-]-α-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-(Cyclohexylmethyloxy-, Cyclop.entylraehyloxy-, Cyclobutylmethyloxy-)-α-(1-arainoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-(2-Picolyloxy-, 2-Thienylraethyloxy-, Furfuryloxy-, 4-Picolyloxy-, 2-PyranylraethylQxy-, 2-Piperidylraethyloxy)-a-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-5-(Pluor-, Chlor- oder Methyl-J-S-methoxy-i^-il-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-6-(Pluor-, Chlor-, Brom-« Äthyl-, Methyl-)-3-methoxy-a-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-Hydroxy-a-[1-methyl (oder äthyl)-aminoäthyl]-benzylalkohol;

erythro-4-(Fluor-, Chlor- oder Methyl-)-3-hydroxy-«*-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-(4-Pyridyloxy-, 2-Pyridyloxy-, 2-Pyrazinyloxy-)-^a-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol;

erythro-3-[(l-Phenylcyclohexyloxy),(2-Phenylcyclohexyloxy), (2-Phenylcyclopentyloxy) ] -cc- (1-aminoäthyl) -benzylalkohol; . \

erythro-S-Benzyloxy-S- (Chlor-r Fluor- oder Methyl-)-*-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol.

Außer den oben angegebenen bevorzugten Verbindungen sind ferner von der Erfindung die racemischen Threo-Verbindungen sowie die optisch aktiven Formen der Erythro- und Threo-Konfiguration umfaßt.

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ORIGINAL INSPECTED

11884

/ο

Die Verbindungen der Erfindung werden in einfacher Weise durch eine Reihe von Methoden hergestellt» von denen die einfachste in der Umsetzung eines N-blockierten a-(l-Aminoäthyl)-benzylalkohols mit einem reaktiven Derivat einer Säure EUCOOH, zum Beispiel dem Säurehalogenid oder Anhydrid«, und anschließender Entfernung der N-Blockierungsgruppe besteht. Die Verbindungen können auch durch Umlagerung eines* geeigneten N-Acylderivates hergestellt werden. Das jeweils als Reaktionsteilnehmer ausgewählte Benzylalkoholderivat wird durch das gewünschte Endprodukt bestimmt.

Die neuen Verbindungen können durch Umlagerung eines N-acylierten α-(1-Aminoäthyl)-benzylalkohol oder eines N-acylierten

3-(2-Amino-l-chlorpropyl)-phenole unter sauren Bedingungen nach ! der folgenden Reaktion hergestellt Werdens

Z -GH-CH-CH₂

OCR₉

-CH-CH-CH, •HY

(ID

worin.HY die verwendete Säure und Z eine Hydroxyl-(OH) oder Halogengruppe· vorzugsweise Chlor« bedeuten. Wenn Z eine Hydroxylgruppe ist« kann die Reaktion wie folgt dargestellt werden« i

- 10 -

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11884

A4

OH

-CH-CH-CH

MHCR₂ O

m_rm

Diese Reaktion wird insbesondere mit Reaktionsteilnehmern.

angewendet* in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder die Gruppiere ■ ■■

rung -C- &st, wobei die R^-Gruppe während der Reaktion beibehalten wird. Diese Reaktion schreitet gewöhnlich unter Beibehaltung der Konfiguration an den Hydroxyl- und Aminogruppen tragenden Kohlenstoffatomen der Seitenkette fort. Somit ergibt der Erythro-Reaktionsteilnehmer Erythro-Produkte, und der Threo-Reaktionsteilnehmer ergibt Threo-Produkte» In solchen Fällen jedoch, wo ein Gemisch aus Erythro- und Threo-Produkten bei der Reaktion erhalten wird, kann das Erythro-Isomere in einfacher Weise durch Behandlung des Gemische mit Base und anschließendem Ansäuern isoliert werden. Die Umlagerung des Threoesters su dem säureunlöslichen Threoamid erfolgt viel schneller als die Umlagerung des Erythroesters sum Brythroamid.

- 11 -

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BAD ORlGiNAL

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungemittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, durchgeführt. Reaktionstemperaturen in der Gegend von ,etwa 30°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels sind geeignet, wobei die Temperaturen in dem oberen Teil des Bereichs bevorzugt sind. Atmosphärendruck ist im allgemeinen zufriedenstellend, obgleich höhere und niedrigere Drücke ebenfalls verwendet werden können·

Die verwendete Säure soll eine starke Säure, vorzugsweise eine Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein. Die Gruppe R₂ kann irgend einer der vorstehend beschriebenen Reste, insbesondere ein Alkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest sein. Die Produkte werden durch übliche Verfahren einschließlich Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation und dergleichen, isoliert und gereinigt. Die Produkte, worin R₁ ein Wasserstoffatom ist, können gegebenenfalls mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure verestert werden, wobei der Säureanteil entweder der gleiche oder ein von dem mit dem α-Kohlenstoffatom der Seitenkette verbundenen abwei- i chender Rest sein kann, um erfindungsgemäße Verbindungen her- ; zustellen, sorin R₁ die Gruppierung « ist. Bei jeder dieser

-CR₂ j

anschließenden Veresterungen muß das Arainostickstoffatom durch Salzbildung oder durch eine geeignete Blockierungsgruppe geschützt sein.

Wenn Z in der oben angegebenen Gleichung Halogen ist, vorzugsweise Chlor, wird das N-Acyl-3-(2-amino-l-chlorpropyl)-phenol in Gegenwart von Wasser und Säure nach der Gleichungt

- 12 -

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BAD ORIGINAL

11884

.43

Gl

CH-CH-CH, NHCR₀

N * O

Säure'

umgewandelt

Diese Reaktion ist für solche Verbindungen am geeignetsten« in denen R ein Wasserstoffatom oder die Gruppierung R₄

.'■is-

-C- ist. Die verwendete Säure kann jede beliebige starke

Säure sein« vorzugsweise eine Mineralsäure, zum Beispiel Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren oder deren saure Salze. Das Produkt wird gewöhnlich als das Säureadditionssalz des Amins erhalten.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel« zum Beispiel einem niederen Alkanol« der eine geringe Menge Wasser enthält« durchgeführt. Erhöhte Temperaturen im Bereich von etwa 3O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels werden in typischer Weise verwendet« wobei die höheren Temperaturen bevorzugt werden. Athmosphärendruck ist geeignet« obgleich höhere oder niedrigere Drücke angewendet werden können.

- 13 -

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BAD OfllSiNAL

203*139

11884 jßf

Die Reaktion schreitet unter Inversion der Konfiguration des α-Kohlenstoffs der Seitenkette fort» und somit ergibt der Threo-Reaktionsteilnehmer das Erythro-Produkt und umgekehrt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht in der Umsetzung einer N-blockierten a-(laminoäthyl)-benzylalkohol-Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid· Der Säure R₂COOH gemäß der Gleichung t

IV

woran sich das Entfernen N-Schutzgruppe R- zur Wiederherstellung der freien Aminogruppe anschließt.

Die N-Schutz- bzw. Blockierungsgruppe R- kann irgendeine beliebige Gruppe sein, welche während der Acylierungsreaktion · stabil ist» die jedoch anschließend abgespalten werden kann» vorzugsweise durch katalytische Hydrierung oder durch selektive Hydrolyse. Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzoyloxycarbonylgruppe und deren inert am Ring substituierten Derivate« die tert-Butoxycarbonylgruppe« die Triphenylmethyl (Xrityl) Gruppe« die Benzyloxymethy!gruppe«, die Pivaloyloxy-

- 14 -

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ORIGINAL INSPECTED

/Γ

methylgruppe und dergleichen.

Das als Reaktionsteilnehmer verwendete Säurederivat kann ein Saurehalogenid« vorzugsweise ein Säurechlorid oder -bromid oder ein Anhydrid der Säure R₂COOH sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem flüssigen Verdünnungsmittel und in Gegenwart einer Base« um die äquimolaren Mengen an erzeugter ' Säure aufzunehmen. Geeignete Basen sind tertiäre Amine«' zum Beispiel Triäthylamin und Py rid in, und diese Amine können ebenfalls als das Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion wird vorzugsweiee bei erhöhten Temperaturen im Bereich von etwa 30⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt«'wobei die höheren Temperaturen bevorzugt werden. Atmosphärendruck ist für die Reaktion geeignet« jedoch können auch höhere oder niedrigere Druck· verwendet werden.

Gegebenenfalls kann« wenn R* Wasserstoff ist« ein Überschuß an dem Säurehalogenid oder Anhydrid verwendet werden« um sowohl die Seitenketten- als auch die phenolischen Hydroxygruppen zu verestern. Wenn die gewünschte Produktverbindung der- I art ist* das darin R, ein Wasserstoff atom ist« ist es am zweck-¹ mäßigsten« einen O-blockierenden Substituenten an der phenoli- * sehen Hydroxylgruppe während der Acylierungsreakt ion vorzusehen« um Nebenreaktionen und Verlust des Ausgangsmaterials zu vermeiden. Jede beliebige Gruppe« die während der Reaktion stabil ist« jedoch anschlieAend entfernbar ist« vorzugsweise durch katalytisch· Hydrierung oder selektive Hydrolyse» kann verwendet werden. Beispiele geeigneter O-blockierender Gruppen sind

- 15 -

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BAD ORlQJNAi

11β84

Jib

die Benzylgruppe« die am Ring inert substituierte Benzylgruppe« Methoxymethyl-, Triphenylmethylgruppe und dergleichen. Das Entfernen der N-Blockierungsgruppe und O-Blockierungsgruppe« falle diese vorliegen* erfolgt durch eine Technik» die für die speziell verwendeten Gruppen geeignet ist. Die bevorzugte Methode besteht in der katalytischen Hydrierung unter Anwendung eines Edelmetall-Katalysators, zum Beispiel Paladium oder Platinoxyd. Selektiv« Säure- oder Basenhydrolyse kann auch« wo sienanwendbar ist, eingesetzt werden·

Bei der obigen Reaktion wird die Konfiguration des Ausgangsmaterials pratisch beibehalten, so daß der Erythro-Reaktionsteilnehmer Erythro-Produkte und der Threo-Reaktionsteilnehmer Threo-Produkte ergibt. Die Aufarbd tung und Reinigung der Produkte erfolgt auf Üblichem Weg« zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion und Unikristallisation.

Die in den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Reaktionsteilnehmer, werden in einfacher Weise aus zur Verfügung stehenden Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispielsweise können die Verbindungen VI durch folgenden Ablauf hergestellt werden si

HO-

SOCl.

HO-

(VIII)

Cl »CH-CH-CH.

.BCLB₂O

R-COCl /

Cl
-CH-CH-CH«

- 16 -

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11884

fr

Die Verbindung VIII ist der zur Verfügung stehende 3-Hydroxy-α-(1-aminoäthyl)-benzylalkohol oder dessen ringsubstituiertes Derivat entweder in der Erythro- oder Threo-Konfiguration und entweder als das racemische Geroisch oder als ein praktisch reines optisches Isomeres. Die Verbindung VIII wird mit Thionylchlorid oder einer äquivalenten Halogenquelle in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Chloroform, bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis 75°C unter Herstellung der Verbindung VII behandelt. Verbindung. VII wird durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder Anhydrid in Gegenwart von Base unter Herstellung der Verbindung VI acyliert.

Wenn das gewünschte Produkt eine Verbindung ist, worin R« die

Gruppierung R₄-C- darstellt, ist das Ausgangsmaterial das (R₆)n

gewünschte 3-Ätherderivat IX, das durch folgende Reaktionsfolge hergestellt werden kann: · . ·

OH

-CH-CH-CH₃ RgCOCl _v HO-(VIII)

OH

•CH-CH-CH,

ι ■*
NH.

R₄-C-O-

-17 -

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worin R₈ beispielsweise ein niederer Alkylrest ist. Gemäß diesel Reaktionsfolge wird Verbindung VIII durch Umsetzung mit einem niederen Alkanoylhalogenid oder Anhydrid unter Herstellung der Verbindung XI acyliert. Verbindung XI wird durch Umsetzung mit dem geeigneten organischen Halogenid oder der äquivalenten Tosylat-« Mesylat-, Brosylat- oder Quaternären Amraoniumver- . bindung in die Phenoläther unter Erzielung der .Verbindung X Überführt« die durch Säure« oder Basenhydrolyse unter Erhalt der Verbindung-IX desacyliert wird. Weitere Beschreibungen von Methoden zur Herstellung der Verbindung- IX sind in der US-PS 636.586 beschrieben.

Die Verbindung IV, die zur Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen geeignet ist« wird in ähnlicher Weise durch Kondensation der Verbindung VIII oder deren geeigneten 3-Xtherderivaten IX und einer reaktionsfähigen« die N-Bloekierungsgruppe R₇ enthaltenden Verbindung hergestellt« In typischer Weise entspricht diese reaktive Verbindung der Form R_-Halogen, worin Halogen ein reaktionsfähiges Halogeraatora, vorzugsweise Chlor oder Brom» darstellt. Zu Beispielen von Verbindungen R₇-Halogen gehören Tritylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid« Benzyloxycarbonylbroraid, tert.-Butoxycarbonylchlorid« tert.-Butoxycarbonylbromid« Benzyloxymethylehlorid« BenzyXoxymethylbromid, Chlormethylpivalat und dergleichen. Die Reaktion erfolgt unter normalen Bedingungen für Reaktionen von Aroinen mit organischen Halogeniden« einschließlich der Verwendung flüssiger Verdünnungji mittel und einer Base zur Aufnahme des Mols an gebildeter Halogensäure. Die bevorzugten Basen sind tertiäre Amine« zum Beispiel Triäthylamin und Pyridin, die gleichfalle als Verdünnungsmittel wirken können. ·

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2034133

Χ18Θ4 JJ

Xn lhnlipher W«l*e wird die Verbindung XXX leicht nach der folgenden Reaktion hergestelltt

Base

<xxx)

Das Säurechlorid kann durch andere Äquivalente Säurehalogenide oder Anhydride ersetzt werden. Die Reaktionsbedingungen sind im allgemeinen ähnlich den vorstehend zur Herstellung der Verbindung IV beschriebenen.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X ein von Wasserstoff abweichender Rest ist» sum Beispiel ein niederer Alkyl- oder Halogenrest» kann man bei irgend einem der vorstehend beschriebenen Verfahren von dem in geeigneter Weise substituierten Aminoalkohol» zum Beispiel dem niederen Alkyl- oder " Halogen-kernsubstituierten Aminoalkohol ausgehen. Im allgemeinen werden diese Derivate durch Nitrosierung des entsprechenden kernsubstituierten Propiophenonderivates zu dem gewünschten Hydroxyminoketon und anschließende katalytisch^ Reduktion des Hydroxyminoketons zu dem Aminoalkohol hergestellt. Detaillierte Verfahren zur Herstellung repräsentativer substituierter Propiophenonderivate und der entsprechend substituierten Aminoalkohole sind in den Beispielen sowie in der gleichzeitig schwebenden US-Patentanmeldung 636.586 beschrieben.

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Zur Herstellung der gewünschten Konfiguration des gewünschten Esterderivates (Verbindung I) ist es zweckmäßig« von einem praktisch reinen Ausgangsmaterial entweder in der Erythro- oder Threo-Konfiguration entweder als racemisches Gemisch oder als einzelnes Enantiomorph auszugehen. Daher kann es notwendig sein« das racemische Ausgangsmaterial oder ein Zwischenprodukt oder die Endprodukte wieder aufzulösen. Irgend eine allgemeine Methode zur Wiederauflösung von Aminen« insbesondere die Methode zur Herstellung eines optisch aktiven Salzes unter Verwendung optisch aktiver Säuren» wie beispielsweise optisch aktive Weinsäure« Dibenzoylweinsäiire, Kamp fers ulf ons äure oder Mandelsäure, und Trennung der Diastereoisomeren mit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Base kann verwendet werden. Andere Wiederauf lösungsmethoden, zum Beispiel spontane Wiederauflösung oder Wiederauflösung durch enzymatische Mittel, sind in gleicher Weise anwendbar und können auch zur Isolierung der Erythro- oder Threo-Enantiomorphen aus den racemischen Gemischen verwendet werden.

In gewiesen Fällen ist es erwünscht. Derivat© aet'.Verbindung I

herzustellen. Beispielsweise sind die Aminsalze, zum Beispiel die Mesylat-, Sulfat-, Hydrochloride Hydrogenmaleat*»« Fumarate*# und Hydrogentartrat-Salze sowohl therapeutisch geeignet als auch zur Reinigung der Verbindung durch ümkrisialiisation. Die« se Aminsalze werden in einfacher Weise durch Behandlung dee freien Anins mit der gewünschten Säure In «sine« g©elgßete©a Lösungsmittel, sue Beispiel einera nie'daren Alkanols und anediliä-· Aende Aus£1 llung des Salzes durch Zugabe «in«· .MiAht-IiBitingsV ■ mittels, sum Beispiel

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2Q34139

11884

können die Salze durch Behandlung mit einer Base, zur Wieder« herstellung des freien Amins gespalten werden.

Um die N-Methyl- oder N-Äthylderivate der speziellen Verbindung I herzustellen, geht man von dem entsprechenden N-Alkylderivat XIII aus. Die Verbindung XIII kann durch Reduktion des N-Acylderivats III mitLithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äthyläther oder Tetrahydrofuran, wie gezeigt, hergestellt werden.

OH -CH-CH-CH₃

LiAlH,

(III)

(XIII)

Die Reduktion erfolgt bei irgendeiner Bedingung von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des speziellen verwendeten Lösungsmittels während eines ausreichenden Zeitraums zur Beendigung der Reaktion. Das gewünschte Produkt kann dann aus dem Reaktivsgemisch durch bekannte Methoden isoliert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie su begrenzen· , '

- 21 -

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Beispiel Is

Herstellung von (-) erythro-α-(1-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzylacetat (IR. 2S)

Stufe (a)t Herstellung von (-) erythro-α-(1-AcetaraidoMthyl) 3-hydroxybenzylalkohol (IR, 2S)

Zu einer- unter Rühren gehafcanen Lösung aus 75 g (0,237 Hol) (-) «rythro-a-(1-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzylaikohol-(3)-hydrogentartrat (Metararoinolbitartrat) in 750 ml Wasser werden 195 g Natriumbicarbonat zugegeben· Pie Lösung wird auf 5 bis 10°C gekühlt« 120 ml Essigsäureanhydrid werden während 30 Minuten tropfenweise zugegeben und man läßt das Reaktionsgentisch während eines Zeitraumes von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen* Nach 15- bis 20-stUndigem Rühren bei' Raumtei|»eratur wird festes Natriumcarbonat zur Neutralisation irgendwelcher restlicher Säure zugegeben· Das Rohprodukt wird durch Extraktion mit drei 400 ml-Partionen Äthylacetat, die dann vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet _e filtriert und zu einem Sirup konzentriert werden? isoliert. Dieses Produkt wird zu 200 ml einer l0-?&-igen Natriumhydroxydlösung gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben« um den pH-Wert der Lösung auf 1 - 2 einzustellen.Der ausgefällte hellgelb-braune Feststoff wird abfiltriert und bei 65°c getrocknet» wobei 49 g (-) erythro-α- (1-Acetamidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol (IR, 2S) -hydrat erhalten werden! Fp 95 - 102⁰C,

00 9 886/223 2

bad original

11884

25 C^a3_D * <-) 18.5° (C-5, CH₃OH).

Eine dreimal aus einem Äthylacetat-Hexangemisch umkristallieier·" te Probe ergibt eine hygroskopische analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 122,5 - 123,5°C.

Analyse

ber. ι far C₁₁H₁₅MO₃1 "'C₉ 63,15| H, 7,23;

gef.t C, 62,73; H, 7,26.

Stufe (b) ι Herstellung von <-) erythro-a-(l-Aaino&thyl)-3· hydroxybensylacetat (IR, 2S)

Eine Lösung aus 5,3 g (O,o25 Mol) (-) erythro-a-(1-Acetaraido- £thyl)-3-hydroxybenzylalkohol in 3,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffs&ure und 150 ml Äthanol wird eine Stunde am RUckfluS erhitzt· Nach Konzentrierung unter vermindertem Druck wird der Rückstand In Methanol gelöst und durch ein Kohlepolster filtriert. Das Produkt, H erythro-«- (1-AainoIthyl) -»3-hydroxyto*nBylac«tathydrochlorid_# Fp 102° (Zers.), welches bei 90° sintert» wird mit ein«· (gemisch «us Benzol und Äther ausgef&llt.

Antly··

_a t für

!•f.* C, 52,69» H, 6,9βϊ Μ.

C, 52,77; H₉ 6,93» H₉ 5.35;

Ci₉ 13*55. Cl₉ 13,61»

0C9886/22 3 2

BAD ORlöJNAL

203A139

Beispiel 2:

Herstellung von (+) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzyl- benzoat (IR, 2S)

Stufe (a) t Herstellung von (+) erythro-oc- (1-Benzamidoäthyl) m-hydroxybenzy!alkohol

Zu einer Lösung von 37,5 g (0,118 Hol) f—) erythrp'-^a-(1-Amino·»· Äthyl)-3-hydroxybenzylalkohol-(+)-hydrogentartrat in.375 ml Was8er, das auf 5°C gekühlt ist, werden 97„5 g Natriumbicarbonat und anschließend 56,4 g (0,25 HOL). Benzoisäüreanhydrid/zugegeben. Das Reaktionsgeraisch wird 20 Stunden bei 20 bis 30⁰C gerührt und dann mit zwei 200 ml Anteilen &thylaeetat extrahiert. Der organische Extrakt wird konzentriert, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 100 ml 10-96-iger wäßriger- Natriumhydroxydiösumg gelöst und 20 Stunden bei 20 bis 30⁰C gerührt. Die Lösung wird mit 6 n-Chlorwaeeerstoffsäure angesäuert und das Produkt wird in zwei 200 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert, die dann aufeinanderfolgend mit, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen werden. Die organische Schicht wird Über- wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einem Kthanol-Benzol-Gemisch umkristallisierfc_f (64,7 %) Benzamid? Fp 123 - 12©°C

126,6 - 128,6°C wird durch' ümkristallieatioa aus Hexan erhalten;

«Ο

[α]D " <⁺>⁴²·⁸ <^c"²* CH₃OH)

- 24

009886/2232

Analyse

her. für C₁₆H₁₇NO₃I C, 70,83; H, 6,32 *

gef. ι C, 71,O9j H, 6,51.

Stufe (b) j Herstellung von (+) erythro-a-(l-Arainoäthyl)-3-hydroxybenzylbenzoat (IR₉ 2S) '

Ein Gemisch aus 2,7 g (9,96 mMol) des (+) erythro-a-(1-benzaraidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol der Stufe (a) und 1,2 ml 8 η äthanolische Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Äthanol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfert und der Rückstand wird mit überschüssiger gesättigter Hatriunicarbonatlösung und 50 ml Äthylacetat ge** schüttelt. Die wäßrige Schicht wird'mit 50 ral frischem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt« über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und man läßt sie 20 Stunden bei 20 bis 30°C stehen. Eine kleine Menge an unlöslichem Feststoff wird abfiltriert und überschüssige äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung wird zu dem Filtrat zugegeben. Nach Kühlen erhält man 0,05 g (16,2 %) des erythro-Benzoy!esters in Form des Hydrochloridsalzes, das nicht mit dem 33i?°^?«$-Isomeren verunreinigt ist. !^kristallisation aus Äthanol-Äthyläther ergibt das reine Produkt; Fp 253°C, Erweichungepunkt 256⁰C (Zers.)·

- 25 -

00988672232 -BADoR)GiNAL

I 11884 .

Beispiel 3

Herstellung von (+} erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-hyd^oxybenzylbenzoat (IR, 2S) :.

Stufe (a): Herstellung von erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-benzyloxy-N-carbobenzyloxybenzylalkohol

Eine 10 #ige wässerige Natriumhydroxydlösung wird tropfenweise zu einem kalten gerührten Gemisch aus 30,0 g (0,0805 Mol) Hydrogenmaleatsalz des (-) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-benzyloxybenzylalkohols, 300 ml Wasser und 300 ml Aceton zugegeben,' bis der pH-Wert der lösung bei 8,5 bleibt. Eine Gesamtmenge von 15,3 g (0,090 Hol) Carbobenzyloxychloricl wird dann tropfenweise während 40 Minuten zu der etwas basischen Lösung des Aminoalkohole, der durch ©in Eis.tad gekühlt ist? zugegeben. Natriumhydröxydlösung wird gleichseitig- Mit dem Garbobenzyloxychlorid unter Beibehaltung eines pH-Wertes von.8,0 bis 8,5 " zugegeben, Nach beendeter -Zugafee mud Baehdeii- das Reaktionsgemisch weitere 2,5 Stunden, bei Eiebaclteiirperatur gerührt worden ist, wird 6n~Chlorwae@erstoff©äuife langsam -ztu? Sinetellung des pH-Weites auf 2,0 zugegeben. Bae l2?©dml£-fe wird- abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ithylacetat-Petrolätliesi¹ (30- bis 60⁰G) umkristallisiert, und man erhält X5i»2 g Prodttlct» Fp 114 bis 116⁰C* Weitere 1,6 g Produkt, Pp. 110 Mi 112% werden aus den Mutterlaugen erhalten.

.Stufe (b): Herstellung-von (+) erytln?o^a-(l«liiinoäthyl)-3- ■-. hydroxybenzylbenzoat (IE, 2S)

Eine Lösung aus 1,9 g (0,0135 Mol) Benzoylchlorid in 50 ml Wasser-freiem Pyridin wird langsam zu einer geehrten Lösung aus 5,0 g (0,0128 Mol) zu dem Produkt der Stuf© (a) in 100 ml wasserfreiem Pyridin bei 10O⁰C gegeben. Hach beendet Zugabe wird das Heakiionsgemisoh eine weitere Stunie b@i 100⁰O ge--

000886/2232- . . bad original·

¹¹⁸⁸⁴ β*

rührt, und man läßt es dann während 18 Stunden auf 20 biß 3O⁰O abkühlen. Pyridin wird unter vermindertem Druck, entfernt, und das zurückbleibende Öl wird in 200 ml Äthylacetat gelöst. Sie Lösung wird mit 200 ml Wasser, das 1 ml 6n Chlorwaseerstoffsäure enthält, gewaschen, und die wässerige Schicht wird mit frischem Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten Xthylacetatext rak te werden über wasserfreiem Magnesiumeulfat getrocknet und unter vermin-dertem Druck leonzentriert, wobei der rohe ' Benzoylester, dessen Benzyl- und Carbobe&Byloxyschutzgruppen intakt sind, erhalten wird. Beide Schutzgrappen werden durch Hydrierung mit 0,8 g eines 10 £igen Pailadium-auf-Kohle-Katalysators In 200 ml Xthanol, das 12 ml 6n Chlorwasserstoffsäure enthält, bei 20 bis 30⁰O und Atmosphärendruck hydriert. Nachdem die Absorption von Vaeserstoff beendet ist, wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Feststoffe konzentriert. Nach Umkrlstallisation aus einem Xthanol-Xthyläther-Qemisoh erhält man 1,8 g (45,7 J*) Produkt in Form des HydrochloridaaliseB, Fp. 253⁰C, SrweiolmiigB· punkt 256⁰O (Eere.), [«j|⁵ »+ 81,7 (C«3, OH₃OH).

Analyse	JlNO5S C,	62	,43,	H,	5,89,	N,	4,	55
ber. für C1ßH,«(	O,	62	,31,	H,	Φ-3 ,	N,	4,	51
gef.s

Unter Anwendung von (+) oder (-) threo-a-(l-Aminoäthyl)-3-benzyloxybenzylalkohol anstelle des erythro-Aminoalkohols in Stufe (a) und Durchführung der in den Stufen (a) und (b) des Beispiels 3 beschriebenen VerfahrenamaSnahmen werden.die optisch aktiven Isomeren des threo-a-(l-Aminoäthyl)-m-benzyloxybenzylbenzoat erhalten. .

Diester werden unter Verwendung von (-) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol in Stufe (a) unter Erzielung äes entsprechenden N-Carbobenzyloxyderivats und eines Überschusses (wenigstens 2 Holäquivalente) des Säurechlorids in

■____ ■ , . .if

009886/22 3 2 bad original

2034133

11884

Stufe (b) erhalten. Auf diese Weise wird erythro-a-(l äthyl)-3-benzoyloxybenzylbenzoat ans erythro-a<-(l=[I-Carbobenzyloxy]-aminoäthyl)~3~hydroxybenzylalkohol und einem Überschuß an Benzoylchlorid nach dem Verfahren der Stufe (b) erhalten. Erythro-3-Acetoxy-a»(l-aminOäthyl)™beazylacetat wird nach-dem gleichen Verfahren mater Anwendung eines tfeerschusses von Acetylchlorid in Stufe· (b) erhalten*

Beispiel 4

Herstellung von (+) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-"hydroxybenzyl-2^f-methylbenzoat (IR, 2S)

Stufe (a): Herstellung von (+) threo-3-(2-Amino-l-chlorpro-

pyl)-phenolhydroehlorid~hydrat

Eine Menge von 147,0 g (0,71 Mol) Thionylchlorid wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 31,8 g (0,189 Mol) (-) erythroa-(l-Aminoäthyl)-3»hydroxybenzylalkohol in 120 ml Chloroform bei 25⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Während des Verlaufs der Zugabe wird die Temperatur auf 50⁰C gesteigert, und bei diesem Punkt wird eine heftige Reaktion beobachtet. Erwärmen und Rühren werden fortgesetzt, bis das Schäumen aufhört« Das Gemisch wird unter Rühren bei 55°O während 20 Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt» Der gelbbraune Niederschlag wird gesammelt, mit 400 ml Benzol gewaschen und 1 Stunde bei 75⁰G getrocknet, wobei 36,7 g (88 #) Produkt erhalten werden, Pp. 118,0 bis 12I₉O⁰C, [aJp⁵= (+) 71,2° (0=2, CH₃OH)₀

Analyse

ber. für O₉E₁₅OlNO-H₂O gef.

C,	45,01	, H5	693ös> I
C8	44,85	tr	6iO2 , H.
HO4	3 O99	Mol
, 5S83
, 5,81

BAD ORIGINAL

203413t

Stufe (b): Herstellung von (+) erythrQ-a-(l-Aminoäthyl)-3-hydro-, xybenzyl-2^f-methylbenzoat (IR, /2S)

Eine lösung aus 7,94 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser wird langsam zu einem stark gerührten Gemisch aus 3,5 g (0,0146 Mol) (+) threo-3-(2-Amino-l-chlorpropyl)-phenolhydrochloridhydrat aus Stufe (a) und 4,9 g (0,0316 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid in 50 ml Äthylacetat bei 20 bis 30⁰C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt, und die wässerige Schicht wird mit zwei 50 ml Portionen frischem Äthylacetat extra hiert. Die Äthylacetatextrakte werden.vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 60⁰C unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,8 g rohes 2-Methylbenzamidderivat erhalten werden.

Dieses Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung in 60 ml 7n-äthanolißchem Chlorwasserstoff, der 10 !Dropfen Wasser enthält, gelöst und 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei 75⁰C unter vermindertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wird aus .Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,58 g (12,3 $») 2-Methylbenzoatester erhalten werden, Pp. 231⁰C, Erweichungspunkt 234⁰C (Zers.). Weitere TTmkristalli-· sation aus Methanol-Äthylacetat ergibt eine analytische Probe, Pp. 237 bis 239⁰C (Zers.), [a]|⁵ =:+ 45,0° (0=2, CH₅OH).

Analyse

ber. für C₁₇H₂₀ClIiO₃ ; C, 63,44, H, 6,26, H, 4,35

jgef. C, 63,43, H, 6,60, N, 4,29

Beispiels . ■

Herstellung von threo-g-(l-Aminoäthyl)-3-h-yarox.vbenzylacetat

Stufe (a): Herstellung von m-Benzyloxy-oc-brompropiophePOn

Bine Lösung aus 52,5 g (0,203 Mol) Brom in 50 ml Methylenchlorid

009886/2232 bad original

wird über einen Zeitraum von 3/4 Stunden ssu einer gerührten Lösung aus 50 g (0,208 Mol) m-Benzyloxypropiophenon in 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Stickstoff wird durch das Reaktionsgemisch während der Zugabe durchgeblasen und während weiterer" 3 Stunden nachdem die Zugabe beendet ist« Die Methylenchloridlösung wird mit einer wässerigen latriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Nalriumsulfatgetrocknet. Nach Abfiltrieren üea 3!rocknungsmittels, wird Methylenhclorid unter vermiBidertem Druck abgedampft/ und der Rückstand wird "in Ithyläther geläst., Bie Itherlösung wird mit einer 5 jiigen Hatriumhydroxydlösuiig und Wasser gewaschen und dann über'wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen der ätherischen löewog und üalEristallisation des Rückstandes aus Hexan erhall; β»β 50$5 g (78 i>) -des a-Bromketons, lf„ 46,5 Ms 49ί,0^ο0«," ·

Analyse

ber. für C^H^cBrOg s G₉ 60_v^ ΐ^

gef. ' - 0,-'59,96, H, 4,5

Stufe (b): Herstellung von

phenon-hydrochlorid

Eine Lösung aus 33»5 g (Oj 105 Mol)'m-Benzyloxy-iMtooiapropiqphenon und 43,4 g (0,220 Mol) Bibenzjlamin "in-400 ml absolutem Äthylalkohol wird 6 Stunden bei 'Hiickflue gerührt· Bas ge« j kühlte Reaktion sgemisch wird filtriert und - das Al teat unter \ vermindertem Brück konzentriert. Ber Blckstaiaä wird mit Itlpl· äther extrahiert , der dann mit Wasser gewaschen und über, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Mach. Abfiltrieren- ..." und Konzentrieren wird der Bückstand'in XthyXacet^t'gelöst, mit einer äthanolischen C'hlorvrasserstofflösttng-behandelt.'und gekühlt. Eine kleine Menge "libensylaaaiafeytroeHoffii äbfiltriert. ithyläther wird" zu dem Pütr©t. sugegefeesy ie 17,0 g"

-U

auszufällen, Pp. 142,9 bis 145,9⁰C Eine analytische Probe wird durch weitere Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan erhalten. .

Analyse

ber. für O₃₀H₃₀ClNO₂ : C, 76,33, H, 6,41, N, 2,97

gef. C, 76,29, H, 6,06, N, 3,21

Stufe (c) s Herstellung iron threo 3-Benzyloxy-a-(l-dibenzylaminoäthyl)-benzylalkohol

4,26 g (9,03 mMol), m-Benzyloxy-a-dibenzylaminopropiophenonhydrochlorid werden durch Schütteln in einem Scheidetrichter mit 25 ml Wasser, 5 ml einer 10 folgen ^''triumhydroxydlösung und 50 ml Äthyläther, bis sich der gesamte Peststoff aufgelöst hat, in die freie Base überführt. Der Äthylätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der filtrierte Äthylätherextrakt wird über einen Zeitraum von 1/2 Stunde zu einem gut gerührten Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml trockenem Äthyläther unter Stickstoff zugegeben. Nach 4-stüncLtgem Rühren bei Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit einer gesättigten Natrium-Kalium-Tartrat-Lösung zersetzt. Das erhaltene viskose wässerige Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält 3,2 g (81,0 £).des threo-Alkohols, Fp. 117$6 bis 122,!^Erweichungspunkt bei 115°C. Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Lösungsmittelgemisch und anschließende Umkristallisation aus Methanol ergibt 2,4 g (60,7 #) threo 3-Benzyloxy-o-(l-äibenzylaminoäthyl)-benzylalkohol, Pp. 122,6 bis 124,6⁰C,

• ·: - 31 -.'■':

009888/2232

11884

Analyse ber. für gef.

■ O, 82,-34, H, 714f H, 3,20 C, 81,89, H, 6₉80₉ H₉ 3,20

Stufe (d): Herstellung von threo-a-(jL->ADLLnoäthyl)-3-hydroxy benzylacetat

Ein Gemisch aus 1,0 g eines 5 5&Lgen Palladium-auf-Kohle- Katalysators und 2,15 g (4₉92 ffiMol) threo 3-Bensyloxy-a-(ldibenzylaminoätliyl ^benzylalkohol in 50 ml absolutem Äthanols, das 1,0 ml einer 8n äthanolischen GhX'orwaseerstofflösung ent» hält, wird bei 25⁰O und Atmosphärendruck filtriert» Mach 15 Minuten sind zwei Äquivalente Wasserstoff absorbier.t. Der Palladiumkatalysator wird abfiltriert' und durch I₉O g eines 5 #igen Palladium-auf-Iluminiumkatalysators ersetzt« Ein weiteres Äquivalent Wasserstoff wird glatt bei 52⁰C und Atmosphärendruck aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Äthanollösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird, in Wasser gelöst, mit j Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Natriumchlorid gesättigt ! und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrak*- te werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat■ge- I trocknet, filtriert und auf 0,1 g eines Öls konzentriert= Weitere 0,33 g Rohprodukt v/erden durch Eindampfen des wässerigen Extraktes zur trockne unter vermindertem Druck und Extraktion des Rückstandes mit heißem Äthylacetat erhalten«, Die Behandlung des Rohprodukts mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure in Äthanol und Äthylacetat ergibt das Fumaratsalg des threo 3-Hydroxy-a-(l-aminoäthyl)-benzylalkohols, Ep₀ 212_P4 bis214,4⁰C (Zers.). Weitere Umkristallisation aus eiraem Methanol-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisch ergibt eise analytische Probe, Fp. 215,4 bis 216,4⁰C (Zers.)·

0 9 8 8 6 / 2 I j

BAD ORiGIINAL

11884

Analyse .

ber. für O₂₂H₃₀N₂O₈ : C, 58,65, H, 6,71, 'N, 6,22 gef. G, 58,29, H, 6,66, N, 6,64

Diese Threo-Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe (a) unter Bildung des a-(l-Acetamidoathyl)-derivate umgesetzt, das durch eäurekatalysierte Umlagerung gemäß Beispiel 1, Stufe· (b) threo-a-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzylacetat ergibt.

Beispiel 6

Herstellung von (-) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-methoxybenzylacetat (IR₁ 2S)

Ein gerührtes Gemisch aus 15 g (0,0719 Mol) (-) erythro-a-(l-Acetamidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe (a), 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 13,2 g Dimethylsulfat und 500 ml Aceton wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anorganische Salze werden abfiltriert. Die Acetonlösung wird unter Vakuum zu einem öligen Rückstand konzentriert, der dann 24 Stunden mit 50 ml einer 10 jßigen Natriumhydroxydlösung und 150 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt ' wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, um j den Hauptteil des Äthanols zu entfernen, und Wasser wird zugefügt, um das Gesamtvolumen auf etwa 100 ml zu bringen. Nach ■·■ ι Sättigung mit Natriumchlorid wird das Rohprodukt in 300 ml

Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand, 13 g, wird in Äthanol gelöst, mit 15 g Maleinsäure behandelt, und das Hydrogenmaleatsalz wird mit Äthyläther ausgefällt, wobei 10,4 g (48,8 i>) des Methoxyderivats erhalten werden, Pp. .153»4 bis 155,9⁰C (Zers.), Umkristallisatioia aus einem Äthanol-Äthyläthergemisch ergibt eine analytische Probe, Fp. 153,4 bis 154,4⁰O (Zers,), [a^⁵ * (-) 24° (0*2,'H₂Q)y

■■'·"■■.;■. - 33 - ■ ■■■■. ■'. '

009886/2232

BADORiGMNAL

Analyse

Be*. für C₁₄H₁₉NO₆ : G₉ 56,56, H₉ 6,44_$ ,M₉ 4,70

gef. 0, 56,62, H, 6,15, .ff, 5,01

Biese a-^L-Acetamidoäthyl)-» verbindung wird durch die säurekatalysierte Uidagerung nach Beispiel 1, Stufe Xb) umgelagert und

(IR, 2S). Geht man von racemisch« erytteo-a-(1-Jurainoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol-hydrogentertrat aus, so wird der racemische erythro-3-Methoxyacetylester erhalten. In ähnlicher Weise wird aus racemischem erythro-a-(l-Benzamidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol gemäß Beispiel 6 und der säurekatalysierten Umlagerung der Stufe (b)_t Beispiel' 2, racemisches erythroa-(l-Aminoäthyl)-3-methoxybensyiiiienzoat erhalten«, Ι©» racemische erythro-a-Cl-Benzaaidoätliyll-J-liydroxyleazylaltoliol wird aus dem racemischen erjthro->«<fl-i
kohol gemäß Stufe (a), Beispiel- 2_f Äerge©teilt·

Beispiel 7

Herstellung von
benzylpropionat

Stufe (a): Herstellung von 3-Me-tlozy-5-iaetliylpropiopliei]ioiQ

Eine lösung aus 3,8 g (0,69 Mol) Iropionitril in 25 ml freiem Xthyläther wirä tropfeowels.e zu eimer .gertSferten des aus 13,8 g (0-,Ö69.Mol). 2-Bröm-4^inethozytolnol -und 1, (0,069 g-Atom) MagnesiumspäneB Xn 100 ml wasserfrei« äther hergestellten Crrignard-leagengea-snigegelseii,.:

deter Zugabe wird das Beaktioneaeäiisii welter©." 15".

Rückfluß erhitzt. Bas BeaMlonsgeiiiscii wisä ümnm.mikühlt und mit 50 ml kalte?? konäseateiester GbXosen säure behandelt· Die «eeecneige SäiHreseMeM wfei .abgetrennt und 90 Minuten am Ittckaiii ©Ältet inai fam^epxt;;.lai!mte.mperatur

.'Ο0"9'β^:β6/223-2- -^;" ■■.--■ - ^{vr :}V

BAD ORIGINAL

11884

gekühlt und mit 250 ml Äthyläther extrahiert. Der Äther-• extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet«

fiHriert und zu einem dunklen Ul konzentriert. Bestilla-' tion mit einer kurzen Vigreux-Kolonrie ergibt 3,5 g (28,5 j 3-MetlOxy-6-methylpropiophenon, Kp. 146,0 bis 147»O⁰O bei j einem Druck von 18 mm Hg. Eine Hittelfraktion wurde zur ϊ Analyse erneut destilliert.

Analyse

ber. für C₁₁H₁₄O₂ ί C, 74,12, H, 7,91 ' gef, C, 73,75, H₁ 7,80

Stufe (b)i Herstellung von 3-Methoxy-6-methyl~ß-hydro3cyiminopropiopiienoK

Eine Lösung aus 2,1 g (0,018 Mol) frisch destilliertem Isoamylnitrit in 50 ml wasserfreiem Äthyläther wird tropfenjweise zu einer !lösung aus 3,0 g (0,017'MoI) 3-Meth02£F=>6» ■ methylpropiophenon in 50 ml'-wasserfreiem'-JLthyläther bei-Haumtemperatur zugegeben. Troclcenes Ohlorwaseerstoffgas wird kontinuierlich durch das Reaktionsgemiscli während.-'der \ Zugabe und für eine weitere 1/2 Stunde nach beendeter Zugabe geblasen. Das Reaktionsgemische wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der überschüssige Chlorwasserstoff a und die Ätherlösung werden unter Vakuum entfernt und der erhaltene Feststoff wird mit Hexan gewaschen und bei 65⁰C getrocknet, wobei 2,6 g (75 $) des gewünschten Qxims erhalten werden, Pp. 135,0 bis 138,0⁰C. Eine analytische Probe mit dem gleichen Schmelzpunkt wurde durch Umkri» stallisation aus einem Methanol-Hexan-Gemiscli erhalten.

■■'...:- 35 -

009886/2232 ^ oRiQiNAL

11884 Analyse

ber. für O_nH₁₃NO₃ : O, 63,75, H, 6,32, N, 6,75

gef. C, 63,82, H, 5,98, N₉ 6,90

Stufe (c): Herstellung von S-Methoxy-ö-methyl-a-aminopropiophenon-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 3,0 g (0,028 Mol) 3-Methoxy-6-methyl-ahydroxyiminopropiophenon in 100 ml einer 2n äthanolischen Chlorwasserstofflösung und 0,5 g eines-5 %igen Palladiumauf-Kohle-Katalysators wird bei 25⁰C und Atmosphärendruck hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen'sind. Der Katalysator wird dann abfiltriert, und die Lösung wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei 3,0 g (46 #) 3-Methoxy-6-methyl-α-aminopropiophenon-hydrochl#rid erhalten werden, Fp. 179,7 bis 182,7⁰C (Zers_#).

Analyse

ber. für C₁₁H₁₆ClNO₂: C, 57,51, H, 7,02, N,.6,09

gef. . C, 57,56, H, 6,96, N, 6,26

Stufe (d): Herstellung von erythro-a~.(l-Aminoäthyl)-3-meth-ⁱ oxy-6-methylbenzylpropionat

Ein Gemisch aus 1,5 g (0,0044 Mol) S aminopropiophenon-hydrochlorid und 0,5 g eines 10 $igen Palladium-auf-Eohle-Katalysators in 30 ml Wasser wird bei Atmosphärendruck und 25⁰C hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter Vakuum konzentriert_; wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der nach zwei Umkristallisationen aus einem Äthanol-Äthyläther-Gemiscli 1,3 g (87 %) des erythro-a-(l-.Ami.noäthyl)-3-=-methoxy-6-'methylbenzylalkoholhydrochlorids cärgibt, Fp. 249 bis 25O⁰G (Zere.).

- 36 -

009886/2232

BAD ORiGlNAL.

11884

Analyse

ber. für O^H^gClNOg ; C, 57,01, H, 7,83, N, 6,05

gef. . C, 57,37, H, 7,52, N, 6,05

Diese Verbindung wird in das gewünschte erythro-a-(i-Aminoäthyl)-3-methoxy-6-methylbenzylpropionat nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Ersatz des Propionsäureanhydrids anstelle des Essigsäureanhydrids in Stufe (a) überführt.

Beispiel 8

Herstellung von (+) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-(m-chlorbenzyloxy)-benzylbenzoat (IR, 2S)

Stufe (a): Herstellung von erythro-a-(i-Aminoäthyl)-3-(mchlorbenzyloxy)-benzylalkohol

Ein gerührtes Gemisch aus 8,8 g (0,043 ^MoI) erythro-a-Q-Ace/fcamidoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol (hergestellt aus racemischem erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzylalkohol nach dem Verfahren in Stufe (a), Beispiel l), 30,Og wasserfreiem Kaliumcarbonat, 10,0 g (0,0487 Mol) m-Chlorbenzylbromid und 500 ml Aceton (Qualität Merck Reagens) wird 20 Stunden am ' Rückfluß erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat unter Vakuum bei Wasserstrahldruck (40 bis 7O⁰G) zu einem orange-farbenen Öl konzentriert. Das öl wird in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat ge- '■' löst, mit einer 10 ?Sigen Natriumhydroxydlösung auf pH 9 behandelt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Nach ' Extraktion der wässerigen Schicht mit drei oder mehr 150 ml j Portionen Äthylacetat werden die Äthylacetatextrakte vereinigt und mit zwei 100 ml Portionen Wasser gewaschen. Die

organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsul-. fat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei Waseer-

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009886/22.32 ', . bad

strahldruck (40 Ms 70⁰O) zu einem orange-farbenen öl konzentriert. Der Rückstand wird in- einem Gemisch aus 50 ml einer 10 #igen Natriumhydroxydlösung und 150 ml Äthanol gelöst und 18 Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum bei Wasserstrahldruck (40 bis 70⁰C) unter Entfernung des Hauptteils des Äthanols konzentriert. 100 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben, der dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit drei 75 ml Portionen Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« filtriert und unter Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 70⁰C konzentriert, wobei der m-Chlorbenzyläther als ein gelbes öl erhalten wird.

Stufe (b): Herstellung von (+) erythro-a«(l-Aminoäthyl)-3-(m-chlorbenzyloxy)-benzylbenzoat (IR, 2S)

Eine Menge aus 2 g (6,85 mMol) des racemischen Aminoalkohols der Stufe (a) in 20 ml Methanol wird zu einer Lösung aus 2,7 g (7,0 mMol) (+) Di-p-toluyl-1-weinsäure in Methanol zugegeben. Nach Zugabe des Äthylacetats und sorgfältigem Kühlen erhält man einen Peststoff, der aus Isopropanol oder Methanol-Äthylacetat unter Erhalt eines Produkts mit konstantem. Schmelzpunkt und optischer Drehung umkristalli'siert wird. Die die andere Diastereoisomeren enthaltenden Mutterlaugen werden konzentriert und man erhält einen Peststoff, der in ähnlicher Weise umkristallisiert wird,.

Das gereinigt Tartratsalζ des links drehenden Aminoalkohol s wird in Wasser suspendiert und mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und Äthyläther geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist. Die Ätherschicht wird mit Wasser ge~ waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mit äthaiiolischer Methansulfbnsäure, wie vorstehend beschrieben, zur Bildung des Mesylat-

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! salzes behandelt. Umkristallisation aus Äthanol-Äther ergibt das reine Mesylatsalz des (-) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3- ! (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohols, Pp. 117 bis 12O⁰C (Zers.), i^a)jf - - 1512° Wasser (c, 1,0). Dieses optische Isomere ; wird in das gewünschte (+) erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-(m- < chiorbenzyloxy)-benzylbenzoat nach dem Verfahren des Beispiels 4 überführt, indem Benzoylchlorid anstelle des 2-Me- ; thylbenzoylchlorids der Stufe (b) eingesetzt wird. Unter Anwendung des racemischen Erythro-Produktes der Stufe (c) die- '' ses Beispiels wird racemisches erythro-Benzoat erhalten. Die Behandlung des racemischen Erythro-Produkts der Stufe (c) dieses Beispiels nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergibt erythro-o-(l-Aminoäthyl)-3-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat.

In ähnlicher Weise wird (+) erythro-ot-(l-Äthylaminoäthyl)-3-hydroxybenzylbenzoat nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus j Benzoylchlorid und (-) erythro-a-(l-Äthylamino£thyl)-3-hydro- j xybenzylalkohol hergestellt, der wiederum durch Reduktion der a-(l-Acetamidoäthyl)-verbindung des Beispiels 1, Stufe (a) mit Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther hergestellt wird.

Andere spezifische Verbindungen der Erfindung werden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in geeigneter Weise modifiziert, wie sich dem Fachmann ergibt, hergestellt.

: - 39 -

009886/22 3 2

Claims (1)

1. PATENT A" HSPR.Ü OHB

   1. Verbindung, gekennzeichnet durch

   (l) eine Verbindung der Formel

   R₁-O-,

   O Rc

   Il I ^J

   worin R₁ Wasserstoff, die Gruppierung CRg oder R^-C- ,

   worin R. Wasserstoff; einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, |

   Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, sub- j

   stituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest oder j

   einen heterocyclischen Rest darstellt, Rj- Wasserstoff, einen |

   Alkyl-, Phenyl-; oder substituierten Phenylrest, Rg Wasser- ! stoff, einen Alkyl- oder Phenylrest, X Wasserstoff, einen Ha-. logen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Phenylrest oder die Gruppierung ₀

   Il

   OCR₂

   bedeuten und worin R₄ und R₅ unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten alicyclischen oder heterocyclischen Rings kombiniert sein können, η Hull oder 1 ist, R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, jedes Rp Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-,Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkenylrest

   - 40 -

   009886/2232

   11884 ■

   bedeutet und/oder

   (2) nicht-toxische Additionssalze der Verbindungen der Gruppe (l).

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet! daß R₂ Wasserstoff, einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

   3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 1 in der Erythro-Konfiguration.

   5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff, einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder niederen Alkylrest, R,, R₁ und X Wasserstoff, R. Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest und η eins bedeuten.

   6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, ^: daß die Seitenkette in der Erythro-Konfiguration vorliegt. ^:

   ■ - r ■

   7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitenkette in der Erythro (IR, 2S)-Konfiguration ι . " vorliegt. ,

   • ■ ■ ι

   8. Als Verbindung nach Anspruch 1 erythro-a-(l-Amino- j

   äthyl)-3-hydroxybenzylacetat. i

   9. Als Verbindung nach Anspruch 1 erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-hydroxybenzylbenzoat.

   - 41 -

   009886/22 3 2

   ¹¹⁸⁸⁴

   10. Als Verbindung nach Anspruch 1 erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-(m-chlorbenzyloxyj-benzylacetat.

   11. Als Verbindung nach Anspruch 1 erythro-jx-(l-Aminoäthyl)-3-(m-chlorbenzyloxy)-benzylbenzoat..

   12. Als Verbindung nach Anspruch 1 erythro-a-(l-Amino_T

   äthyl)-3-methoxybenzylacetat. " j

   13. Als Verbindung nach Ansprach 1 erythro-a-(l-Aminoäthyl)-3-methoxybenzoat. ^:

   14. Als Verbindung nach Anspruch 1 ©rythro-a-(l-Aminoäthyl)-j 3-benzoyloxybenzylbenzoat.

   15. Als Verbindung nach Anspruch 1 erythro-a«»(l-Amino~ äthyl)-3-acetoxybenzylacetat.

   16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel i

   η A. »

   worin R₁ Wasserstoff, die Grupperung CB₂ oder R-C-

   worin R. Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest oder einen heterocyclischen Rest darstellt, R^ Wasserstoff, -einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, Rg Wasserstoff, einen Alkyl- oder Phenylrest, X Wasserstoff, einen Ha-

   ' - 42 -

   0098 8 6/2232

   - —7-

   logen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Phenylrest oder die Gruppierung ₀

   OGR₂

   bedeuten und worin R₄ und R₅ unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten alicycllschen oder heterocyclischen Rings kombiniert sein können, η Null oder 1 ist, R^ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und wobei jeder Rest R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Fhenyl_r, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Gycloalkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   CH-CH-CH₃ NHCR₉ 0

   worin R^, Rp und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Hydroxylrest oder Chlor bedeutet, unter sauren Bedingungen umgelagert wird.

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Xs- ->^ O Rc

   worin R₁ Wasserstoff, die Gruppierung CR₂ oder R4-C-

   worin R^ Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, sub-

   -43 -

   009886/22 3 2

   BAD ORIGINAL

   M/11884

   stituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest oder einen heterocyclischen Rest darstellt, Rc Wasserstoff, einen Alkyl-, Phenylrest oder substituierten Phenylrest, Rg Wasserstoff, einen Alkyl- oder Phenylrest, X Wasserstoff, . einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy*, Alkyl-, Phenylrest oder die Gruppierung

   0 .

   Il ■·

   OCR₂

   bedeuten und worin R, und R,- unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten alicyclischen oder heterocyclischen Rings kombiniert sein können, η Null oder 1 ist, R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, jedes R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest, einen heterocyclischen Rest, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säurehalogenid oder Anhydrid der Säure RgCOOH mit einem N-blockierten α-(l-Aminoäthyl)-benzylalkohol der Formel

   worin R₁, R₂ und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₇ eine abspaltbare N-Blockierungsgruppe darstellt,· umgesetzt wird.

   18. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem inerten pharmazeutischen Träger und einer Verbindung (1) der allgemeinen Formel .

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   2034 m

   11884 TV

   O R₅ .

   ti I³

   worin R-^ Wasserstoff, die Gruppierung CRg oder R^-C- ,

   (R₆)n

   worin R, Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzylrest oder einen heterocyclischen Rest darstellt, Re Wasserstoff, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, Rg Wasserr stoff, einen Alkyl- oder Phenylrest, X Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Phenylrest oder die Gruppierung q

   Il

   OCR₂

   bedeuten und worin R. und R,- unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten alicyclischen oder heterocyclischen Rings kombiniert sein können, η Null oder 1 ist, R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet", jeder Rest R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-,.substituierten Benzylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet und/oder (2) an nicht-toxischen Additionsaalζen der Verbindungen der Gruppe (l). ·

   19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Mengen von 5 bis· 500 mg vorliegt.

   20, Mittel zur Behandlung von Hypertension oder zur Hesraung von gastrischer Sekretion, gekennzeichnet durch

   - 45 -

   M O 9 i? Ö «3 / Z Λ 4 J

   BAD ORIGINAL

   11884

   einen Gehalt an einem pharmazeutischen Träger und einer Verbindung (l) der allgemeinen Formel

   ItIt

   ItIt

   OCB₂
   CHC

   CH-CH-CH.

   η i5

   worin R, Wasserstoff, die Gruppierung CBg oder R,-C-

   (R

   worin R. Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, substituierten. Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzyl- oder einen heterocyclischen Rest darstellt, R₁- Wasserstoff, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, R^ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Phenylrest, X Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, ükoxy-, Alkyl-, Phe» nylrest oder die Gruppierung

   It

   OCR₂

   bedeuten, und worin R, und Rc unter Bildung eines gesättig-.

   ten oder ungesättigten alicyclischeii oder heterocyclischen j j Rings kombiniert sein können, η Null oder 1 ist, R, Was- ! serstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt], jedes Sg j Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-,

   substituierten Phenyl-j Benzyl-, substituierten Benzylrest^J einen heterocyclischen Rest, Cycloalkyl-·, Alkenyl- oder | Cycloalkenylrest bedeuten und/oder (2) niclrt-toxiechen j Salzen der· Verbindungen der Gruppe* (1). . ;

   - 46 -

   009886/2232