CH624935A5 - - Google Patents
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Description
624 935
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'
HO"
(ÌH2)n-CONv
A
C )
■R_
worin Rj und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einem Cycloalkylrest darstellen, oder Rj und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (fer Formel II
HO-
a i
COOR*
0
(
H_) -COOR' 2 n worin R' ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und n die obige Bedeutung hat, in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel erhitzt, wobei obige Verbindung zur Verbindung der Formel III
0\
(III)
(CH0) -COOR' 2 n worin R' und n die obige Bedeutung haben, decarboalkoxyliert wird, diese so erhaltene Verbindung der Formel III mit einem komplexen Hydrid in einem Lösungsmittel hydriert und die so erhaltene 4-Hydroxyverbindung der Formel IV
HO-
«t
H .J -COOR1 2 n
(IV)
mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin der Formel HNRjR2 behandelt, worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, ausgenommen, dass Rt und R2 beide Wasserstoff bedeuten.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I' der durch Rl5 R2 und das Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, gebildete hetero-cyclische Ring zusätzlich Sauerstoff oder Stickstoff als weitere Heteroatome enthält.
3. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I..
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
RO"
2 n
-co/"1
\
R.
anschliessend den 4-Hydroxyrest mit einem Acylierungsmittel, das im Acylteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, aeyliert.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspru-
5 ches 2 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschliessend den 4-Hydroxyrest mit einm Acylierungsmittel, das im Acylteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, aeyliert.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
I nach Patentanspruch 4, worin R durch einen gesättigten oder io ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ersetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschliessend das Wasserstoffatom des 4-Hydroxyrests durch Umsetzung mit einem einen gesät-i5 tigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einführenden Mittel entsprechend substituiert.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspru-
20 ches 2 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschliessend das Wasserstoffatom des 4-Hydroxyrests durch Umsetzung mit einem einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einführenden Mittel entsprechend substituiert. 25 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 4, worin R durch Aralkyl oder Cycloal-kyl ersetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschliessend den 4-Hydroxyrest aralkyliert 30 bzw. cycloalkyliert mit einem entsprechenden Reagens, das ausserdem einen reaktiven Rest enthält.
9. Verfahren gemäss Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspruches 2 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschlies-
35 send den 4-Hydroxyrest aralkyliert bzw. cycloalkyliert mit einem entsprechenden Reagens, das ausserdem einen reaktiven Rest enthält.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
1 nach Patentanspruch 4, worin R durch einen aromatischen 40 Rest ersetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschliessend das Wasserstoffatom des 4-Hydroxyrests durch Umsetzung mit einer einen reaktiven Rest enthaltenden aromatischen Verbindung durch einen aro-45 matischen Rest substituiert.
11. Verfahren gemäss Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspruchs
2 eine Verbindung der Formel I' herstellt und anschliessend das Wasserstoffatom des 4-Hydroxyrests durch Umsetzung mit so einer einen reaktiven Rest enthaltenden aromatischen Verbindung durch einen aromatischen Rest substituiert.
55 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Pyrrolidin-Deri-vaten der Formel I"
RO"
IX,
N u
1 /R1
( CH _) -COF
2 n Nu
Ii worin R einen Acylrest mit 2 bis 7 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I' herstellt und worin R' Wasserstoff, ein Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkyl, Cycloalkyl oder
624 935
ein aromatischer Rest ist, Rj und R2, gleich oder verschieden, je ein Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl bedeuten, oder Rt und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, wie Sauerstoff und Stickstoff, enthält, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
Die Bezeichnung Acylrest umfasst den Acylteil einer aromatischen oder einer aliphatischen, mono- oder di-Carbonsäu-re, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, n-Valeriansäu-re, Hexansäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und ähnliche. Die Bezeichnung aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, Aralkyl, Cycloalkyl und aromatischer Rest umfasst unter anderen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, Propargyl, Benzyl, Vinyl, Äthynyl, Cy-clopentyl, Cyclohexyl, Phenyl und ähnliche. Die Substituenten
R] und R2 können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Piperidin, Piperazin, Oxazolidin und Oxazolin-Kerne bilden.
Erfindungsgemäss werden nun die oben definierten Pyrro-5 lidin-Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, auf diese Weise hergestellt, dass man Verbindungen der Formel II in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhitzen einer Decarbalkoxylierung, gemäss Stufe a) in weiter unten angeführtem Reaktionsschema, unterwirft, unter Bildung von io 2,4-di-Keto-Verbindungen der Formel III, welche dann gemäss Stufe b) mit einem komplexen Hydrid in einem Lösungsmittel hydriert werden unter Bildung von 4-Hydroxy-Verbindungen der Formel IV und die dann durch Einwirkung einer Ammonolyse oder durch Umsetzung mit einem Amin 15 HNR]R2 die Endverbindungen der Formel I ergeben. Das obige Verfahren wird im nachfolgenden schematisch dargestellt:
HO-
d
COOR'
O,
-tr ^o a)
(CH„) -COOR' 2 n
II
O
(i
III
b)
(CH_) -COOR' 2 n
HO-
O,
(<ÌH.J -COOR' 2' n
IV
c)
HO-
N
O
/R1
(CH2)n-CONx
R,
worin R' ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und Rj, R2 und n die obige Bedeutung haben. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I' werden dann gegebenenfalls im 4-Hy-droxyrest entsprechend aeyliert, alkyliert, aralkyliert, cycloalkyliert oder es wird gegebenenfalls ein aromatischer Rest oder ein entsprechender ungesättigter aliphatischer Rest eingeführt, wobei Verbindungen obiger Formel I" erhalten werden, worin R' die gleichfalls oben angeführte Bedeutung hat.
Die Decarboalkoxylierungs-Reaktion der Stufe a), welcher die neue Verbindung der Formel II unterworfen wird und welche in Keto- oder Enolform vorliegt, erfolgt durch Erhitzen bis zum Rückfluss in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser, das für die Hydrolyse der Estergruppe des Ausgangsproduktes notwendig ist.
Das so erhaltene Produkt der Formel III wird dann einer Hydrierung gemäss Stufe b) mit komplexen Hydriden in geeigneten Lösungsmitteln unterworfen.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens wird die Verbindung III in einem Ätherlösungsmittel oder Tetrahy-drofuran mit etwa stöchiometrischen Mengen an Natriumborhydrid behandelt. Die Ammonolyse-Reaktion gemäss Stufe c) der erhaltenen Verbindung IV erfolgt, gemäss bekannten Techniken, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin HNR,R2, worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, mit der Ausnahme, dass Ri und R2 beide Wasserstoffe sind.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen enthalten eine interessante Wirkung auf das zentrale Nervensystem; sie wurden vergleichsweise mit anderen Kontrollsubstanzen und mit einem bekannten Produkt, welches eine ähnliche chemische Struktur und ähnliches pharmakologisches Verhalten aufweist, und zwar mit dem Piracetam, 2-(Pyrrolidin-2-on-l-40 yl)-acetamid, getestet. Diese Tests der genannten Verbindungen wurden mit Hilfe bekannter Methoden durchgeführt.
a) Stangen-Klettertest Es wurden männliche Wista-Albino-Ratten aus eigener 45 Zucht verwendet, welche beim Beginn der Experimente 60 Tage alt waren. Die experimetellen Techniken basierten auf den Angaben von Cook L. Weidley E.F. (Ann.N.Y.Acad.Sci., 66, 740, 1957). Der durch Maffii G. (J.Pharm.Pharmacol.; 11, 129, 1959) beschriebene vorgreifende beeinflusste Reflex so (CR2) wurde gleichfalls in Betracht gezogen. Nachdem die Ratten in den Prüfkasten gelegt wurden, wurde wie folgt vorgegangen: 15 Sekunden ohne Stimulierung, 15 Sekunden mit akustischer Stimulierung und 30 Sekunden mit akustischer Stimulierung sowie mit elektrischen Fussschlägen (1,3 mA). 55 Das Stangenklettern während der ersten 15 Sekunden ohne Stimulierung ist der vorgreifende beeinflusste Reflex CR2, das Stangenklettern während der akustischen Stimulierung ist der beeinflusste Reflex CR!.
Die Tiere wurden intraperitoneal oder per os täglich wäh-60 rend drei aneinanderfolgenden Tagen eine Stunde vor Durchführung obiger Übungen behandelt. Es wurden täglich zwei solche Übungen durchgeführt, und zwar um 9.00 Uhr und um 16.00 Uhr. Die Anlernraten sowohl von CR2 als auch von CRt wurden berücksichtigt.
65
b) Passive Vermeidung gefolgt durch einen maximalen Elektroschock Es wurden 25 Tage alte Albino-Schweizer-Mäuse aus eige
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4
ner Zucht verwendet. Die Methode und die Vorrichtungen wurden im wesentlichen durch Essman W.B. on Psychophar-macologia (Beri) 9, 426,1966, beschrieben.
Der Gang von einem hellen in einen dunklen Kasten wurde durch einen elektrischen Fussschlag (1,3 mA - 5 Sekunden) gerügt. Gleich nach dem Versuch wurde der Maus mittels Hornhautelektroden ein maximaler elektrischer krampfauslösender Schlag (E.C.S.) mit 30 mA - 150 mSekunden, 50 Hz, gegeben. Es wurden Versuchsverbindungen intraperitoneal oder per os eine Stunde vor dem Versuch verabreicht. Der
Test wurde wiederholt 24 Stunden nach E.C.S. Mäuse, welche vom hellen in den dunklen Kasten innerhalb von 30 Sekunden nicht übertraten, wurden durch die rückläufige bzw. rückwirkende Amnesie verursachende Wirkung von E.C.S. als nicht 5 befallen betrachtet.
Kontrolltiere wurden gleichfalls dem E.C.S. oder einem vorgetäuschten E.C.S. unterworfen. In den folgenden Tabellen 1, 2 und 3 ist die untersuchte Verbindung ISF 2522 das 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid und ISF 2558 das 2-io (4-Acetoxypyrrolidin-2-on-1 -yl )-acetamid.
Tabelle 1
Anlernrate des beeinflussten Verhinderungs-Reflexes CRj
Verbindung Dosis Weg Anzahl beeinflusste Tiere in mg/kg der Tiere Durchführung
12 3 4
Kontroll-
—
i.p.
200
0
25
62
88
Salzlösung
ISF 2522
10
i.p.
20
0
50*
75
90
30
i.p.
20
0
60*
95*
100*
10
os
20
0
65*
80
100*
30
OS
20
0
75*
85*
100*
ISF 2558
10
i.p.
20
0
45*
70
90
30
i.p.
20
0
65*
95*
100*
10
os
20
0
55*
70
95
30
OS
20
0
55*
85*
100*
Piracetam
10
i.p.
20
0
40
70
80
30
i.p.
20
0
50*
80
95
100
i.p.
20
0
40
85*
95
30
OS
20
0
30
60
90
100
OS
20
0
60*
90*
100*
* kennzeichnende Daten
Tabelle 2
Anlernrate des vorgreifenden beeinflussten verhinderten Reflexes CR2
Verbindung Dosis Weg Anzahl beeinflusste Tiere in %
mg/kg der Tiere Durchführung
1 2 3 4 5 6
Kontroll-
-
i.p.
200
0
10
20
40
60
72
Salzlösung
ISF 2522
10
i.p.
20
0
15
40*
60
80*
85
30
i.p.
20
0
25*
65*
75*
80*
95*
10
os
20
0
20
60*
90*
75
90*
30
OS
20
0
15
60*
70*
90*
100*
ISF 2558
10
i.p.
20
0
5
40*
55
70
90
30
i.p.
20
0
25*
60*
65*
80*
80
10
OS
20
0
30*
35
80*
85*
85
30
OS
20
0
30*
55*
90*
85*
90
Piracetam
10
i.p.
20
0
10
20
60
70
70
30
i.p.
20
0
20
40*
65*
80
85
100
i.p.
20
0
40*
65
75*
80
85
10
OS
20
0
15
35
50
80
85
30
OS
20
0
20
55*
80*
90*
85
100
OS
20
0
30*
50*
80*
90*
85
* kennzeichnende Daten
5
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Tabelle 3 Passive Vermeidung + E.C.S.
Verbindung
Dosis rag/kg
Weg
Zahl der Tiere
Amr
Kontrollen
Salz i.p.
125
70
+ E.C.S.
lösung
Kontroll
Salz i.p.
100
12
vorgetäuschter lösung
E.C.S.
ISF 2522
30
i.p.
39
69
+ E.C.S.
60
i.p.
68
58*
100
i.p.
48
44*
■60
os
30
57*
100
os
30
50*
ISF 2558
60
i.p.
30
67
+ E.C.S.
100
i.p.
40
52*
60
OS
40
55*
100
OS
35
48*
Piracetam
60
i.p.
30
67
+ E.C.S.
100
i.p.
30
50*
60
OS
30
63
100
OS
30
57*
* bedeutsame Daten
Das oben beschriebene Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher dargelegt.
Beispiel 1
2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid Zu einem Gemisch von 648 g Äthyl-iminodiacetat in 3600 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 572 ml Triäthyl-amin wurde bei 0 °C eine Lösung von 619 g 2-Carbäthoxyace-tylchlorid in 1100 ml Methylenchlorid unter Rühren zutropfen gelassen, wobei geachtet wurde, dass die Reaktionstemperatur 10 bis 15 °C nicht überschritt. Das Gemisch wurde dann während zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen; es wurde nachher mit Wasser gewaschen, hernach wasserfrei gemacht und unter Vakuum abgedampft und man erhielt Äthyl-N-(2-carbäthoxyacetyl)-imi-nodiacetat in Form eines Öls. Dieses wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 75,6 g Natrium in 2700 ml absolutem Äthylalkohol zugesetzt. Die Lösung wurde dann während 6 Stunden bei Rückfluss behandelt, auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Wasser wiederholt extrahiert; die wässrigen Extrakte wurden gesammelt und bis pH 1 mit Chlorwasserstoff angesäuert, wobei 2-(3-Carbäthoxy-4-hydroxy-/l 3-pyrrolidin-2-on- l-yl)-äthylacetat ausfiel. Dieses wurde durch Umkristallisieren gereinigt und man erhielt ein Produkt mit F von 175 bis 179 °C.
20 g der so erhaltenen Substanz wurden in der Wärme zu 200 ml wasserfreiem Acetonitril und 1,8 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde während etwa 20 Minuten bei Rückfluss behandelt und hernach in einem Eisbad gekühlt; nach Abdampfen unter Vakuum ergab sich das 2-(Pyrrolidino-2,4-dion-l-yl)-äthylacetat mit F von 87 bis 91 °C.
22,25 g oben erhaltenen Acetats in 445 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wurden auf 0 °C gekühlt und es wurden 1,52 g Natriumborhydrid zugesetzt; das Gemisch wurde während 10 Minuten in einem Eisbad und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 20 9ciger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, im Vakuum filtriert, im Vakuum abgedampft und nach Aufnahme mit Methylenchlorid wurde die Lösung über Magnesiumsulfat entwässert; nach Filtrieren und Abdampfen in Vakuum und anschliessender Chromatographie erhielt man 2-(4-Hydroxypyr-rolidin-2-on-l-yl)-äthylacetat mit Kp bei 180 °C (Zers.).
Eine Lösung von 8,9 g so erhaltenen Acetats in 300 ml Methylalkohol wurde bei 0 °C mit gasförmigem Ammoniak behandelt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methylalkohol aufgenommen, über Holzkohle filtriert und langsam zu 200 ml Isopropyläther zugesetzt. Man erhielt als Niederschlag 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit F bei 161 bis 163 °C.
Beispiel 2
2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid Ein Gemisch von 5,53 g von 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid und 44,3 ml Acetylchlorid wurde während 15 Minuten bei Rückfluss behandelt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das zurückgebliebene öl mit einer kleinen Menge einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und es wurde unter Rühren bis neutral festes Natriumbicarbonat zugesetzt. Der grösste Teil des im Gemisch enthaltenen Wassers wurde durch Behandlung im Vakuum mit Methyl-isobutylketon entfernt, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat entwässert und im Vakuum abgedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde in Isopropylalkohol-äthyläther aufgeschlemmt und aus Isopropylalkohol-isopropyläther 20:80 kristallisiert, wobei 2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid erhalten wurde; nach Reinigen durch Chromatographie wies diese Substanz ein F von 84 bis 86,5 °C auf.
Beispiele 3 bis 7 In Übereinstimmung mit oben beschriebenem erfindungs-gemässem Verfahren wurden die folgenden Verbindungen präpariert:
2-(4-Methoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit F bei
104 bis 105 °C; 2-(4-Allyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit F bei 111 bis 112 °C;
2-(4-Benzoyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit F bei 155-156°C;
N-Äthyl-(4-benzoyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-carboxyamid mit F bei 79 bis 80 °C und
3-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid mit F bei 98-100°C.
Beispiel 8
2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-äthylacetat Zu einer Lösung von 2 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-äthylacetat in 20 ml wasserfreiem Pyridin wurden 0,9 ml Acetylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und dann wurden 50 ml Wasser, die 14 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielten, in das Gemisch geschüttet. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden gesammelt, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfat-Lösung gewaschen, hernach getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde über Kieselsäuregel mit Äthyläther als Verdünnungsmittel chromatographiert und man erhielt 2 g 2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-äthyl-acetat mit Kp von 185 °C bei 0,1 mm Hg. Rf = 0,36 mit Äthylacetat als Verdünnungsmittel.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
S
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| IT26326/75A IT1045043B (it) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Derivati pirrolidinici |
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1022576A CH624935A5 (de) | 1975-08-13 | 1976-08-11 |
Country Status (27)
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