DK156055B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156055B DK156055B DK365176AA DK365176A DK156055B DK 156055 B DK156055 B DK 156055B DK 365176A A DK365176A A DK 365176AA DK 365176 A DK365176 A DK 365176A DK 156055 B DK156055 B DK 156055B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- coor
- radical containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Description
DK 156055B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrrol idin-2-onderivater med formlen:
R0T L
5 \n>° r1 1 / (CHJ -CON'
Δ n \ 2 R
hvor R betegner hydrogen, et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 10 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller alkyl, alkenyl eller alkynyl indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, R1 og 2 R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen eller et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n er 0, 1 eller 2.
15
Udtrykket acylradikal omfatter bl.a. acyldelen af en aromatisk eller alifatisk mono- eller dicarboxyl syre, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, n-valerianesyre, capronsyre, malonsyre, benzoesyre, ravsyre og lignende.
20
Udtrykket al kyl, alkenyl eller alkynyl omfatter bl.a. methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, vinyl, ethynyl og lignende.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en for-25 bi ndel se med formlen: HO - p-| - COOR' \N^o (CH„) -COOR' 30 2 n hvor R' betegner et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, opvarmes i et aprot opløsningsmiddel i nærværelse af vand, og at den korresponde-35 rende decarboalkoxylerede forbindelse med formlen: o _ \nXo (CH ) -COOR' hvor R' og n har den ovenfor angivne betydning, hydrogeneres med et komplekst hydrid i et aprot opløsningsmiddel, og at den således fremkomne korresponderende 4-hydroxyforbindelse: 2
DK 156055 B
5 HO—i-1 \nAo i · (CH_) -COOR1 λ n 10 hvor R' og n har de ovenfor angivne betydninger, a) behandles med ammoniak eller mono- eller di substitueret amin 12 12 med formlen HNR R , hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og at, hvis dette ønskes, det korresponderende amid med 15 formlen:
"XX
I ___R1 20 (CH2)n“CON\so2
R
1 2 hvor R og R og n har de ovenfor angivne betydninger, omdannes på kendt måde til de korresponderende 4-derivater 25 RO°Tl \ /^o N 1 I R1 (CH2>n-CON<D2
_A R
30 hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, 1 2 alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R , R og n 35 har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omdannes på kendt måde til det korresponderende 4-derivat med formi en:
Ro°
DK 156055 B
\N/^o (C^n-COOR' 5 hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R7 og n har de ovenfor angivne betydninger, og derpå behandles med ammoniak 12 1 2 eller mono- eller di substitueret amin HNR R , hvor R og R har de 10 ovenfor angivne betydninger og eventuelt adskilles i optisk aktive enantiornerer, til opnåelse af det ønskede produkt.
Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 121.174 kendes N-substituerede lactamer med den almene formel: 15 Λη- f “~p.C=0 ( N- V s*'"
^(CHj COlX
2 m \p«»
20 R
hvori n7 er et helt tal på fra 3 til 5, m er 0,1 eller 2, og R77 og R7" hver især betegner et hydrogenatom, en al kyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med højst 4 carbonatomer, en cycloal kylgruppe med 3-6 25 carbonatomer eller en phenyl gruppe eller sammen med amidnitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet, mættet heterocyclisk ring.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 595/71 kendes 2-30 oxo-pyrrolidi nderivater med den almene formel: «η4Γ
Tx*0
N
1 ^R"."
35 Y-CH-CO-nX
till 1 hvilken X betegner et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med 1 til 2 carbonatomer, p er et helt tal på fra 1 til 3, Y betegner et 4
DK 156055 B
hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og R' og R""' hver især betegner et hydrogenatom, en al kyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med 1 til 6 carbonatomer eller sammen med amidnitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet, mættet heterocyclisk 5 gruppe, som desuden kan indeholde et oxygenatom, dog således at mindst en af substituenterne X og Y ikke betegner et hydrogenatom.
Disse kendte forbindelser indvirker på centralnervesystemet (CNS) og kan anvendes til behandling af bevægelseslidelser, hyperkinesi, 10 hypertoni og epilepsi.
Som det vil fremgå af de efterfølgende tabeller har forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse imidlertid en mere effektiv virkning på CNS og kan således fremkalde den samme eller 15 endog en større virkning indgivet i væsentligt mindre doser.
Fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser kan skematisk gengives på følgende måde: 20 hot=<C00^ °γ-. HVi \nA> a) vS> “et'· kNA> i i i (CH2} n""C0^R' (CH2)n-COOR' (CH2)n-COOR'
11 III IV
25 4å<^c) H0 \nA> i (ch9) -con^ 2 n \ 2
30 R
la hvor R' er et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og 1 2 R , R og n har samme betydning som ovenfor.
35 For at opnå de forbindelser, som er indbefattet i formel I, hvori R betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller alkyl, alkenyl eller alkynyl, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, behandles forbindelser med formel la, som kommer fra reaktionsvejen
DK 156055 B
5 c) på kendt måde med et egnet middel, som er i stand til at ændre hydroxygruppen i 4-stillingen til den ønskede gruppe.
5 Skematisk kan dette gengives ved: \nAo > x (CH ) -CON<^R? (CH2)n"C0N\ 2
10 2 n ^R2 R
la Ib hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, o alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R', R og n 15 har de ovenfor angivne betydninger.
Som alternativ kan rækkefølgen i det ovenfor viste reaktionsskema ændres, hvad angår ammonolyseringen c) og indføringen d) af gruppen R° ved hydroxygruppen i 4-stillingen. Indføringen af R°-gruppen kan 20 således, særligt i de derivater, hvori R° er alkenyl eller alkynyl, som indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, udføres direkte på esterforbindelsen IV, og derpå kan det således fremkomne derivat underkastes ammonolyse til fremstilling af forbindelserne Ib.
25 Decarboalkoxyleringsreaktionen a) af den nye forbindelse med formlen II, som forekommmer i sin keto/enol-form, udføres ved opvarmning, f.eks. til tilbagesvaling, i et aprot opløsningsmiddel under tilstedeværelse af vand, hvilket er nødvendigt for hydrolysen af estergruppen i udgangsproduktet.
30
Det således fremkomne produkt med formlen III underkastes hydrogenering b) med komplekse hydrider i aprote opløsningsmidler.
I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden behandles for- 35 bindeisen III i en etheropløsning eller i tetrahydrofuran med omtrent støkiometrisk mængde af natriumborhydrid. Ammonolysereak- tionen c) af forbindelsen IV udføres i overensstemmelse med de 1 2 kendte metoder med ammoniak eller en egnet amin med formlen HNR R , 1 2 hvor R og R har samme betydning som ovenfor.
DK 156055B
6
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indvirker meget aktivt på hukommelsesfunktionen i CNS. De blev afprøvet i sammenligning med kontroller og med et kendt produkt, som besidder den med dem nærmest beslægtede kemiske struktur og har lignende farmakologiske egenska-5 ber, nemlig "piracetam", 2-(pyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid, der tilhører gruppen af forbindelser kendt fra det ovennævnte danske patentskrift nr. 121.174 (eksempel 5). Forbindelserne blev afprøvet i overensstemmelse med en indlærings- og hukommelsesundersøgelse, som blev udført på følgende måde: 10 a) Pælkravlingstest.
Wistar-hanal bi norotter fra eget opdræt, som var 60 dage gamle ved forsøgenes start, blev anvendt.
15
Forsøgsmetoderne var basalt de samme som de, der er beskrevet af Cook, L. og Weidley, E.F., (Ann. N.Y. Acad. Sci., 66, 740, 1957).
Det forventede betingede respons (CR2), som er beskrevet af Maffii, G. (J. Pharm. Pharmacol., 11, 129, 1959) blev også taget i betragt-20 ning. Efter at rotterne var blevet anbragt i en konditioneringskas-se, blev følgende skema fulgt: 15 sekunder uden nogen som helst form for stimulering, 15 sekunder med' akustisk stimulering og 30 sekunder med akustisk stimulering og elektriske fodchok (1,3 m A). For opkrav!ing på pælen de første 15 sekunder uden stimulering er det 25 forventede respons CR2, medens det betingede respons er CRj for opkrav!ing på pælen under akustisk stimulering.
Dyrene blev behandlet ved intraperitoneal eller oral indgivelse hver dag i 3 på hinanden følgende dage en time før hver træningsøvelse.
30 Hver dag blev der gennemført to træningsøvelser: kl. 9 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen.
Indlæringshastigheden for både CR2 og CRj blev observeret.
35 b) Passiv undgåelse fulgt af maksimalt elektrochok.
Schweizer-hanalbinomus fra eget opdræt blev anvendt. Musene var 25 dage gamle.
DK 156055 B
7
Fremgangsmåden og apparaturerne var identiske med dem, der er beskrevet af Essman, W.B. i Psychopharmacologia (Berl) 9, 426, 1966.
Passage fra en lys kasse ind i en mørk blev straffet med fodchok 5 (1,3 m A - 5 sec.).
Umiddelbart efter forsøget blev der med corneal elektroder givet musen et maksimalt elektrokonvulsivchok (E.C.S.) 30 m A - 150 msec., 50 Hz. Forbindelserne blev indgivet intraperitonealt eller oralt en 10 time før forsøget. Forsøget blev gentaget 24 timer efter E.C.S..
Mus, som ikke i løbet af 30 sekunder løb fra den lyse kasse ind i den mørke, blev anset for ikke påvirkede af E.C.S.'s retrogradamnesi virkning.
15 Kontrol dyrene blev underkastet E.C.S. eller skærmet E.C.S.
20 25 30 35
Tabel 1 8
DK 156055 B
Indlæringshastighed af det betingede undgåelsesrespons CRj 5
I 1 I i I I
I || || Konditionerede dvr % | I I Dosis I Indgive!-IAntal | Øvelse | [Forbindelse | tna/ka | sesve.i |dvr [ 1 2 3 4 |
10 I Kontrol [111 I
I(saltvand) | - [ i.p. j200 | 0 25 62 88 j i-:—I—I-1—I-1 [2-(4-hydroxy-| 10 | i.p. | 20 | 0 50* 75 90 | I pyrrolidin-2-j 30 | i.p. j 20 j 0 60* 95* 100* j 15 jon-l-yl )acet- j 10 j os | 20 j 0 65* 80 100* j I amid j 30 j os j 20 | 0 75* 85* 100* j |2-(4-acetoxy-| 10 j i.p. | 20 | 0 45* 70 90 | I pyrrol idin-2-1 30 | i.p. j 20 j 0 65* 95* 100* j 20 Ion-l-yl)acet-j 10 j os j 20 j 0 55* 70 95 j I amid j 30 [os j 20 | 0 55* 85* 100* | I-1-1-1-1-1 I Piracetam | 10 | i.p. | 20 [ 0 40 70 80 | I I 30 I i.p. I 20 I 0 50* 80 95 j 25 I 1100 I i.p. I 20 I 0 40* 85* 95 | I I 30 I os I 20 I 0 30 60 90 |
i 1100 I os I 20 I 0 60* 90* 100* I
I III! I
I_1_I_I I_I
30 * Signifikant for P < 0,05 (χ^ test) 35
Tabel 2 9
DK 156055 B
Indlæringshastiahed af det forventede betingede undaåelsesrespons 5 CRj
I I I I I I
I I I I I Konditionerede dvr % | I I I Indgive!-1 Antal| Øvelse | 10 I Forbi ndel se | Dosis |sesvej | dyr | 1 2 3 4 5 6 | I-1-1-1-1-1
I Kontrol I I I I I
I(saltvand) j - j i.p. j 200 j 0 10 20 40 60 72 j I-1-1-1-1-1
15 I [III I
|2-(4-hydroxy-| 10 j i.p. j 20 j 0 15 40* 60 80* 85 j I pyrrolidin- | 30 j i.p. j 20 j 0 25* 65* 75* 80* 95* j j 2-on-l-yl) j 10 j os | 20 | 0 20 60* 90* 75 90* j |acetamid | 30 | os j 20 | 0 15 60* 70* 90* 100* | 20 i_i_i_i_i_i |2-(4-acetoxy-j 10 j i.p. j 20 j 0 5 40* 55 70 90 j I pyrrol idin-2-j 30 j i.p. | 20 j 0 25* 60* 65* 80* 80 j
Ion-l-yl)acet-j 10 j os j 20 j 0 20* 35 80* 85* 85 j i amid | 30 | os j 20 | 0 30* 55* 90* 85* 90 j 25 i-1-1-i-h-1 I Piracetam | 10 | i.p. | 20 | 0 10 20 60 70 70 j I I 30 I i.p. I 20 I 0 20 40* 65* 80* 85 | I I 100 I i.p. I 20 I 040* 65* 75*80* 85 j I I 10 j os I 20 I 0 15 35 50 80* 85 j 30 I j 30 j os j 20 j 0 20 55* 80* 90* 85 | I I 100 I os I 20 j 0 30* 50* 80* 90* 85* j
I I I I I I
I_1_I_I I_I
35 * Signifikant for P < 0,05 (χ^ test)
DK 156055B
5
Tabel 3 ίο
Passiv undgåelse + E.C.S.
I I 1 I I I
I I Dosis I Indgive!-I Antal | Amnesi | I Forbindelse | mg/kg | sesvej | dyr | % | I-1-1-1-1-1 10 I Kontrol + | | | | | j E.C.S- I Sal tvand I i.p. | 125 j 70 j I-1-1-1-1-1
I Kontrol + | | | | J
I skærmet I I I I I
15 IE.C.S. I Sal tvand I i.p. j 100 j 12* j j 2-(4-hydro- j 30 j i.p. j 39 j 69 | |xypyrroli- | 60 ) i.p. | 68 | 58* | jdin-2-on-l- j 100 | i.p. | 48 | 44* j 20 |yl)acetamid j 60 j os j 30 j 57* j |+ E.C.S. I 100 I os I 30 I 50* j I-1-1-1-1-^ |2-(4-acetoxy- | 60 | i.p. | 30 | 67 |
Jpyrrolidin- j 100 | i.p. | 40 | 52* | 25 j 2-on-l-yl) j 60 | os j 40 j 55* j |acetamid + j 100 j os j 35 j 48* ) i e.c.s. i i i i i I Piracetam | 60 | i.p. | 30 | 67 | 30 |+ E.C.S. I 100 I i.p. I 30 | 50* j
I I 60 I os I 30 I 63 I
i I 100 I os I 30 I 57* I
1_I_1_I_I_I
35 * Signifikant for P < 0,05 (χ^ test)
n DK 156055 B
mm i—i * m m m r-1 m Q_| O O O (Λ o o o o o r Λ * Λ Λ Λ Λ Ο) οο ο c ο ο οοο Τ3
C ·ι- VV V V V V V V
ω s-
00 +J
γ- α> > ε ο ε 3 > </) s- «ο >» Ό Φ ® σ οο I— C » ni <υ t^. ο ο ο ο ο ο οοο c +j s- «a· οο σι oo φ τί-ι^'ί- Ο C <0 < > •Ρ Λί Ό Ό Φ U &S Ο) •γ- X ·ί- > ε ·ι- ι— οσ ϋ_ Π3 -ρ σ: ε ω -σ ω c us-»· ι— ο {0 ο "CO ι— ·<- υ ο οο ω -ρ , · ο Ε >τ> γ— h— ι—ι Ο I (0 ί- (Λ t—< c c ω I -ι- -I- «Μ -P ΙΕ α as οο +-> to ο οο ι— m 3 c I ί- 3 -r-
CVJ II CD » *r- Q
ι _q ml ε oo m mm mmmm m m m c . ε cm| co coco cocococo cococo
r— I— <0 -r- O
T3 · J= » O
•1- Ll_ Ο ι— -3- i— r— CB 3 O 00 tl) O >0) ι— S- w σ> ·ι- S_ σ a) S- ι— to α> ·<ο XI >, = Ο So -Ρ > to α. 3 ορ χ= c o ρ- >> ω τ- α. ρ<· ο| χ το ο ο ·ι- -Ρ s- s- -ρ β> 3 ο μ s- αι >, σ> α> ζ .3 3 3 ρ- ι ·ι— γ— · to •3- S- ΙΟ Ό *Ρ S—Ι -— α>> c Η οο οο οοοο οοο 1(/)0).. et -σΐ CM 1—1 ι—I i—I i—I i—I i—I i—I i—I ι-Η
CM -X
•r- S- 3 I
(p op ω ιοί οο -ρ ai ω <d > -p > Ό c S- o "o ·ι- *2 ω to i. i. cn E ·. * · · · O) ε (O T3 00 Q. O- O. O. > Q.O.
c O) *r" S- C Φ · ·· .ΟΟΟΟ» · · oo
•I— O) t-H1 (/) -I— ·!— *1— -1— O O Τ- -I— *1— O
3 S- «—» CJ
-X = 0)
S- E
i— .id *1- .
>0-1—0-
oo O
•i— -X
oo \ i m o olooo o o o -p OD rt CO 1—li—I ro O CO i—
Q E - S
c O -P -p oo •r- IS S- 3 ω cu III Q- > > CM -P tO to +-> tu X I Φ s- S- r— 00 O 3 U -Ρ -Ρ Π5 S- -r- rø E 3 3 S-
Q) Ό Ό "O > fO t—ι ι—i O
T3 3 >» -i- t— -P
3 <0 £ i— >j Q) II II II
•ι- > ι o ι υ -Ω -P *3· S- 1—1 "O <0 ·
Pr- '— S- I -i— S- Q- > O (0 I >, 3 ε ·>- . . 00 U_ CO CMO.O«0 Cl- -ι-·ι-0 12
DK 156055B
Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere af følgende eksempler.
Eksempel 1 5 2-(4-Hvdroxvovrrolidin-2-on-l-vl) acetamid
Til en blanding, som indeholder 648 g ethyl i mi nodiacetat i 3600 ml vandfrit methylenchlorid og 572 ml triethylamin ved 0°C sættes 10 dråbevis en opløsning af 619 g 2-carbethoxyacetylchlorid i 1100 ml methylenchlorid under omrøring, idet det kontrolleres, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 10-15°C. Blandingen holdes under omrøring i 2 timer ved stuetemperatur og får lov til at henstå natten over, hvorefter den vaskes med vand, gøres vandfri og ind-15 dampes i vakuum, og ethyl-N-(2-carbethoxyacetyl)-iminodiacetat i form af olie opløses i vandfri benzen og sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 75,6 natrium i 2700 ml absolut ethyl al kohol. Opløsningen refluxes i 6 timer, afkøles til stuetemperatur, ekstra-heres gentagne gange med vand, de vandige ekstrakter sammenføjes og 20 gøres sur med saltsyre til pH 1, og der opnås et bundfald, som o indeholder 2-(3-carbethoxy-4-hydroxy-A -pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethyl-acetat, der renset ved omkrystallisation smelter ved 175-179eC.
3 20 g 2-(3-Carbethoxy-4-hydroxy-A -pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat 25 tilsættes varmt til 200 ml vandfri acetonitril og 1,8 ml vand.
Blandingen refluxes i ca. 20 minutter, hvorefter der afkøles på isbad og inddampes under vakuum til opnåelse af 2-(pyrrolidin-2,4-dion-l-yl)-ethylacetat, som smelter ved 87-91°C. Til 22,25 g 2-(pyrrolidino-2,4-dion-l-yl)-ethylacetat i 445 ml vandfrit di-30 methoxyethan, som er afkølet til 0®C, sættes 1,52 g natriumborhy-drid; blandingen får lov til at henstå 10 minutter på isbad og derpå 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen gøres sur med 20% saltsyre, filtreres i vakuum, inddampes i vakuum, ekstraheres med methylenchlorid og gøres vandfri over magnesiumsulfat; ved filtre-35 ring og inddampning i vakuum og successiv kromatografi fraskilles 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat, som har et kogepunkt på 180°C (med dekomponering).
En opløsning af 8,9 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat
DK 156055B
13 i 300 ml methyl al kohol tilsættes ved 0°C gasformig ammoniak og får derefter lov til at henstå natten over. Opløsningsmidlet afdrives i vakuum, resten ekstraheres med methyl al kohol, filtreres over kul og tilsættes langsomt 200 ml isopropyl ether. Der udfældes 5 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som smelter ved 161-163eC.
Eksempel 2 10 2-(4-AcetoxvDvrro1idin-2-on-l-vl1-acetamid
En blanding af 5,53 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid og 44,3 ml acetylchlorid refluxes i 15 minutter. Derpå afkøles, opløsningsmidlet afdrives i vakuum, og den olieagtige rest ekstraheres 15 med en lille mængde vandig natriumbicarbonat, og fast natriumbicar-bonat tilsættes under omrøring indtil neutralitetspunktet. Det meste af det vand, som indeholdes i blandingen, fjernes ved behandling i vakuum med methyl isobutylketon, resten ekstraheres med methylen-chlorid, gøres vandfri over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den 20 olieagtige rest opslæmmes i isopropyl al kohol/ethyl ether og udkrystalliseres fra isopropyl alkohol/isopropylether (20:80) til opnåelse af 2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som renset ved kromatografi smelter ved 84-86,5eC.
25 Eksempel 3-7 Følgende forbindelser blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 30 2-(4-Methoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som smelter ved 104- 105°C.
2-(4-Allyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamM, som smelter ved 111- 112®C.
35 2-(4-Benzoyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid, som smelter ved 155-156°C.
N-Ethyl -(4-benzoyloxypyrrolidin-2-on-1-yl)-carboxyamid, som smelter
DK 156055B
14 ved 79-80°C.
3- (4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid, som smelter ved 98-100‘C.
5
Eksempel 8 4- Methoxv-2-oxo-l-Pvrrolidinacetamid 10 Til en omrørt, iskold blanding af ethyl-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrol i -dinacetat (2 g, 10,7 mmol) og vandfrit aluminiumchlorid (0,2 g, 1,5 mmol) i 50 ml tør ethyl ether blev der sat en etheropløsning af diazomethan (50 ml, 30 mmol). Blandingen blev omrørt natten over, filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i methanol 15 (50 ml), og opløsningen blev mættet med gasformig ammoniak og overladt til henstand natten over. Inddampning til tørhed og krystallisation (actone) gav 1,1 g (60%) af ovennævnte forbindelse, smeltepunkt 104-105°C.
20 Eksempel 9 4-ΑΠvioxv-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid
Til en omrørt opløsning af 4-hydroxy-2-oxo-l-pyrrol idi nethyl acetat 25 (16 g, 85 mmol) og allylbromid (67,5 ml, 780 mmol) i HMPA (240 ml) blev der portionsvis sat natriumhydrid (4,14 g, 86 mmol, 50% olie-dispersion). Blandingen blev omrørt natten over, fortyndet med 0,1 N HC1 (500 ml) og blev ekstraheret med ethyl ether. De forenede organiske lag blev vasket med vand, tørret med Na2S04 og inddampet i 30 vakuum. Remanensen blev opløst i methanol (100 ml), og opløsningen blev mættet med gasformig ammoniak og overladt til henstand natten over. Inddampning til tørhed og kromatografering af remanensen (Si02-ethylacetat) gav 3,3 g (20%) af ovennævnte forbindelse; smeltepunkt 97-98°C.
35
Claims (2)
1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater med formlen: , I .R1 (CH2)n-COf< 2 K 10 hvor R betegner hydrogen, et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, alkenyl eller alkynyl indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, R1 og 2 15. er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen eller et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n er 0, 1 eller 2, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: HO COOR* 20 ! (CHJ -COOR· z n 25 hvor R' betegner et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, opvarmes i et aprot opløsningsmiddel i nærværelse af vand, og at den korresponderende decarboalkoxylerede forbindelse med formlen: 30 °τ~ι (CH2)n-COOR' hvor R' og n har den ovenfor angivne betydning, hydrogeneres med et komplekst hydrid i et aprot opløsningsmiddel, og at den således fremkomne korresponderende 4-hydroxyforbindelse: 35 DK 156055 B ΗΟπ \nA0 (CH0) -COOR' 5. n hvor R' og n har de ovenfor angivne betydninger, a) behandles med ammoniak eller mono- eller di substitueret amin 10 med formlen HNR1R2, hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og at, hvis dette ønskes, det korresponderende amid med formlen: 15 Η0π I -R1 (CH2>„-C01<r2 1 2 20 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, omdannes på kendt måde til de korresponderende 4-derivater Λπ \ /^0
25 XNX (CH2)n-coN<;R2 hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 30 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller alkyl, 1 2 alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omdannes på kendt måde til det korresponderende 4-derivat med 35 formlen: R°° \nAo (CH2)n-COOR' DK 156055 B hvor R° betegner et acylradikal, der indeholder fra 2 til 7 carbonatomer, og som kan være substitueret med carboxy, eller al kyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og R' og n har de ovenfor angivne betydninger, og derpå behandles med ammoniak 12 i 5 eller mono- eller di substitueret amin med formlen HNR R , hvor R og 2 R har de ovenfor angivne betydninger, og eventuelt adskilles i optisk aktive enantiornerer, til opnåelse af det ønskede produkt. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2632675 | 1975-08-13 | ||
| IT26326/75A IT1045043B (it) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Derivati pirrolidinici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK365176A DK365176A (da) | 1977-02-14 |
| DK156055B true DK156055B (da) | 1989-06-19 |
| DK156055C DK156055C (da) | 1989-12-04 |
Family
ID=11219233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK365176A DK156055C (da) | 1975-08-13 | 1976-08-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118396A (da) |
| JP (1) | JPS5822034B2 (da) |
| AR (1) | AR212176A1 (da) |
| AT (1) | AT353783B (da) |
| AU (1) | AU506651B2 (da) |
| BE (1) | BE845099A (da) |
| CA (1) | CA1077947A (da) |
| CH (1) | CH624935A5 (da) |
| CS (1) | CS214766B2 (da) |
| DD (1) | DD127966B3 (da) |
| DE (1) | DE2635853C2 (da) |
| DK (1) | DK156055C (da) |
| ES (1) | ES450643A1 (da) |
| FI (1) | FI62290C (da) |
| FR (1) | FR2320741A1 (da) |
| GB (1) | GB1550160A (da) |
| HU (1) | HU173742B (da) |
| IN (1) | IN144871B (da) |
| IT (1) | IT1045043B (da) |
| MX (1) | MX4717E (da) |
| NL (1) | NL179052C (da) |
| NO (1) | NO146909C (da) |
| NZ (1) | NZ181726A (da) |
| PL (1) | PL101471B1 (da) |
| SE (1) | SE420599B (da) |
| SU (1) | SU663302A3 (da) |
| YU (1) | YU40147B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| GB1580559A (en) * | 1977-11-24 | 1980-12-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide cerivatives |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| CA1124247A (en) * | 1979-08-09 | 1982-05-25 | Hoffmann-La Roche Limited | Pyrrolidine derivatives |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| EP0223328B1 (en) | 1985-07-26 | 1992-01-29 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
| CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
| IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| CH670644A5 (da) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| US5202345A (en) * | 1987-08-19 | 1993-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| JP2660201B2 (ja) * | 1988-08-05 | 1997-10-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 |
| EP0358128B1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-06-28 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren |
| HUT53607A (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for production of derivatives of cyclohexan-acetamid |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| CH680293A5 (da) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| JP3038032B2 (ja) * | 1991-03-25 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | 血小板凝集抑制薬 |
| CN1484527A (zh) | 2000-12-28 | 2004-03-24 | ��һ��������ҩ��ʽ���� | 神经性疼痛治疗和预防药 |
| WO2007065634A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Ucb Pharma, S.A. | 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses |
| EP3260118B1 (en) | 2008-10-16 | 2021-03-24 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EA037187B1 (ru) * | 2010-02-09 | 2021-02-17 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| AU2016268096B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-04-01 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| CN105820102A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-08-03 | 武汉工程大学 | 奥拉西坦的合成工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK121174B (da) * | 1964-08-06 | 1971-09-20 | Ucb Sa | Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede lactamer. |
| DK137451B (da) * | 1970-02-13 | 1978-03-06 | Ucb Sa | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 2-oxo-pyrrolidin. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1011886B (de) * | 1952-04-29 | 1957-07-11 | Waldemar Kutscher Dr Ing Dr Me | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen |
| US3541111A (en) * | 1968-05-08 | 1970-11-17 | Du Pont | Pyrrolinecarboxanilide compounds |
| US3577432A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines |
-
1975
- 1975-08-13 IT IT26326/75A patent/IT1045043B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1976
- 1976-08-09 AT AT589476A patent/AT353783B/de active
- 1976-08-09 CS CS765174A patent/CS214766B2/cs unknown
- 1976-08-09 CA CA258,677A patent/CA1077947A/en not_active Expired
- 1976-08-09 NZ NZ181726A patent/NZ181726A/xx unknown
- 1976-08-09 IN IN1433/CAL/1976A patent/IN144871B/en unknown
- 1976-08-09 AR AR264270A patent/AR212176A1/es active
- 1976-08-10 SE SE7608938A patent/SE420599B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-10 DE DE2635853A patent/DE2635853C2/de not_active Expired
- 1976-08-10 YU YU1964/76A patent/YU40147B/xx unknown
- 1976-08-10 GB GB33243/76A patent/GB1550160A/en not_active Expired
- 1976-08-10 HU HU76IE754A patent/HU173742B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 FR FR7624482A patent/FR2320741A1/fr active Granted
- 1976-08-11 NL NLAANVRAGE7608946,A patent/NL179052C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 BE BE6045634A patent/BE845099A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 NO NO762791A patent/NO146909C/no unknown
- 1976-08-11 JP JP51095930A patent/JPS5822034B2/ja not_active Expired
- 1976-08-11 CH CH1022576A patent/CH624935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 DD DD19428776A patent/DD127966B3/de unknown
- 1976-08-12 DK DK365176A patent/DK156055C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 ES ES450643A patent/ES450643A1/es not_active Expired
- 1976-08-12 PL PL1976191773A patent/PL101471B1/pl unknown
- 1976-08-12 SU SU762388323A patent/SU663302A3/ru active
- 1976-08-12 FI FI762314A patent/FI62290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 AU AU16797/76A patent/AU506651B2/en not_active Expired
- 1976-08-12 US US05/713,901 patent/US4118396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-13 MX MX762906U patent/MX4717E/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK121174B (da) * | 1964-08-06 | 1971-09-20 | Ucb Sa | Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede lactamer. |
| DK137451B (da) * | 1970-02-13 | 1978-03-06 | Ucb Sa | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 2-oxo-pyrrolidin. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156055B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-onderivater | |
| DE69923692T2 (de) | Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate | |
| FR2749304A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| UA65536C2 (en) | Substituted indazole derivatives, a pharmaceutical composition for the inhibition of phosphodiesterase type iv or the production of tumor necrosis factor, intermediate compounds | |
| JPH0794429B2 (ja) | 新規なアミノピペリジン、アミノピロリジンおよびアミノパー ヒドロアゼピン化合物 | |
| NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
| JPH05503698A (ja) | 新規な中枢作用性の６，７，８，９―テトラヒドロ―３Ｈ―ベンズ［ｅ］インドールヘテロ環式化合物 | |
| JPS60115590A (ja) | １１‐置換５Ｈ，１１Ｈ‐ピロロ〔２，１‐ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサアゼピンおよびそれらの製法 | |
| JPH064585B2 (ja) | １―ベンゼンスルホニル―２―オキソ―５アルコキシピロリジンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| DE2737630A1 (de) | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| WO1994026703A1 (en) | New centrally acting 5-, 6-, 7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins and related structures | |
| NO762792L (da) | ||
| EP0114572A1 (de) | Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine | |
| DE3320102A1 (de) | Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte | |
| JPH04230266A (ja) | 学習および記憶力増進剤としての１−アルキル−３−（アシルアミノ）−ε−カプロラクタム類およびそれらを含む医薬組成物 | |
| DE3300522C2 (da) | ||
| US4283410A (en) | 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives | |
| EP0232675B1 (de) | 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| US4948804A (en) | Derivatives of 1-benzoyl 2-oxo 5-alkoxy pyrrolidine, their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| JP2022505401A (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体 | |
| DE602005004024T2 (de) | Indol-2-onderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems, erkrankungen des magen-darm-trakts und herzkreislauferkankungen | |
| DE1933599A1 (de) | Chinolinderivate | |
| WO1999012924A1 (de) | Piperidinylmethyloxazolidinon-derivat | |
| EP0089926A2 (de) | Pharmazeutische Präparate enthaltend stickstoffhaltige Tetracyclen sowie neue Verbindungen dieser Art | |
| AU613259B2 (en) | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |