JPH064585B2 - １―ベンゼンスルホニル―２―オキソ―５アルコキシピロリジンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents
１―ベンゼンスルホニル―２―オキソ―５アルコキシピロリジンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−５−
アルコキシピロリジンの新誘導体、それらの製造法、薬
剤としての使用及びそれらを含有する組成物に関する。
アルコキシピロリジンの新誘導体、それらの製造法、薬
剤としての使用及びそれらを含有する組成物に関する。
本発明の主題は、次の一般式(I) （ここで、Ｒ′は水素原子、８個までの炭素原子を含有
する線状、分岐状若しくは環状アルキル基、２〜８個の
炭素原子を含有するアルケニル基、１〜６個の炭素原子
を含有するアシル基、又は７〜１５個の炭素原子を含有
するアラールキル基を表わし、Ｒは置換されていてよい
１４個までの炭素原子を含有するアリール基又は置換さ
れていてよい単環若しくは多環式芳香族複素環式基を表
わす）に相当する化合物にある。
する線状、分岐状若しくは環状アルキル基、２〜８個の
炭素原子を含有するアルケニル基、１〜６個の炭素原子
を含有するアシル基、又は７〜１５個の炭素原子を含有
するアラールキル基を表わし、Ｒは置換されていてよい
１４個までの炭素原子を含有するアリール基又は置換さ
れていてよい単環若しくは多環式芳香族複素環式基を表
わす）に相当する化合物にある。
アルキル基とは、好ましくは、１〜５個の炭素原子を含
有する基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの一つを意味
する。
有する基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの一つを意味
する。
アルケニル基とは、好ましくはエテニル、プロペニル又
はプテニル基を意味する。
はプテニル基を意味する。
アシル基とは、好ましくはアセチル、プロピオニル又は
ブチリル基を意味する。
ブチリル基を意味する。
アラールキル基とは、好ましくは、ベンジル又はフェネ
チル基を意味する。
チル基を意味する。
アリール基とは、好ましくはフェニル又はナフチル基を
意味する。
意味する。
複素環式基とは、好ましくは、フリル、ピラニル、ピリ
ジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニ
ル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチェニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、フ
ェノキサジニル、チェノ（2,3−ｂ）フラニル、２Ｈ−
フラノ（3,2−ｂ）ピラニル、ベンゾオキサゾリル又は
モルホリニルの一つを意味する。
ジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニ
ル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチェニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、フ
ェノキサジニル、チェノ（2,3−ｂ）フラニル、２Ｈ−
フラノ（3,2−ｂ）ピラニル、ベンゾオキサゾリル又は
モルホリニルの一つを意味する。
Ｒ基が置換されているときは、それは、好ましくは、置
換基として、遊離の、エステル化された又はエーテル化
されたヒドロキシル基（ここでエステル又はエーテル部
分は１〜１８個の炭素原子を含有する）、例えばアセト
キシ基、メトキシ基又はベンジルオキシ基；ケトン及び
オキシム官能基；１８個までの炭素原子を含有する飽和
又は不飽和の線状、分岐状又は環状アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基、エテニ
ル基又はエチニル基；ふっ素、塩素又は臭素のようなハ
ロゲン原子；次の基：ＣＦ3、ＳＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2又はＣ≡Ｎ；フェニル基；２〜８個の炭素原
子を含有するアシル及びアルコキシカルボニル基；１〜
６個の炭素原子を含有するアルキルスルホニル基よりな
る群から選ばれる１個以上の置換基を有する。
換基として、遊離の、エステル化された又はエーテル化
されたヒドロキシル基（ここでエステル又はエーテル部
分は１〜１８個の炭素原子を含有する）、例えばアセト
キシ基、メトキシ基又はベンジルオキシ基；ケトン及び
オキシム官能基；１８個までの炭素原子を含有する飽和
又は不飽和の線状、分岐状又は環状アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基、エテニ
ル基又はエチニル基；ふっ素、塩素又は臭素のようなハ
ロゲン原子；次の基：ＣＦ3、ＳＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2又はＣ≡Ｎ；フェニル基；２〜８個の炭素原
子を含有するアシル及びアルコキシカルボニル基；１〜
６個の炭素原子を含有するアルキルスルホニル基よりな
る群から選ばれる１個以上の置換基を有する。
詳しくは、本発明の主題は、Ｒが４個までの炭素原子を
含有するアルコキシ基で置換されていてよいフェニル基
を表わす式(I)の化合物にある。
含有するアルコキシ基で置換されていてよいフェニル基
を表わす式(I)の化合物にある。
また、本発明の主題は、特に、Ｒ′が８個までの炭素原
子を含有する線状、分岐状又は環状アルキル基を表わす
式(I)の化合物にある。
子を含有する線状、分岐状又は環状アルキル基を表わす
式(I)の化合物にある。
さらに特定すれば、本発明の主題は、１−ベンゼンスル
ホニル−２−オキソ−５−エトキシピロジンにある。
ホニル−２−オキソ−５−エトキシピロジンにある。
本発明の化合物のうちでも、さらに、下記のものがあげ
られる。
られる。
１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソ−
５−エトキシピロリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−イソプ
ロポキシピロリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−プロポ
キシピロリジン。
５−エトキシピロリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−イソプ
ロポキシピロリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−プロポ
キシピロリジン。
本発明の化合物は有用な薬理学的性質を示す。これらの
化合物は、条件付けされた回避反応の消衰を遅延させ、
また後天的に得られた応動の消失を遅延させる。それら
は、神経集中、覚醒及び記憶にとって有益である。
化合物は、条件付けされた回避反応の消衰を遅延させ、
また後天的に得られた応動の消失を遅延させる。それら
は、神経集中、覚醒及び記憶にとって有益である。
したがって、本発明の主題は、薬剤として、特に、知能
衰弱又は神経衰弱、記憶喪失、老人症又は知力疲労の治
療に用いられる薬剤としての式(I)の化合物にある。
衰弱又は神経衰弱、記憶喪失、老人症又は知力疲労の治
療に用いられる薬剤としての式(I)の化合物にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての例１の
化合物、例１４、例３５及び例３６の化合物にある。
化合物、例１４、例３５及び例３６の化合物にある。
通常の薬用量は、問題の疾病、治療する患者及び投与経
路によって変動する。薬用量は５０mg〜３０００mg／日
であってよく、例えば例１の化合物については経口投与
の場合１回又はそれ以上の投与で１５０mg〜１５００mg
／日である。
路によって変動する。薬用量は５０mg〜３０００mg／日
であってよく、例えば例１の化合物については経口投与
の場合１回又はそれ以上の投与で１５０mg〜１５００mg
／日である。
また、本発明の主題は、式(I)の化合物の少なくとも１
種を活性成分として含有する製薬組成物にある。本発明
の製薬組成物は、固形又は液状であってよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、
カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物の形で提供でき
る。それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。
種を活性成分として含有する製薬組成物にある。本発明
の製薬組成物は、固形又は液状であってよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、
カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物の形で提供でき
る。それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。
また、本発明の主題は、式(I)の化合物の製造法であっ
て、次式(II) （ここでＲ′は上記した意味と同じ意味を有する）の化
合物に次式(III) （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは上記し
た意味と同じ意味を有する） の化合物を作用させて対応する式(I)の化合物を得るこ
とを特徴とする式(I)の化合物の製造法にある。
て、次式(II) （ここでＲ′は上記した意味と同じ意味を有する）の化
合物に次式(III) （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは上記し
た意味と同じ意味を有する） の化合物を作用させて対応する式(I)の化合物を得るこ
とを特徴とする式(I)の化合物の製造法にある。
本発明の製造法を実施例する好ましい実施態様では、式
(II)の化合物と式(III)の化合物との間の反応は、 ａ）ブチルリチウム、水素化アルカリ（例えば水素化ナ
トリウム）又はナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのような強塩基の存在下に、 ｂ）テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモ
ノエチルエーテル及びジエチレングリコールジエチルエ
ーテルよりなる群から選ばれる溶媒中で 実施される。
(II)の化合物と式(III)の化合物との間の反応は、 ａ）ブチルリチウム、水素化アルカリ（例えば水素化ナ
トリウム）又はナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのような強塩基の存在下に、 ｂ）テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモ
ノエチルエーテル及びジエチレングリコールジエチルエ
ーテルよりなる群から選ばれる溶媒中で 実施される。
特に、本発明の主題は、Ｒが１個以上のアミノ又はヒド
ロキシル基で置換されたアリール基を表わす式(I)の化
合物の製造法であって、Ｒがそれぞれ１個以上のニトロ
又はエーテル化されたヒドロキシ基を表わす対応する式
(I)の化合物を還元することを特徴とする前記式(I)の化
合物の製造法にある。
ロキシル基で置換されたアリール基を表わす式(I)の化
合物の製造法であって、Ｒがそれぞれ１個以上のニトロ
又はエーテル化されたヒドロキシ基を表わす対応する式
(I)の化合物を還元することを特徴とする前記式(I)の化
合物の製造法にある。
上記の製造法を実施する好ましい態様においては、還元
は、有機溶媒（エタノールが好ましい）中でパラジウム
を主体とした触媒の存在下に水素によって行われる。
は、有機溶媒（エタノールが好ましい）中でパラジウム
を主体とした触媒の存在下に水素によって行われる。
また、本発明の主題は、Ｒが上で記載の通りでありかつ
Ｒ′が水素原子又は１〜６個の炭素原子を含有するアシ
ル基を表わす式(I)の化合物の製造法であって、次式(I
V) （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化４−ペンテノイルに縮合剤の存在下で次式
(V) Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−Ｒ (V) の化合物を作用させて次式(VI) の化合物を得、この化合物を環化して、Ｒ′が水素原子
を表わす次式(I) の対応化合物を得、所望ならば、この化合物をアシル化
して、Ｒ′がアシル基を表わす次式(I) の対応化合物を得ることを特徴とする前記式(I)の化合
物の製造法にある。
Ｒ′が水素原子又は１〜６個の炭素原子を含有するアシ
ル基を表わす式(I)の化合物の製造法であって、次式(I
V) （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化４−ペンテノイルに縮合剤の存在下で次式
(V) Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−Ｒ (V) の化合物を作用させて次式(VI) の化合物を得、この化合物を環化して、Ｒ′が水素原子
を表わす次式(I) の対応化合物を得、所望ならば、この化合物をアシル化
して、Ｒ′がアシル基を表わす次式(I) の対応化合物を得ることを特徴とする前記式(I)の化合
物の製造法にある。
上記の製造法の好ましい実施態様において、式(IV)の化
合物と式(V)の化合物との反応はオキシ塩化りん又は塩
化チオニルの存在下で行われ、 式(VI)の化合物の環化は四酸化オスミウム、次いでメタ
過よう素酸ナトリウムの存在下で、又はオゾンの作用に
より行われ、 基Ｒの反応性置換基は、要すれば、縮合及び環化時に保
護し、次いでその後に周知の方法によって脱保護され
る。
合物と式(V)の化合物との反応はオキシ塩化りん又は塩
化チオニルの存在下で行われ、 式(VI)の化合物の環化は四酸化オスミウム、次いでメタ
過よう素酸ナトリウムの存在下で、又はオゾンの作用に
より行われ、 基Ｒの反応性置換基は、要すれば、縮合及び環化時に保
護し、次いでその後に周知の方法によって脱保護され
る。
本発明の製造法の出発物質の製造のいくつかを以下の実
験の部に示す。
験の部に示す。
出発物質として用いられる式(II)の化合物は既知の化合
物であって、「テトラヘドロン（Tetrahedron）」３
１、１４３７（１９７５）又は同誌４１、２００７（１
９８５）に記載の方法によって製造することができる。
物であって、「テトラヘドロン（Tetrahedron）」３
１、１４３７（１９７５）又は同誌４１、２００７（１
９８５）に記載の方法によって製造することができる。
以下の例は本発明を例示するものであって、それを何ら
制限しない。
制限しない。
例１：１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−５−エト
キシピロリジン 4.5ｇの５−エトキシピロリジン−２−オンを１４０cc
の無水テトラヒドロフランに溶解したものに、21.8ccの
ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6Ｍ）を不活性雰囲気
下に約−１０℃に冷却しながら滴下する。４５分後に6.
15ｇの塩化ベンゼンスルホニルのテトラヒドロフラン溶
液を加え、全体を−１０℃で２時間かきまぜ続ける。次
いで周囲温度に戻し、減圧下に濃縮した後、残留物を１
００°エタノールに溶解する。かきまぜながら冷却する
と生成物が沈殿するので、これを過し、十分に水洗
し、乾燥し、イソプロパノールより結晶化した後、2.8
ｇの所期化合物を得た。
キシピロリジン 4.5ｇの５−エトキシピロリジン−２−オンを１４０cc
の無水テトラヒドロフランに溶解したものに、21.8ccの
ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6Ｍ）を不活性雰囲気
下に約−１０℃に冷却しながら滴下する。４５分後に6.
15ｇの塩化ベンゼンスルホニルのテトラヒドロフラン溶
液を加え、全体を−１０℃で２時間かきまぜ続ける。次
いで周囲温度に戻し、減圧下に濃縮した後、残留物を１
００°エタノールに溶解する。かきまぜながら冷却する
と生成物が沈殿するので、これを過し、十分に水洗
し、乾燥し、イソプロパノールより結晶化した後、2.8
ｇの所期化合物を得た。
ｍｐ＝１１２−１１３℃ 分析： 計算：Ｃ％53.52 Ｈ％5.61 Ｎ％5.20 実測： 53.30 5.64 5.10 例２：１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−
オキソ−５−エトキシピロリジン 5.2ｇの塩化ｐ−メトキシベンゼンスルホニルより出発
して例１におけるように実施することによって、所期化
合物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ベンゼン−酢酸エチル５−２）し、1.5ｇの所期化
合物を得た。イソプロパノールから再結晶した後のｍｐ
＝１１２−１１３℃。
オキソ−５−エトキシピロリジン 5.2ｇの塩化ｐ−メトキシベンゼンスルホニルより出発
して例１におけるように実施することによって、所期化
合物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ベンゼン−酢酸エチル５−２）し、1.5ｇの所期化
合物を得た。イソプロパノールから再結晶した後のｍｐ
＝１１２−１１３℃。
分析： 計算：Ｃ％52.16 Ｈ％5.72 Ｎ％4.68 実測： 52.21 5.71 4.62 例３〜４６ 例１又は例２について記載した態様と類似の態様によっ
て、下記の表に記載の化合物を製造した。この表には化
合物の物理定数及び分析値並びに用いた操作法の主な特
徴を示す。
て、下記の表に記載の化合物を製造した。この表には化
合物の物理定数及び分析値並びに用いた操作法の主な特
徴を示す。
例４７：１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−
２−オキソ−５−エトキシピロリジン 6.3ｇの１−（４−ベンジルオキシフェニルスルホニ
ル）−５−エトキシピロリラジン−２−オンを２０℃で
１０００ミリバールの圧力下に１５０ccの９６°エタノ
ール中で触媒（１０％パラジウム）の存在下に水素化す
る。過し、液を濃縮し、残留物を９６°エタノール
より結晶化した後、2.5ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝
１６２−１６３℃。
２−オキソ−５−エトキシピロリジン 6.3ｇの１−（４−ベンジルオキシフェニルスルホニ
ル）−５−エトキシピロリラジン−２−オンを２０℃で
１０００ミリバールの圧力下に１５０ccの９６°エタノ
ール中で触媒（１０％パラジウム）の存在下に水素化す
る。過し、液を濃縮し、残留物を９６°エタノール
より結晶化した後、2.5ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝
１６２−１６３℃。
分析： 計算：Ｃ％50.51 Ｈ％5.30 Ｎ％4.90 実測： 50.70 5.21 5.01 例４８：１−（４−アミノベンゼンスルホニル）−２−
オキソ−５−ストキシピロリジン ２００ccの９６°エタノールに溶解した4.5ｇ１−（４
−ニトロフェニルスルホニル）−５−エトキシピロリジ
ン−２−オンを周囲温度及び圧力下に１０％パラジウム
担持炭の存在下に水素化する。不溶物を過し、熱クロ
ロホルムで溶解し、過し、この最後の液を最初の
過より生じたアルコール溶液に加える。残査を９６°エ
タノールより２回再結晶した後、2.3ｇの所期化合物を
得た。ｍｐ＝１８５−１８６℃。
オキソ−５−ストキシピロリジン ２００ccの９６°エタノールに溶解した4.5ｇ１−（４
−ニトロフェニルスルホニル）−５−エトキシピロリジ
ン−２−オンを周囲温度及び圧力下に１０％パラジウム
担持炭の存在下に水素化する。不溶物を過し、熱クロ
ロホルムで溶解し、過し、この最後の液を最初の
過より生じたアルコール溶液に加える。残査を９６°エ
タノールより２回再結晶した後、2.3ｇの所期化合物を
得た。ｍｐ＝１８５−１８６℃。
分析： 計算：Ｃ％50.69 Ｈ％5.67 Ｎ％9.85 実測： 50.45 5.57 9.79 例４９：１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−５−ベ
ンジルオキシピロリジン 4.64ｇのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを
３５０ccの無水エチルエーテルに溶解してなる溶液に4.
40ｇの５−ベンジルオキシピロリジン−２−オンを周囲
温度及び不活性雰囲気下に添加する。この混合物を３０
分間かきまぜ、次いで０℃に冷却し、4.06ｇの塩化ベン
ゼンスルホニルを３０ccの無水エーテルに溶解してなる
溶液を、温度を０℃に保持しながら添加する。温度を周
囲温度に戻し、次いで過し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た後、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エ
チルとｎ−ヘキサンとの混合物（１−２）で溶離する。
ベンゼンとｎ−ヘキサンとの混合物（１−３）より再結
晶した後、2.25ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝８０−８
１℃。
ンジルオキシピロリジン 4.64ｇのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを
３５０ccの無水エチルエーテルに溶解してなる溶液に4.
40ｇの５−ベンジルオキシピロリジン−２−オンを周囲
温度及び不活性雰囲気下に添加する。この混合物を３０
分間かきまぜ、次いで０℃に冷却し、4.06ｇの塩化ベン
ゼンスルホニルを３０ccの無水エーテルに溶解してなる
溶液を、温度を０℃に保持しながら添加する。温度を周
囲温度に戻し、次いで過し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た後、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エ
チルとｎ−ヘキサンとの混合物（１−２）で溶離する。
ベンゼンとｎ−ヘキサンとの混合物（１−３）より再結
晶した後、2.25ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝８０−８
１℃。
分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4Ｓ 計算：Ｃ％61.61 Ｈ％5.17 Ｎ％4.23 実測： 61.39 5.23 4.31 例５０：１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−５−
（２−プロペニルオキシ）ピロリジン 0.80ｇの５−（２−プロペニルオキシ）ピロリジン−２
−オンより出発して例４９におけるように実施する。−
１０℃に冷却した後、1.00ｇの塩化ベンゼンスルホニル
を１０ccの無水エーテルに溶解してなる溶液を添加し、
温度を−１０℃に保つ。１００ccの酢酸エチルを加えて
から過する。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１−
１）で溶離し、イソプロピルエーテルより再結晶するこ
とによって0.20ｇの化合物を得た。ｍｐ＝５４−５６
℃。
（２−プロペニルオキシ）ピロリジン 0.80ｇの５−（２−プロペニルオキシ）ピロリジン−２
−オンより出発して例４９におけるように実施する。−
１０℃に冷却した後、1.00ｇの塩化ベンゼンスルホニル
を１０ccの無水エーテルに溶解してなる溶液を添加し、
温度を−１０℃に保つ。１００ccの酢酸エチルを加えて
から過する。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１−
１）で溶離し、イソプロピルエーテルより再結晶するこ
とによって0.20ｇの化合物を得た。ｍｐ＝５４−５６
℃。
分析：Ｃ13Ｈ15ＮＯ4Ｓ 計算：Ｃ％55.50 Ｈ％5.37 Ｎ％4.98 実測： 55.62 5.28 5.01 例５０の開始時に用いた５−（２−プロペニルオキシ）
ピロリジン−２−オンの製造。
ピロリジン−２−オンの製造。
2.5ｇの５−ヒドロキシピロリジン−２−オン及び1.25
ｇのアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）樹脂を５５ccのア
リルアルコール中で６５℃に１時間３０分加熱する。周
囲温度に戻した後、アルコールを減圧下に蒸発させ、残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチルで溶
離する。0.90ｇの所期化合物を得た。
ｇのアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）樹脂を５５ccのア
リルアルコール中で６５℃に１時間３０分加熱する。周
囲温度に戻した後、アルコールを減圧下に蒸発させ、残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチルで溶
離する。0.90ｇの所期化合物を得た。
分析：Ｃ7Ｈ11ＮＯ2 計算：Ｃ％59.56 Ｈ％7.85 Ｎ％9.92 実測： 57.81 7.75 9.10 例５１：１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−５−ヒ
ドロキシピロリジン ５ｇのＮ−ベンゼンスルホニル−４−ペンテノイルアミ
ドを１５０ccのジオキサン及び５０ccの水に溶解してな
る溶液に５０mgの四酸化オスミウムを添加する。約２０
分後に、5.10ｇのメタ過よう素酸ナトリウムを加え、１
時間かきまぜた後、さらに5.10ｇのメタ過よう素酸ナト
リウムを加え、周囲温度でさらに２時間かきまぜる。生
じた沈殿を過し、液を蒸発させ、残留物を５０ccの
酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理し、次いで蒸発させ
る。残留物を無水エチルエーテル中ですり砕き、2.05ｇ
の所期化合物を得、これをイソプロパノールから再結晶
する。ｍｐ＝１２１℃。
ドロキシピロリジン ５ｇのＮ−ベンゼンスルホニル−４−ペンテノイルアミ
ドを１５０ccのジオキサン及び５０ccの水に溶解してな
る溶液に５０mgの四酸化オスミウムを添加する。約２０
分後に、5.10ｇのメタ過よう素酸ナトリウムを加え、１
時間かきまぜた後、さらに5.10ｇのメタ過よう素酸ナト
リウムを加え、周囲温度でさらに２時間かきまぜる。生
じた沈殿を過し、液を蒸発させ、残留物を５０ccの
酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理し、次いで蒸発させ
る。残留物を無水エチルエーテル中ですり砕き、2.05ｇ
の所期化合物を得、これをイソプロパノールから再結晶
する。ｍｐ＝１２１℃。
分析：Ｃ10Ｈ11ＮＯ4Ｓ、ＭＷ：241.27 計算：Ｃ％49.78 Ｈ％4.59 Ｎ％5.80 実測： 49.69 4.46 5.89 例５１の開始時で用いたＮ−ベンゼンスルホニル−４−
ペンテノイルアミドは次のように製造した。
ペンテノイルアミドは次のように製造した。
2.4ｇの塩化４−ペンテノイル（「テトラヘドロン」3
2、１０８５（１９７６））と2.65ｇのベンゼンスルホ
ンアミドを５ccのオキシ塩化りん中で周囲温度で２０時
間かきまぜる。得られた溶液を減圧下に注意深く蒸発さ
せ、４ｇの所期化合物を得た。これはそのまま用いる。
2、１０８５（１９７６））と2.65ｇのベンゼンスルホ
ンアミドを５ccのオキシ塩化りん中で周囲温度で２０時
間かきまぜる。得られた溶液を減圧下に注意深く蒸発さ
せ、４ｇの所期化合物を得た。これはそのまま用いる。
例５２：１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−５−ア
セトキシピロリジン 2.90ｇの１−ベンゼンスルホニル−５−ヒドロキシピロ
リジン−２−オンを５８ccの無水酢酸中で半時間加熱還
流する。これを周囲温度に冷却した後、無水酢酸−トル
エン共沸混合物を形成させながら溶媒を減圧下に蒸発さ
せる。残留物を９５°エタノールより結晶化し、2.45ｇ
の所期化合物を得た。ｍｐ＝１５３−１５５℃。
セトキシピロリジン 2.90ｇの１−ベンゼンスルホニル−５−ヒドロキシピロ
リジン−２−オンを５８ccの無水酢酸中で半時間加熱還
流する。これを周囲温度に冷却した後、無水酢酸−トル
エン共沸混合物を形成させながら溶媒を減圧下に蒸発さ
せる。残留物を９５°エタノールより結晶化し、2.45ｇ
の所期化合物を得た。ｍｐ＝１５３−１５５℃。
分析：Ｃ12Ｈ13ＮＯ5Ｓ、ＭＷ．283.31 計算：Ｃ％50.85 Ｈ％4.62 Ｎ％4.94 実測： 51.04 4.49 5.12 例３５及び３７の出発時で用いた５−イソプロポキシピ
ロリジン−２−オンの製造。
ロリジン−２−オンの製造。
28.64ｇのスクシンイミドを１２００ccのイソプロパノ
ールに溶解したものを−１０℃に冷却し、次いで温度を
−１０℃〜０℃の間に保ちながらかつ１５分ごとに１５
滴の２Ｎ塩酸イソプロパノール溶液を添加しながら、3
2.80ｇの水素化ほう素ナトリウムを４時間かきまぜなが
ら加える。次いで、０〜２℃で、２Ｎ塩酸イソプロパノ
ール溶液を添加することによってpHを２〜３に調節し、
この温度で２時間かきまぜ続ける。最後に、０℃で溶液
を水酸化カリウムイソプロパノール溶液で中和する。溶
媒を減圧下に蒸留し、クロロホルムで抽出し、抽出物を
減圧下に濃縮し、20.5ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝６
８−７１℃。
ールに溶解したものを−１０℃に冷却し、次いで温度を
−１０℃〜０℃の間に保ちながらかつ１５分ごとに１５
滴の２Ｎ塩酸イソプロパノール溶液を添加しながら、3
2.80ｇの水素化ほう素ナトリウムを４時間かきまぜなが
ら加える。次いで、０〜２℃で、２Ｎ塩酸イソプロパノ
ール溶液を添加することによってpHを２〜３に調節し、
この温度で２時間かきまぜ続ける。最後に、０℃で溶液
を水酸化カリウムイソプロパノール溶液で中和する。溶
媒を減圧下に蒸留し、クロロホルムで抽出し、抽出物を
減圧下に濃縮し、20.5ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝６
８−７１℃。
例３６の出発時で用いた５−プロポキシピロリジン−２
−オンの製造。
−オンの製造。
イソプロパノールの代りにｎ−プロパノールを用いて類
似の方法で実施する。１６ｇの水素化ほう素ナトリウム
を用い、−７℃〜０℃に冷却する。27.50ｇの所期化合
物を得た。ｍｐ＝５２−５４℃。
似の方法で実施する。１６ｇの水素化ほう素ナトリウム
を用い、−７℃〜０℃に冷却する。27.50ｇの所期化合
物を得た。ｍｐ＝５２−５４℃。
例３４の出発時に用いた５−メトキシピロリジン−２−
オン及び例３９の出発時で用いた５−ブトキシピロリジ
ン−２−オンの製造。「オルガニック・シンセシス（Or
ganic Synthesis）」（４）、３１５−３１７（１９８
０）（水素化ほう素ナトリウムを用いる方法）を参照。
オン及び例３９の出発時で用いた５−ブトキシピロリジ
ン−２−オンの製造。「オルガニック・シンセシス（Or
ganic Synthesis）」（４）、３１５−３１７（１９８
０）（水素化ほう素ナトリウムを用いる方法）を参照。
例１３の出発時で用いた塩化ベンジルオキシフェニルス
ルホニルの製造。
ルホニルの製造。
a)ベンジルオキシフェニルスルホン酸ナトリウム ３０ｇのｐ−フェノールスルホン酸ナトリウム二水塩を
４９ccの１５％水酸化ナトリウム水溶液中で周囲温度で
３０分間かきまぜる。27.95ｇの臭化ベンジルを６０cc
のエタノールに溶解してなる溶液を加え、全体を５時間
加熱還流する。一夜放置した後、34.3ｇの所期生成物を
過する。
４９ccの１５％水酸化ナトリウム水溶液中で周囲温度で
３０分間かきまぜる。27.95ｇの臭化ベンジルを６０cc
のエタノールに溶解してなる溶液を加え、全体を５時間
加熱還流する。一夜放置した後、34.3ｇの所期生成物を
過する。
b)塩化ベンジルオキシフェニルスルホニル 34.3ｇの上で得た生成物を４３０ccの塩化メチレンと混
合し、24.95ｇの五塩化りんを加え、全体を７時間加熱
還流する。次いで減圧下に乾燥し、無水トルエンで抽出
する。溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテル
より再結晶し、活性炭で熱過する。23.95ｇの所期化
合物を得た。ｍｐ＝１０１−１０３℃。
合し、24.95ｇの五塩化りんを加え、全体を７時間加熱
還流する。次いで減圧下に乾燥し、無水トルエンで抽出
する。溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテル
より再結晶し、活性炭で熱過する。23.95ｇの所期化
合物を得た。ｍｐ＝１０１−１０３℃。
５−イソブトキシピロリジン−２−オンの製造。
2.5ｇの５−ヒドロキシピロリジン−２−オンと1.25ｇ
のアンバーライト樹脂ＩＲ−１２０（Ｈ）を５５ccのイ
ソプロパノール中で６５℃に３時間加熱する。周囲温度
に戻し、樹脂を過し、溶媒を減圧下に蒸留した後、得
られた残留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エ
チルで溶離し、2.90ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝３０
−３２℃。
のアンバーライト樹脂ＩＲ−１２０（Ｈ）を５５ccのイ
ソプロパノール中で６５℃に３時間加熱する。周囲温度
に戻し、樹脂を過し、溶媒を減圧下に蒸留した後、得
られた残留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エ
チルで溶離し、2.90ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝３０
−３２℃。
分析：Ｃ8Ｈ15ＮＯ2 計算：Ｃ％61.12 Ｈ％9.62 Ｎ％8.91 実測： 60.87 9.54 8.83 ５−ペンチルオキシピロリジン−２−オン、５−シクロ
ペンチルオキシピロリジン−２−オン、５−ベンジルオ
キシピロリジン−２−オン、５−ヘキシルオキシピロリ
ジン−２−オン、５−シクロヘキシルオキシピロリジン
−２−オンの製造。
ペンチルオキシピロリジン−２−オン、５−ベンジルオ
キシピロリジン−２−オン、５−ヘキシルオキシピロリ
ジン−２−オン、５−シクロヘキシルオキシピロリジン
−２−オンの製造。
前記のようにして、アンバライト樹脂及び適当なアルコ
ールを用いることによってこれらの化合物を製造した。
下記の表に記載する。
ールを用いることによってこれらの化合物を製造した。
下記の表に記載する。
製薬組成物の例 a)下記の処方に相当する錠剤を調整した。
例１の化合物…………………………１００mg 補助剤…………１錠３００mgとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、コーンスターチ、処理で
んぷん、こめでんぷん、ステアリン酸マグネシウム）。
んぷん、こめでんぷん、ステアリン酸マグネシウム）。
b)下記の処方に相当するカプセルを調整した。
例１の化合物…………………………２００mg 補助剤…………１カプセル３００mgとするに要する量 （補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエロジル）。
アエロジル）。
薬理学的研究 a)急性毒性及び挙動 体重が２２〜２３ｇであって１６時間飼料を与えなかっ
た雄のマウス（ＣＤ1チャールズリバー種）を用いた。
被検化合物は１０００mg／kg、５００mg／kg及び２５０
mg／kgの用量で経口投与した。
た雄のマウス（ＣＤ1チャールズリバー種）を用いた。
被検化合物は１０００mg／kg、５００mg／kg及び２５０
mg／kgの用量で経口投与した。
動物の挙動に対する化合物の効果をアービン氏により報
告された方法（「サイコフアルマコロジア（Phycohphar
macologia）」１３、２２２−２５７、１９６８）に従
って、最初の８時間の間及び２４時間目に評価した。
告された方法（「サイコフアルマコロジア（Phycohphar
macologia）」１３、２２２−２５７、１９６８）に従
って、最初の８時間の間及び２４時間目に評価した。
処理してから７日間死亡率をチェックした。
このようにして、例１〜３、５、７〜１０、１４〜１６
及び３４〜３６の化合物についてＬＤ50は１０００mg／
kgより大であることがわかった。
及び３４〜３６の化合物についてＬＤ50は１０００mg／
kgより大であることがわかった。
b)健忘症防止活性 訓練及び記憶 体重２５〜３０ｇの雄のマウス（ＣＤ1チャールズリバ
ー種）を用いた。開口部によって連通させた２個の隔室
を持った箱の照光された部分に動物を入れた（バルザリ
及びギリアニ、Brit.J.Pharmacol.刊行中）。
ー種）を用いた。開口部によって連通させた２個の隔室
を持った箱の照光された部分に動物を入れた（バルザリ
及びギリアニ、Brit.J.Pharmacol.刊行中）。
マウスが照光された隔室から暗い隔室に入った時点で開
口部を閉じ、マウスの脚に放電させることにより衝撃を
与える。この操作を受けた動物はこの衝撃を想い出すこ
とを学んだことになる。事実、マウスは照光された隔室
に戻った場合には、開口部を越えて暗い隔室に再び入る
ことをしない。
口部を閉じ、マウスの脚に放電させることにより衝撃を
与える。この操作を受けた動物はこの衝撃を想い出すこ
とを学んだことになる。事実、マウスは照光された隔室
に戻った場合には、開口部を越えて暗い隔室に再び入る
ことをしない。
退行性健忘症を誘発させるため、動物に訓練直後に電気
ショックを与える。電気ショックを与えた後、被検化合
物を6.25mg／kg、12.5mg／kg、２５mg／kg、５０mg／k
g、１００mg／kg、２００mg／kg及び４００mg／kgの用
量で経口投与する。
ショックを与える。電気ショックを与えた後、被検化合
物を6.25mg／kg、12.5mg／kg、２５mg／kg、５０mg／k
g、１００mg／kg、２００mg／kg及び４００mg／kgの用
量で経口投与する。
一つの用量ごとに１０〜５０匹の動物を用いた。
被検化合物の健忘症防止効果は、得るのに用いた操作と
類似の操作を用いて、処理してから３時間後に評価す
る。
類似の操作を用いて、処理してから３時間後に評価す
る。
動物が暗い隔室に戻るのにかかった時間（時間制限１８
０秒間）を評価パラメータとして用いる。
０秒間）を評価パラメータとして用いる。
同じ実験条件では対照動物は４０〜５０秒時間経過で入
った。
った。
活性な被検化合物は、ベル形の薬用量−応動曲線でもっ
て滞在時間を有意義に増大させるようなものである。
て滞在時間を有意義に増大させるようなものである。
結果は、対照動物と比較して滞在時間の増加率（％）と
して表わされる。
して表わされる。
結果は以下の表に示す。
例１〜３、５、７〜１０、１２、１４、１６、１８、３
１、３４〜３７及び４８の化合物は、２５〜２００mg／
kgの間の薬用量で健忘症防止活性を示した。
１、３４〜３７及び４８の化合物は、２５〜２００mg／
kgの間の薬用量で健忘症防止活性を示した。
特に、例１、１４、３５、３６及び３７の化合物は、広
範囲の薬用量にわたって動物の応動を著しく改善させ
た。
範囲の薬用量にわたって動物の応動を著しく改善させ
た。
c)比較試験 前記の健忘症防止活性の試験法に従って、本発明の化合
物（例１及び８）と特開昭６０−１０４０６２号に記載
の化合物（化合物No.１４１９の１−（３−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニル）−２−オキソ−４−ヒド
ロキシピロリジン）とを比較した。
物（例１及び８）と特開昭６０−１０４０６２号に記載
の化合物（化合物No.１４１９の１−（３−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニル）−２−オキソ−４−ヒド
ロキシピロリジン）とを比較した。
下記の表に示す滞在時間の増加率（％）が得られた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０７ 8829−4Ｃ (72)発明者 ジユリオ・ガルリアニ イタリア国モンツア、ビア・ウ・ビアンカ マノ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭60−104062（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （ここで、Ｒ′は水素原子、８個までの炭素原子を含有
する線状、分岐状若しくは環状アルキル基、２〜８個の
炭素原子を含有するアルケニル基、１〜６個の炭素原子
を含有するアシル基、又は７〜１５個の炭素原子を含有
するアラールキル基を表わし、Ｒは置換されていてよい
１４個までの炭素原子を含有するアリール基又は置換さ
れていてよい単環若しくは多環式芳香族複素環式基を表
わす） に相当する化合物。 - 【請求項２】Ｒが置換されていてよいフェニル基を表わ
す特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】Ｒ′が８個までの炭素原子を含有する線
状、分岐状若しくは環状アルキル基を表わす特許請求の
範囲第１又は２項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】Ｒ′がエチル基である特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 - 【請求項５】化合物名が次の通りである特許請求の範囲
第１項記載の式（Ｉ）の化合物： １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−エトキ
シピロリジン、 １−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソ−
５−エトキシピロリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−イソプ
ロポキシピロリジン １−（ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−５−プロポ
キシピロリジン。 - 【請求項６】次の一般式（Ｉ） （ここで、Ｒ′は水素原子、８個までの炭素原子を含有
する線状、分岐状若しくは環状アルキル基、２〜８個の
炭素原子を含有するアルケニル基、１〜６個の炭素原子
を含有するアシル基、又は７〜１５個の炭素原子を含有
するアラールキル基を表わし、Ｒは置換されていてよい
１４個までの炭素原子を含有するアリール基又は置換さ
れていてよい単環若しくは多環式芳香族複素環式基を表
わす） に相当する化合物の少なくとも１種を活性成分として含
有することを特徴とする知能若しくは神経衰弱、記憶障
害又は知力疲労の治療用薬剤。 - 【請求項７】次の一般式（Ｉ） （ここで、Ｒ′は水素原子、８個までの炭素原子を含有
する線状、分岐状若しくは環状アルキル基、２〜８個の
炭素原子を含有するアルケニル基、１〜６個の炭素原子
を含有するアシル基、又は７〜１５個の炭素原子を含有
するアラールキル基を表わし、Ｒは置換されていてよい
１４個までの炭素原子を含有するアリール基又は置換さ
れていてよい単環若しくは多環式芳香族複素環式基を表
わす） に相当する化合物を製造するにあたり、次式（II） （ここで、Ｒ′は先に記載した意味と同じ意味を有す
る） の化合物に次式（III） （ここでＨａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは先に
記載した意味と同じ意味を有する） の化合物を作用させて対応する式（Ｉ）の化合物を得る
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項８】次の一般式（Ｉ′） （ここで、Ｒ′は水素原子、８個までの炭素原子を含有
する線状、分岐状若しくは環状アルキル基、２〜８個の
炭素原子を含有するアルケニル基、１〜６個の炭素原子
を含有するアシル基、又は７〜１５個の炭素原子を含有
するアラールキル基を表わし、Ｒは１個以上のアミノ又
はヒドロキシル基で置換された１４個までの炭素原子を
含有するアリール基を表わす） に相当する化合物を製造するにあたり、次式（II） （ここでＲ′は先に記載した意味と同じ意味を有する） の化合物に次式（III） （ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ１は
１個以上のニトロ又はエーテル化されたヒドロキシル基
で置換されたアリール基を表わす）の化合物を作用させ
て対応する次式 の化合物を得、この化合物に還元反応を付して対応する
式（Ｉ′）の化合物を得ることを特徴とする前記式
（Ｉ′）の化合物の製造法。 - 【請求項９】次の一般式（Ｉ） （ここで、Ｒ′は水素原子又は１〜６個の炭素原子を含
有するアシル基を表わし、Ｒは置換されていてよい１４
個までの炭素原子を含有するアリール基又は置換されて
いてよい単環若しくは多環式芳香族複素環式基を表わ
す） に相当する化合物を製造するにあたり、次式（IV） （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化４−ペンテノイルに縮合剤の存在下で次式
（Ｖ） Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−Ｒ （Ｖ） の化合物を作用させて次式（VI） の化合物を得、この化合物を環化して、Ｒ′が水素原子
を表わ次式（Ｉ） の対応化合物を得、所望ならば、この化合物をアシル化
して、Ｒ′がアシル基を表わす次式（Ｉ） の対応化合物を得ることを特徴とする前記式（Ｉ）の化
合物の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23406/85A IT1201513B (it) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Derivati della 1-benzensolfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| IT23406A/85 | 1985-12-30 | ||
| IT21105/86A IT1196483B (it) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | Derivati della 1-benzene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IT21105A/86 | 1986-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62195362A JPS62195362A (ja) | 1987-08-28 |
| JPH064585B2 true JPH064585B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=26327781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61309005A Expired - Fee Related JPH064585B2 (ja) | 1985-12-30 | 1986-12-26 | １―ベンゼンスルホニル―２―オキソ―５アルコキシピロリジンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4829079A (ja) |
| EP (1) | EP0229566B1 (ja) |
| JP (1) | JPH064585B2 (ja) |
| AU (1) | AU592605B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3685210D1 (ja) |
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