JPH02262580A - チアゾリル又はオキサゾリル基で置換された１，２，５，６―テトラヒドロピリジンの新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

チアゾリル又はオキサゾリル基で置換された１，２，５，６―テトラヒドロピリジンの新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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JPH02262580A
JPH02262580A JP1338832A JP33883289A JPH02262580A JP H02262580 A JPH02262580 A JP H02262580A JP 1338832 A JP1338832 A JP 1338832A JP 33883289 A JP33883289 A JP 33883289A JP H02262580 A JPH02262580 A JP H02262580A
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organic
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Emilio Toja
エミリオ・トヤ
Carla Bonetti
カルラ・ボネッティ
Fernando Barzaghi
フェルナンド・バルツァギ
Giulio Galliani
ジュリオ・ガルリアニ
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Roussel Uclaf SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：（式中、Ｘは酸
素又は硫黄原子を表わし、Ｒ１は ・水素原子、 ・８個までの炭素原子を有する直鎖状、分技鎖状若しく
は環状のアルキル基、 ・６個までの炭素原子を有するアルケニル若しくはアル
キニル基、 ・ヒドロキシル基、 ・基ＯＣＯａｌｋ。
（ここで、ａｌｋ　＋は６個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わす）、 ・基ＯＣＯＮ　Ｈａｌｋｔ （ここで、ａｌＬは６個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）、 ・基Ｃ０ｚａｌｋｓ （ここで、　ａｌｋ、は６個までの炭素原子を有するア
ルキル又はアルケニル基を表わす）、・基Ｏａｌｋ＜ （ここで、ａｌＬは６個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす） 又は ・基０ＣＯＡｒ、、ＯＣＯＮ　ＨＡ　ｒｚ若しくは０ａ
Ａｒｓ （ここで、Ａｒ＋　、Ａｒｔ又はＡｒｔは１４個までの
炭素原子を有するアリール基を表わす）を表わし、 Ｒ，は ・水素原子、 ・６個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しく
は環状のアルキル基、 ・６個までの炭素原子を有するアルケニル若しくはアル
キニル基、 ・アルコキシアルキル基ａｌｋ’＋ｏａｌｋ’。
（ここで、ａｌｋ’＋及びａｌｋ’＊は６個までの炭素
原子を有するアルキル基を表わす）、・ヒドロキシアル
キル基 （ここで、アルキル基は６個までの炭素原子を有する） 又は ・１４個までの炭素原子を有するアリール基を表わす） の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩にある。
酸付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸の
ような無機酸と共に形成されたもの或いは蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀
酸、酒石酸、拘構酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラ
ギン酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸
若しくはエタンスルホン酸）又はアリールスルホン酸（
例えばベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸）のような有機酸と共に形成されたものを挙げるこ
とができる。
一般式（Ｉ）の化合物の定義において置換基の１種がア
ルキル基である場合、これはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル又はイソブチル基のうちの１種であるのが好ま
しい。置換基の１種がアルケニル又はアルキニル基であ
る場合、これはビニル、アリル、エチニル又はプロピニ
ル基であるのが好ましい。
本発明の特定的な主題は、Ｒ１がヒドロキシル基である
化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩、Ｒ１が水素
原子である化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩、
並びにＲ１が直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基、
例えばメチル基である化合物及びそれらの有機又は無機
酸付加塩にある。
本発明の好ましい化合物の中では、Ｘが酸素原子である
化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩を挙げること
ができる。
また、本発明の好ましい化合物の中では、Ｒ１が水素原
子である化合物及びＲ■が６個までの炭素原子を有する
直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基、例えばメチル
基である化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩を
挙げることもできる。
本発明の好ましい化合物の中では、Ｘが硫黄原子であり
且つＲ８が６個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖
状又は環状のアルキル基、例えばメチル基である化合物
及びそれらの有機又は無機酸付加塩を挙げることができ
る。
本発明の主題は特に、下記の実験の項に製造を記載した
化合物、全く特定的には、 ・１−ヒドロキシ−３−（オキサゾール−２−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、・３−（オキ
サゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン、 ・３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１，２
゜５．６−テトラヒドロピリジン、 ・３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１，２
゜５．６−テトラヒドロピリジン 及びそれらの有機又は無機酸付加塩にある。
本発明の化合物は非常に有用な薬理学的特性、特に経口
投与によって顕著な中枢コリン刺激活性を長い作用期間
で有する。
従って、本発明の主題は、特にアルツハイマー病又は老
人性痴呆症の治療及び記憶障害の治療に有用な薬剤とし
ての本発明の化合物にある。
本発明の主題は、より特定的には、薬剤としての例２．
６．８及びｌＯの化合物にある。
通常の薬量は、対象とする症状、治療すべき患者及び投
与経路に応じて変化するが、１日につき１ｍｇ−１００
ｍｇの間、例えば下記の例６及び１０の化合物を経口投
与する場合には１〜１５ｍｇ／日の薬量で１回で又はそ
れ以上に分けて投与することができる。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の少な（とも１種の化
合物又はその製薬上許容できる有機若しくは無機酸付加
塩を活性成分として含有する製薬組成物にもある０本発
明の製薬組成物は固体状であっても液体状であってもよ
く、ヒトの薬剤に通常用いられる製薬上の形、例えば無
味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬又は
注射用製剤であってよい、これらは慣用の方法に従って
製造される。
活性成分は、これら製薬組成物に一般に用いられる賦形
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳
化剤及び保存剤と共に配合することができる。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
もあり、この方法は、 次式（ＩＩ・）： （式中、Ｒｉ及びＸは前記の意味を持つ）の化合物に次
式（ｍ）： Ｒ’＋−Ｈａ　ｌ　　　　　　　　　（ＩＩＩ　）（式
中、Ｒ’＋は水素を除いてＲ３について前記したものを
表わす） の化合物を作用させて次式（ＩＶ）： Ｒ’ｒ の化合物を得て、 この式（ＩＶ）の化合物に還元剤を作用させて次式（Ｉ
　、）　： の化合物を得て、 所望ならばこの式（１，）の化合物を塩形成させるか、
又は適宜に式（ＩＡ）の化合物に基Ｒ゛１の解裂剤を作
用させて次式（Ｉｓ）： の化合物を得て、 所望ならばこの式（Ｉｓ）の化合物を塩形成させるか、
又は適宜に式（工、）の化合物に酸化剤を作用させて、
式（Ｉ）において基Ｒ１が基ＯＲ”（ここで、Ｒ”、は
ヒドロキシル基の保護基を表わす）である化合物を得て
、 所望ならばこの得られた化合物を塩形成させるか、又は
所望ならば保護基を除去して式（Ｉ）においてＲ１が遊
離のヒドロキシル基である化合物を得て、 所望ならばこの化合物を塩形成させる ことを特徴とする。
本発明の方法の好ましい実施方法において、・用いられ
る式（ＩＩＩ）の化合物は沃化物である；・還元剤は水
素化硼素ナトリウムである；・基Ｒ゛１の解裂剤はクロ
ル蟻酸α−クロルエチルである； ・酸化剤は例えば過酸化ベンゾイル又はビス（ジフェニ
ルホスフィニル）ペルオキシドのような過酸化物である
； ・ヒドロキシル基の保護基の除去は通常の方法で実施さ
れる。例えばメタノール若しくはエタノールのような低
級アルコール中のナトリウムのようなアルカリ金属が用
いられ、また、同様の溶媒中のＩＮ硫酸を用いることも
できる。
式（ＩＩ）においてＸが硫黄原子であり且っＲ２が４位
置におけるメチル基である化合物は周知であり、ｒ　Ｈ
ｅ１ｖｅｔｉｃａ　（：ｈｉｍｉｃａ　ＡｃｔａＪ　、
第２８巻、第８２０頁（１９４５年）に記載された３−
（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジンの製造方
法に従って製造することができる。
式（Ｈ）においてＸが硫黄原子であり且つ４位置に置換
基を持つ化合物は、下記の反応式に従って製造すること
ができる： 化合物であり、それ自体本発明の主題である。この化合
物は、前記の方法又は下記の実験の項に記載した方法（
これは、下記の反応式のように要約することができる）
に従って製造することができる： （式中、ｐｙは３−ピリジル基であり、Ｘ、はＣ１！、
又はＢｒである。） 式（ＩＩ）においてＸが酸素原子であり且つ４位置に置
換基を持つ化合物は、下記の反応式に従って製造するこ
とができる： 式（ＩＩ）においてＸが酸素原子であり且つ５位置に置
換基を持つ化合物は下記の反応式に従って製造すること
ができる： （式中、ｐｙは３−ピリジル基である。）式（ＩＩ）に
おいてＸが酸素原子であり且つＲ８が４位置におけるメ
チル基である化合物は新規の［実施例］ 以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、
その範囲を何ら限定しない。
ＬＬ：　ｌ−メ　ルー３−４−　チルオ　　１−ル２−
イル−１，２，５，６−チトラヒ　ロビ會ジ：／　　Ｕ
　　０ｔＵｌ虫 、ＩＪＬＡ：　１−メチ）Ｉｉ−３−（４−１ｆルｔ＊
す／−ルー２−イル）ピリジニウムヨーシト ３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン１
０．８ｇ及び沃化メチル１９．４ｇをエタノール１４０
ｃｒｒｒ中で互いに混合し、次いで６時間加熱還流した
。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールとエーテルとの混
合物から結晶化させて、所期の化合物１７ｇが得られ、
これをエタノールから再結晶した。融点２０３℃。
ｌ　：　　Ｃ１，Ｈ，１ＩＮｔ　Ｏ 計算値＝Ｃ％３９．７６、　Ｈ％３．６７、Ｎ％９．２
７実測値：０％３９．４７；Ｈ％３．７４；Ｎ％９．１
５二丘１：１−メチル−３−（４−メチルオキサゾール
−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
及びその塩酸塩 メタノール２０Ｏｃｒｒｒ中の工程Ａにおいて得られた
生成物１７ｇに、０℃において、水素化硼素ナトリウム
４．７ｇを添加した。この混合物を周囲温度に戻し、３
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出し
、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は
クロロホルムとメタノールとの比９：１の混合物）によ
って精製し、１１０℃１０．０５ミリバールにおいて蒸
留して、塩基の形の生成物５．３ｇが回収され、これに
０、ＩＮ塩酸水溶液９６ｃｒｒｒを添加した。濃縮乾固
させ、エタノールとエーテルとの混合物から結晶化させ
た後に、所期の塩酸塩１．９ｇが得られた。融点２２８
〜２３０℃。
’、１Ｊｆ１：　　Ｃ＋ｏＨ＋４Ｎ＊Ｏ・ＨＣｌ２計算
値：０％５５．９４．Ｈ％？、０４；Ｈ％１３．０５実
測値＝Ｃ％５５．７９．Ｈ％７．１８；Ｈ％１２．９７
！１ＪＩＬＬ　：　３−　（４−メチルオキサゾール−
２−イル）ピリジン 冷却したアセトンオキシム５．１ｇに塩化ニコチノイル
３０ｇを添加し、次いでこの混合物を１３０℃に加熱し
た。この発熱性反応混合物を１４０℃において６時間攪
拌した。冷却後、氷冷水を添加し、次いで炭酸ナトリウ
ムを用いてアルカリ性にし１、塩化メチレンで抽出した
。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで取り出し、濾過し
た。
溶媒を蒸発させ、残渣を１５０℃１０．０８ミリバール
において蒸留した。所期の化合物３．５ｇが得られ、こ
れをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はシク
ロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）によっ
て精製し、さらに蒸留した。冷却後に固形生成物が得ら
れた。融点４０℃。
比丘：　　Ｃ，Ｈｓ　Ｎ＊　０ 計算値＝Ｃ％６７．４９；Ｈ％５．０３．Ｈ％１７．４
９実測値二〇％６７．１３；Ｈ％５．１２；Ｈ％１７．
２６ジクロルエタン７Ｏｃｒｒｒ中に１−メチル−３−
（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン３．６５　ｇの溶液に、不活
性雰囲気下で一５℃において、クロル蟻酸α−クロルエ
チル３．２５　ｇを添加し、この混合物を２時間加熱還
流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中に取り出し
、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール３０ｃｒ
ｒｆ中に取り出し、４５分間加熱還流し、溶媒を除去し
た。エタノールから結晶化させた後に、所期の化合物１
．９ｇが得られた。
融点２７６℃（分解）。
比丘：　　ＣＩＨｌｆｉＮｌｏ−ＨＣＩ計算値＝Ｃ％５
３．８７：８％６．’５３　；　Ｈ％１３．９６実測値
二Ｃ％５３．６１　；　８％６．６Ｇ、Ｈ％１３．７６
ｘＬＪＬＡ：　１−ｙ＜５−ルー　３−（４−１チルチ
ア／−７！／−２−イル）ピリジニウムヨーシト エタノール３０ｃｔｒｒ中の３−（４−メチルチアゾー
ル−２−イル）−ピリジン８．３ｇ及び沃化メチル４、
５　ｃ　ｒｔを暗所にｌＯ日間放置した。炉遇した後に
、得られた生成物１４．６ｇをエタノールから再結晶し
た。融点１８４〜１８６℃。
比丘：Ｃ３゜Ｈ＋＋ＩＮ＊Ｓ 計算値二Ｃ％３７．７５．　Ｈ％　３．４９　、　Ｎ％
　８．８０実測値＝Ｃ％３７．４９；Ｈ％３．４３；Ｈ
％８．７１［Ｂ　：　１−メチル−３−（４−メチルチ
アゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン及びその塩酸塩 メタノール１００ｃｒｒｒ中の工程Ａにおいて得られた
生成物１４．４ｇに、温度を１０℃以下に保ちながら、
水素化硼素ナトリウム２．５７ｇを添加した。この混合
物を周囲温度において２時間撹拌し、濃縮乾固させた後
に、残渣を水中に取り出し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレンとメタ
ノールとの比９：１の混合物）にかけ、１４０℃１０、
　ＯＯ７〜ｏ、　ｏ　ｏ　ｓミリバールにおいて蒸留し
て、この塩基の形の所期の化合物５．５ｇが回収された
。塩基１．５７　ｇをエタノール５ｃｒｒｒ中に溶解さ
せ、０．ＩＮ塩酸８０．８　ｃ　ｒｔを添加し、次いで
濃縮乾固させ、イソプロピルアルコールから結晶化させ
た。所期の塩酸塩１．７９ｇが得られた。融点１９９〜
２０２℃（分解）。
■：Ｃ１゜出＜ＮｘＳ・Ｈ（１ 計算値二Ｃ％５２．０５．Ｈ％６．１２；Ｎ％１２．１
４実測値二〇％５２．１８；Ｈ％６．２３；Ｎ％１２．
０６１−メチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン３．６４
ｇをジクロルエタン７Ｏｃｒｒｒ中に溶解させ、不活性
雰囲気下で０℃において、クロル蟻酸α−クロルエチル
２．９５ｇを添加し、この全体を１時間３０分加熱還流
した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで取り出し、を戸
遇した。炉液を濃縮乾固させ、残渣をメタノール４０ｃ
ｒｒｆ中に取り出し、３０分間加熱還流した。溶媒を除
去し、残渣をエタノール及びエーテルから２回結晶化さ
せて、所期の化合物２．６７　ｇが得られた。融点１８
４〜１８５℃（分解）。
ゴ：　　Ｃｍ　Ｈ＋＊Ｎｗ　Ｓ・Ｈ（１計算値＝Ｃ％４
９．８ｇ、Ｈ％ａ、ｏ５；ＦＪ％１２．９３実測値二Ｃ
０％４９．７１；Ｈ％５．９７；Ｎ％１３．０４医１：
１−メチル−３−才キサシ−ルー２−イ二丘五二１−メ
チル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジニウムヨ
ーシト エタノール１５０ｃｒｒｒ中の（３−オキサゾール−２
−イル）ピリジン（ｒＨｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉ
ｃａＡｃｔａＪ　、第４５巻、第３７５頁（１９６２年
）に示されたようにして製造）１１．３ｇ及び沃化メチ
ル２２．４ｇを２時間加熱還流し、次いでこの反応媒体
を２日間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を９５゜エタ
ノールから結晶化させて、生成物１７ｇが得られた。エ
タノールから再結晶した後に、融点２４１℃（分解）。
ｆＩｉＬ：　　Ｃ，Ｈ１１）１、ａ。
計算値二Ｃ％３７．５２；Ｈ％３．１５；ＮｘＳ、７２
実測値二〇％３７．２９；Ｈ％３．１２；ＮｘＳ、５６
二丘１：１−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及びその塩酸
塩 メタノール２００　ｃｎｆ中の工程Ａにおいて製造した
化合物１６．７ｇに、０℃において、水素化硼素ナトリ
ウム４．８５　ｇを添加した１周囲温度において１時間
反応を続け、次いで蒸発乾固させた。
残渣を水中に取り出し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
乾燥させ、濃縮乾固させた。シリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液はクロロホルムとメタノールとの比９
：１の混合物）によって精製し、１２０℃１０．０６ミ
リバールにおいて蒸留した後に、塩基の形の所期の化合
物５．８ｇが得られた。得られた塩基１．５ｇにＯ，ｌ
　Ｎ塩酸１１０ｃｒｔｆを添加し、次いで濃縮乾固させ
、エタノール及びエーテルから結晶化させた。所期の塩
酸塩１．４５ｇが回収された。融点２０２〜２０４℃。
比丘：Ｃ，Ｈ１□Ｎｔ　Ｏ・ＨＣＩ 計算値：０％５３．８７；　Ｈ％６．５３；Ｎ％１３．
９６実測値二Ｃ％５３．６４；Ｈ％６．４７；Ｎ％１３
．７９ジクロルエタン８０ｃｒｒｒ中の１−メチル−３
＝（オキサゾール−２−イル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン４ｇを不活性雰囲気下において一５℃
に冷却し、クロル蟻酸α−クロルエチル３．８８ｇを添
加した。この混合物を１時間３０分加熱還流し、蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテル中に取り出し、次いで濾過
した。エーテル相を濃縮し、残渣をメタノール３０ｃｒ
ｒｒ中に取り出し、４０分間沸点に加熱し、蒸発乾固さ
せた。エタノール及びエーテルから結晶化させた後に、
所期の化合物２．１ｇが得られた。融点１８８〜１９１
℃。
比丘：　　Ｃ，Ｈ，。Ｎ、Ｏ・Ｈ（１ 計算値＝Ｃ％５１．４８　、　Ｈ％５．９４；Ｎ％１５
．０１実測値：０％５１．６５．Ｈ％５．８７；Ｎ％１
５．２４ＪＪＬＡ：　１−メチル−３−（５−メチルオ
キサゾール−２−イル）ピリジニウムヨーシト ３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン（
ｒｃｈｉｍｉｃａ　ＴｈｅｒａｐＪ　、第４巻、第４３
７頁（１９７３年）に示されたようにして製造）５ｇを
エタノール５０ｃｒｒｒ中に溶解させ、沃化メチル３Ｃ
ｎ（を添加し、この全体を１０時間加熱還流した。冷却
し、デカンテーションした後に、エーテルを添加し、濾
過した後に、生成物８．６８　ｇが得られた。エタノー
ルから結晶化させた後に、融点１４７〜１４８℃。
比丘：Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ＊　ｏＩ 計算値二Ｃ％３９．７６、Ｈ％３．６７、Ｎ％９．２７
実測値：０％３９．５４．Ｈ％３．７５．Ｎ％９．２４
二丘上＝１−メチル−３−（５−メチルオキサゾール−
２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及
びその塩酸塩 メタノール１１０ｃｒｒｒ中の工程Ａにおいて得られた
生成物８．４８　ｇに、−５〜−３℃において、水素化
硼素ナトリウム１，６ｇを添加した。撹拌しながら周囲
温度において２時間反応を続け、溶媒を除去し、残渣を
水中に取り出し、酢酸エチルで抽出した。乾燥させた後
に、溶媒を蒸発させた。
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はクロロホ
ルムとメタノールとの比９：１の混合物）にかけた後に
、１２５〜１３０℃１０．０７ミリバールにおいて蒸留
して、塩基の形の所期の化合物３．２９ｇが得られた。
得られた塩基１．１５　ｇに０、ＩＮ塩酸６４．５　ｃ
　ｒｄを添加し、濃縮乾固させ、メタノール及びエーテ
ルから結晶化させた後に、所期の塩酸塩１．２４ｇが回
収された。融点２０３〜２０５℃（分解）。
比丘：Ｃ６゜Ｈ，４ＮヨＯ・ＨＣｇ 計算値二Ｃ％５５．９４　；　Ｈ％？、０４．Ｎ％１３
．０５実測値：０％５５．７１；Ｈ％７．２２．Ｎ％１
３．０１例７におけるようにして製造した１−メチル−
３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１，２，
５゜６−テトラヒドロピリジン２．１ｇを不活性雰囲気
下においてジクロルエタン２Ｓｃｒｒｒ中に溶解させ、
０℃においてクロル蟻酸α−クロルエチル１．４ｃｒｒ
ｒを添加した。この混合物を２時間加熱還流し、溶媒を
除去し、残渣をエーテル中に取り出した。２濾過した後
に、炉液な濃縮乾固させ、残渣をメタノール２Ｏｃｎｆ
中に取り出し、さらに４０分間加熱還流した。濃縮乾固
させ、イソプロピルアルコール及びエーテルから結晶化
させた後に、所期の化合物２．０６ｇが回収され、これ
をイソプロピルアルコール及びアセトンから再結晶した
。
生滅物１．４２ｇが得られた。融点１８２〜１８４℃。
比丘：　　Ｃｓ　Ｈ＋＊Ｎｚ　Ｏ・ＨＣβ計算値：０％
５３．１１７；Ｈ％６．５３．Ｎ％１３．９６実測値＝
Ｃ％５４．０５；Ｈ％６．５４；Ｎ％１４．０７ジン クロロホルム３０ｃｒｒｒ中に過酸化ベンゾイル４．１
ｇを含有する溶液に、例６のおけるようにして製造した
３−（オキサゾール−２−イル）−１，２，５゜６−テ
トラヒドロピリジン塩駿塩２．５ｇ及び炭酸カリウム３
．２２　ｇを添加した０周囲温度において２時間ｆｍ！
押し、仄し１で２Ｆ遇したｉ掟に、１戸液を黒児乾固さ
せ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液
はトルエンと酢酸エチルとの比６：４の混合物）によっ
て精製した。生成物２．４ｇが得られ、これをシクロヘ
キサンから結晶化させた。融点９０〜９２℃。
比丘：　　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ。
計算値：０％８６．６６；Ｈ％５．２２；Ｈ％１０．３
６実測値二Ｃ％６６．８６；Ｈ％５．３０；Ｈ％１０．
２４エーテル１５０ｃｒｒｒ中の例６におけるようにし
て製造した化合物５．４ｇをナトリウム０．６５ｇ及び
メタノール１００ｃｒｒｒから成る溶液に添加した０周
囲温度において１時間反応させた後に、溶媒を蒸発させ
、残渣を希塩酸中に取り出し、エーテルで抽出した。酸
相を重炭酸ナトリウムによってアルカリ性にし、次いで
酢酸エチルで抽出した。抽出液をアルミナを用いたクロ
マトグラフィー（溶出液はクロロホルムとメタノールと
の比９：３の混合物）によって精製した。塩基の形の所
期の化合物３ｇが得られた。こうして製造した塩基１．
８３ｇに０．ＩＮ塩酸１１０Ｃポを添加し、次いで濃縮
乾固させた。エタノール及びエーテルから結晶化させた
後に、所期の結晶化塩酸塩１．３ｇが回収され（融点１
５８〜１６０℃）、非結晶性塩酸塩０．７ｇが回収され
た。
比丘：　　Ｃ，Ｈ，、Ｎ２Ｏ，−ＨＣＩ２計算値：０％
４７．４２；Ｈ％５．４７；Ｎ％１３．８２実測値二Ｃ
％４７．４ｇ、Ｈ％５．５４；Ｎ％１３．７３伴りロ、
：製薬組成物 下記の処方に対応する錠剤を製造した。
・例６の化合物　　　　５０ｍｇ ・賦形剤　　　　　　３００　ｍ　ｇ　／　１錠にする
のに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、処理澱粉、米澱
粉、ステアリン酸マグネシウム）肚旦：製薬組成物 下記の処方に対応するゼラチンカプセルを製造した。
・例１Ｏの化合物　　　　６０ｍｇ ・賦形剤　　　　　　３００ｍｇ／ｌカプセルにするの
に充分な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエロジル（ＡｅｒｏｓＬｌ））この試験は、体重２２
〜２４ｇの、１６時間食物を与えていない雄マウス（Ｃ
Ｄ、チャールズ・リバ一種）について実施した。化合物
を１ｏｏｏ、５００．２５０．１２５．６２及び３１ｍ
ｇ／ｋｇの薬量で経口投与した。処理後７日間の間の死
亡率を記録した。
ムと比較して試験した。
化合物の可能な拮抗剤活性をアセチルコリンと比較して
試験した。
作動剤活性をｐＤ＊　　（最大効果の５０％をもたらす
薬量の対数の負の値）で表わす。
斬首によって殺したモルモットから１回腸片を取り出し
た。切り取った回腸を３７℃のタイロード液１０ｃｒｒ
ｆ中に入れ、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物を
通じた。ポリグラフに接続した検出機を用いて、化合物
によって起こる収縮を記録した。被検化合物はｌＸｌ０
−”モル／Ｉ２−ｌＸ１０−’ 収縮作用を示す化合物を、その活性がムスカリンタイプ
のものか又はニコチンタイプのものかを立証するために
、アトロビン及びヘキサメソニラこの試験は、体重２５
〜３０ｇの、６時間食物を与えていない雄マウス（ＣＤ
Ｉチャールズ・リバ一種）について実施した．メチルセ
ルロース中に５％の濃度で溶解させた化合物を、食道探
針によって、経口投与した。
対照用の動物群には賦形剤のみを与えた。
処理後に、底部を吸取紙で被覆された檻の中に動物群を
別々に入れ、３０．６０．１２０及び１８０分間観察し
た。
吸取紙のシートは、各観察後に交換した。
ランダール（Ｒａｎｄａｌｌ）及びバルース（ｂａｒｕ
ｔｈ）の方法（ｒ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌｅｓ　ｄｅＰｈａｒｓａｃｏｄｙｎａｍｉ
ｅ　ｅｔ　ｄｅ　ＴｈｅｒａｐｉｅＪ　ｓ第２２０巻、
第９４頁（１９７６年））に従って、そして下記の評価
尺度に従って糞の粘稠度を評価した：０：堅固な稠度 １：僅かに柔らかく、吸取紙上に水分の外縁があるかな
いかという程度の糞 ２：僅かに柔らか（且つ吸取紙上に画然とした水分の外
縁を有する糞 ３：柔らかく且つ吸取紙上に大きな水分の外縁を有する
糞 ４：稠度がなく、吸取紙上に非常に大きな水分の外縁を
有する糞。
各化合物について、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及びティン
ター（ＴａｌＡｔｅｒ）の方法（ｒＰｒｏｃｅａｄｉｎ
ｇ　ｏｆ　ｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙ　　ｆｏｒ　　Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｂｉｏｌ、　　ａｎｄ　　Ｍｅ
ｄ、　　Ｊ　　、第５７巻、第２６１頁（１９４４年）
）に従って、動物群の５０％１こ下痢を起こさせる薬量
（ＤＥＳＯ（ａ＋ｇ／ｋｇ））を記録した。
この試験は、体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ｃＤ＋チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。
電気温度記録計に接続し、直腸内に約１．５ｃｍ挿入し
た熱電対を用いて、体温を記録した。
化合物を経口又は皮下経路で投与し、処理後の時間０並
びに３０分、１時間、２時間及び２時間率後において体
温を記録した。
体温低下度を処理済動物群と対照用動物群との間の差と
じてを評価し、体温を１℃下げるのに必要な薬量を測定
した。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ＿１は ・水素原子、 ・８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しく
    は環状のアルキル基、 ・６個までの炭素原子を有するアルケニル若しくはアル
    キニル基、 ・ヒドロキシル基、 ・基ＯＣＯａｌｋ＿１ （ここで、ａｌｋ＿１は６個までの炭素原子を有するア
    ルキル基を表わす）、 ・基ＯＣＯＮＨａｌｋ＿２ （ここで、ａｌｋ＿２は６個までの炭素原子を有するア
    ルキル基を表わす）、 ・基ＣＯ＿２ａｌｋ＿３ （ここで、ａｌｋ＿３は６個までの炭素原子を有するア
    ルキル又はアルケニル基を表わす）、 ・基Ｏａｌｋ＿４ （ここで、ａｌｋ＿４は６個までの炭素原子を有するア
    ルキル基を表わす） 又は ・基ＯＣＯＡｒ＿１、ＯＣＯＮＨＡｒ＿２若しくはＣＯ
    ＿２Ａｒ＿３ （ここで、Ａｒ＿１、Ａｒ＿２又はＡｒ＿３は１４個ま
    での炭素原子を有するアリール基を表わす） を表わし、 Ｒ＿２は ・水素原子、 ・６個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しく
    は環状のアルキル基、 ・６個までの炭素原子を有するアルケニル若しくはアル
    キニル基、 ・アルコキシアルキル基ａｌｋ’＿１Ｏａｌｋ’＿２（
    ここで、ａｌｋ’＿１及びａｌｋ’＿２は６個までの炭
    素原子を有するアルキル基を表わす）、 ・ヒドロキシアルキル基 （ここで、アルキル基は６個までの炭素原子を有する） 又は ・１４個までの炭素原子を有するアリール基を表わす｝ の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１がヒドロキシル基であることを特徴とする
    請求項１記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又
    は無機酸付加塩。
  3. （３）Ｒ＿１が水素原子であることを特徴とする請求項
    １記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機
    酸付加塩。
  4. （４）Ｒ＿１が６個までの炭素原子を有する直鎖状、分
    枝鎖状又は環状のアルキル基であることを特徴とする請
    求項１記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又は
    無機酸付加塩。
  5. （５）Ｒ＿１がメチル基であることを特徴とする請求項
    ４記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機
    酸付加塩。
  6. （６）Ｘが酸素原子であることを特徴とする請求項１〜
    ５のいずれかに記載の式（ I ）の化合物及びそれらの
    有機又は無機酸付加塩。
  7. （７）Ｒ＿２が水素原子であることを特徴とする請求項
    １〜６のいずれかに記載の式（ I ）の化合物及びそれ
    らの有機又は無機酸付加塩。
  8. （８）Ｒ＿２が６個までの炭素原子を有する直鎖状、分
    枝鎖状又は環状のアルキル基であることを特徴とする請
    求項１〜６のいずれかに記載の式（ I ）の化合物及び
    それらの有機又は無機酸付加塩。
  9. （９）Ｒ＿２がメチル基であることを特徴とする請求項
    ８記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機
    酸付加塩。
  10. （１０）Ｘが硫黄原子であり且つＲ＿２が６個までの炭
    素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基
    であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載
    の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加
    塩。
  11. （１１）１−ヒドロキシ−３−（オキサゾール−２−イ
    ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及びその
    有機又は無機酸付加塩。
  12. （１２）３−（オキサゾール−２−イル）−１，２，５
    ，６−テトラヒドロピリジン及びその有機又は無機酸付
    加塩。
  13. （１３）名称が： ・３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１，２
    ，５，６−テトラヒドロピリジン ・３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１，２
    ，５，６−テトラヒドロピリジン である化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  14. （１４）薬剤としての請求項１〜１０のいずれかに記載
    の式（ I ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる有
    機又は無機酸付加塩。
  15. （１５）薬剤としての請求項１１〜１３のいずれかに記
    載の式（ I ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる
    有機又は無機酸付加塩。
  16. （１６）請求項１４又は１５記載の少なくとも１種の薬
    剤を活性成分として含有する製薬組成物。
  17. （１７）請求項１〜１３のいずれかに記載の式（ I ）
    の化合物の製造方法であって、 次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２及びＸは請求項１記載の意味を持つ） の化合物に次式（III）： Ｒ＿１−Ｈａｌ（III） （式中、Ｒ’＿１は水素を除いてＲ＿１について請求項
    １に記載したものを表わす） の化合物を作用させて次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得て、 この式（IV）の化合物に還元剤を作用させて次式（ I
    ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ＿Ａ）の化合物を塩形成させる
    か、又は適宜に式（ I ＿Ａ）の化合物に基Ｒ’＿１の
    解裂剤を作用させて次式（ I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） の化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ＿Ｂ）の化合物を塩形成させる
    か、又は適宜に式（ I ＿Ｂ）の化合物に酸化剤を作用
    させて、式（ I ）において基Ｒ＿１が基ＯＲ”＿１（
    ここで、Ｒ”＿１はヒドロキシル基の保護基を表わす）
    である化合物を得て、 所望ならばこの得られた化合物を塩形成させるか、又は
    所望ならば保護基を除去して式（ I ）においてＲ＿１
    が遊離のヒドロキシル基である化合物を得て、 所望ならばこの化合物を塩形成させる ことを特徴とする、前記製造方法。
  18. （１８）新規の化学物質としての請求項１７記載の式（
    II）においてＸが酸素原子であり且つＲ＿２が４位置に
    おけるメチル基である化合物。
JP1338832A 1988-12-28 1989-12-28 チアゾリル又はオキサゾリル基で置換された１，２，５，６―テトラヒドロピリジンの新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 Pending JPH02262580A (ja)

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