DE3320102A1 - Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte - Google Patents

Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte

Info

Publication number
DE3320102A1
DE3320102A1 DE19833320102 DE3320102A DE3320102A1 DE 3320102 A1 DE3320102 A1 DE 3320102A1 DE 19833320102 DE19833320102 DE 19833320102 DE 3320102 A DE3320102 A DE 3320102A DE 3320102 A1 DE3320102 A1 DE 3320102A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
radical
compound
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19833320102
Other languages
English (en)
Other versions
DE3320102C2 (de
Inventor
François 75009 Paris Clemence
Françoise 94320 Vincennes Delevallee
Odile 75016 Paris Le Martret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE3320102A1 publication Critical patent/DE3320102A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3320102C2 publication Critical patent/DE3320102C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

R O U S S E L· ' - UCLAF Paris / Frankreich
Neue, in 2-Stellung substituierte Derivate der 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel, die sie enthaltenden Zu Sainmen set Zungen und erhaltene Zwischenprodukte.
Beschreibung
Vorliegende Erfindung betrifft neue, in 2-Stellung substituierte Derivate der 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, deren Herstellungsverfahren, deren Verwendung als Arzneimittel, die sie enthaltenden Zusammensetzungen und erhaltene Zwischenprodukte.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
• QH
•CON-R
(I)
worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellüng ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest oder einen Trifluormethoxyrest bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 einen Rest, ausgewählt unter den Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Pyridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl- und Tetrazolylresten, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen substituiert sind, bedeutet oder R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter dem Hydroxyrest, den Alkylresten mit 1 bis Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dem Trifluormethylrest, dem Nitrorest und den Halogenatomen substituiert ist, bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -C-R1 c darstellt, worin R'c einen
it 5 5
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet sowie die Additionssalze der Produkte der Formel I mit Säuren und Basen.
Bedeutet X ein Halogenatom, so handelt es sich vorzugsweise um ein Chloratom. . - ■
Bedeutet X einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest. ...--■■■ ■ ■ f
Bedeutet X einen Alkoxyrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methoxy-, Ä'thoxy- oder n-Propoxyrest.
Bedeutet R.. einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet R2 einen durch einen Alkylrest substituierten heterocyclischen Rest, handelt es sich vorzugsweise um einen durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten heterocyclischen Rest.
Bedeutet R2 einen substituierten Phenylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Phenylrest, der durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter den Hydroxyresten, den Methyl- und
* » ft
- 11 -
Äthylresten, den Methoxy- und Äthoxyresten, dem Trifluormethylrest, der Nitrogruppe und dem Chloratom substituiert ist.
Bedeutet R3 einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest.
Bedeutet R3 einen Arylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Naphthylrest.
Bedeutet R4 einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest.
Bedeutet R4 einen Arylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Naphthylrest.
Bedeutet R5 einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet R5 einen Rest -C-R1,-, worin R' einen Alkylrest dar-
G
stellt, so ist dieser vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet Rc einen Rest -C-R1 c , worin R1 c einen Arylrest dar-5 „ 5 5
stellt, so ist dieser vorzugsweise ein Phenylrest.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sowie diejenigen, die mit Sulfonsäuren gebildet werden, wie die Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, z.B. die Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Unter den Additionssalzen mit Basen kann man diejenigen nennen, die mit Alkalimetallen gebildet werden, wie Natrium und Kalium
- 12 und den Aminen, z.B. Trimethylamin oder Dimethylamin.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin sich X in 8-Stellung befindet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und diejenigen, worin X einen Trifluormethylrest bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und vor allem diejenigen, worin R2 den Thiazolylrest darstellt sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen nennen, worin R3, R4 und R5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und diejenigen, worin R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und vor allem diejenigen, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R4 einen Alkylrest darstellt und worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet oder einen Rest -C-R'c sowie deren Additionssalze mit Säuren und
O
Basen.
Man greift auch auf die in den Beispielen genannten Produkte zurück und ganz besonders auf:
das 2-(1-Acetoxyäthyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie seine Additionssalze mit Säuren und Basen,
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie seine Additionssalze mit Säuren und Basen,
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropy1)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie seine Additionssalze mit Säuren und Basen.
- 13 -
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel If worin Xf R-, R3, R3 und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet oder einen Rest -C-R1 c, worin R1-
H 5
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
OH
(ID
worin X, R1, R,/ R3 und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin X1 ein Halogenatom bedeutet, der Einwirkung eines Salzes einer Säure der Formel
R' -C-OH
5 11
0
worin RV einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R- die Gruppe -C-R1,- darstellt,
worin Rf 5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, welche man gewünschtenfalls mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in Salze überführt.
In der Verbindung der Formel II ist X1 vorzugsweise ein Chloratom.
Die Säure liegt vorzugsweise in Form eines Alkalimetallsalzes, z.B. in Form eines Natrium- oder eines Kaliumsalzes
Die saure Hydrolyse wird vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure durchgeführt, jedoch können auch andere Säuren verwendet werden wie Schwefelsäure. Sie wird vorteilhaft in alko holischem oder wäßrig-alkoholischem Milieu, wobei der Alkohol Methanol, Äthanol oder Propanol ist, oder in wäßrig-acetonischem Milieu durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I, worin X, R1, R2, Ro und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III
(III)
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Ein wirkung einer Säure der Formel IV
C-000H
V0
worin R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines funktioneilen Derivats der Säure der Formel IV unterzieht, um eine Verbindung der Formel V
(V)
- 15 -
worin X, R_, R4 und R- die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,zu erhalten, welche man der Einwirkung einer Verbindung der Formel VI
(VI)
worin R- und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, unterzieht, um eine Verbindung der Formel VII
(VII)
1S.
worin X, R1, R3, R3, R. und R5 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man in Gegenwart eines alkalischen Mittels cyclisiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X, R1, R2, R- und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R,- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
Das funktionelle Derivat der Säure der Formel IV ist ein
Halogenid oder ein Anhydrid.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel V und der Verbindung der Formel VI findet in Gegenwart einer Organo-1ithiumverbindung oder in Gegenwart eines Lithiumamids, z.B. in Gegenwart von Butyllithium oder Diisopropyllithiumamid
statt.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel VII wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkalihydrids oder Carbonats oder eines Amins, z.B. in Gegenwart von Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Piperidin, 4-Aminopyridin, Dimethylaminopyridin, Triäthylamin, 1,5-Diazabicyclo-/4,3,0_7-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-/"2,2,2/-octan oder 1,5-Diazabicyclo-/5,4,07-undec-5-en durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X, R- und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R3, R. und R5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I, worin X, R1 und R0 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R3 und R. ein Wasserstoffatom bedeuten und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Bortr!halogenid behandelt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X, R- und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen und worin R3, R^ und R5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens:
ist das Bortrihalogenid vorzugsweise Bortribromid oder Bortrichlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines chlorierten Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart von Methylenchlorid durchgeführt, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie 1,1-Dichloräthan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.
wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -700C durchgeführt .
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X, R„, R3 und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 und R1.
ein Wasserstoffatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VIII
(VIII)
worin X, R3, R4 und X1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel IX
CH3-CONH-R2
(IX)
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unterzieht, um eine Verbindung der Formel X
COCH2-CONHR2
(X)
worin X, X1, R3, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man durch Einwirken eines alkalischen Mittels cyclisiert, um intermediär eine Verbindung der Formel XI
(XI)
worin X, X1, R3, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, welche Verbindung der Formel XI, die man isoliert oder nicht isoliert, sich in eine
Verbindung der Formel XII
N-R,
(XII)
umwandelt, worin X, R2/ R, und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die man mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten, die man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist außerdem dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die Verbindung der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei Raumtemperatur behandelt und vorzugsweise die Verbindung der Formel XI erhält oder die Verbindung der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei höherer Temperatur behandelt und vorzugsweise die Verbindung der Formel XII erhält.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehenden Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel XI isoliert und danach mit einem sauren Mittel behandelt, um die Verbindung der Formel XII zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens und seiner Variante:
ist X* ein Chloratom,
findet die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX in Gegenwart einer Organolithiumverbindung oder eines Lithiumamids, z.B. in Gegenwart von Butyllithium oder Diisopropyllithiumamid statt, wird die Cyclisierung der Verbindung der Formel X in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkalihydrids oder -carbonats oder eines Amins, z.B. in Gegenwart von Natrium-
hyarid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Piperidin, 4-Aminopyridin, Dimethylaminopyridin, Triäthylamin, 1,5-Diazabicyclo-C^i3,0/-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-/'2,2,2^7-octan oder 1,5-Diazabicyclo-/5,4,0/-undec-5-en statt, wird die Cyclisierung der Verbindung der Formel X in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das vorzugsweise Tetrahydrofuran ist. Jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Benzol oder Toluol verwendet werden.
Um vorzugsweise das Produkt der Formel XII zu erhalten, arbeitet man unter Rückfluß des verwendeten Lösungsmittels, wird die saure Hydrolyse der Verbindung der Formel XII vorzugsweise mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt, jedoch können auch andere Säuren wie Schwefelsäure verwendet werden.
Wird das Produkt der Formel XII durch Cyclisierung mit Hilfe eines sauren Mittels, ausgehend von dem isolierten Produkt der Formel XI erhalten, ist das saure Mittel vorzugsweise Essigsäure, jedoch können auch andere Säuren wie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure verwendet werden.
Die wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel I sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine sehr gute analgetische Aktivität sowie eine nicht vernachlässigbare antiinflammatorische Aktivität.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Verwendung in der Therapie und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die durch die vorstehende Formel I definierten Produkte sowie die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Basen der Produkte der Formel I.
Die Erfindung betrifft ganz besonders als Arzneimittel das 2-(1-Acetoxyäthyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie seine pharmazeutisch ver-
- 20 -
träglichen Additionssalze mit Säuren und Basen, das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Basen sowie das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)-e-trifluormethyl-S-chinolincarboxamid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bei der Behandlung von muskulären Algien, Gelenkalgien oder nervösen Algien, rheumatischen Erkrankungen, Zahnschmerzen, Zoster und Migränen sowie bei der Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere von Arthrosen, Lumbago und auch bei der ergänzenden Behandlung von infektiösen und fiebrigen Zuständen verwendet werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem oder auf parenteralem Weg oder auf lokalem Weg durch topisches Aufbringen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gele und Aerosol- · präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate,
- 21 -
Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel einverleibt werden.
Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und dem jeweiligen Patienten.
Zum Beispiel kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 mg und 2 g Wirkstoff je Tag bei oraler Verabreichung variieren.
Bestimmte Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsprodukte eines der erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind beschrieben und werden hergestellt nach den in der europäischen Anmeldung Nr. 0 040 573 beschriebenen Verfahren.
Die in dieser europäischen Anmeldung nicht beschriebenen Produkte der Formel II werden hergestellt, indem man die dort angegebenen Verfahren anwendet.
Die als Ausgangsprodukte eines der erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel III sind allgemein bekannte Produkte, die nach den in der französischen Patentanmeldung Nr. 2 157 874 angegebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel V und VII sind neue chemische Produkte. Die Erfindung betrifft somit diese Produkte als neue industrielle Produkte.
Bestimmte der Verbindungen der Formel VIII, X und XI sind beschrieben und werden nach den in der europäischen Anmeldung Nr. 0 040 573 angegebenen Verfahren hergestellt.
Die Produkte der Formeln VIII, X und XI, die nicht in dieser europäischen Anmeldung beschrieben sind, können erhalten werden, indem man die dort angegebenen Verfahren anwendet.
Bestimmte Verbindungen der Formel VIII und X werden in der europäischen Anmeldung Nr. 0 040 573 nicht beansprucht, wie
das 2-[{Chlor)-phenylmethyl7-8-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on,
das 2-/"(2-Chlor-2-phenylacetyl) -amino/-/S-oxo-N- (2-thiazolyl) 3-trifluormethylbenzolpropanamid.
Die Verbindungen der Formel XII sind neue chemische Produkte und die Erfindung betrifft somit diese Produkte sowie die vorstehenden beiden Produkte als neue industrielle Produkte.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: 2-(1-Acetyloxyäthyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-S-trifluormethyl-S-chinolincarboxamid.
Man mischt unter Rühren 4 g 2-(1-Chloräthyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid, beschrieben in den Beispielen 5 und 14 der europäischen Anmeldung Nr. 0 040 573, 40 cm3 Essigsäure und 1,23 g wasserfreies Kaliumacetat.
Man bringt das Reaktionsgemisch 1 Stunde 30 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt auf 200 cm3 Eiswasser, beläßt eine Nacht, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 9O0C. Man gewinnt 3,2 g Produkt, das man in Dioxan unter Rückfluß aufnimmt. Man entfernt in der Wärme Unlöslichkeiten, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 800C und gewinnt 1,3 g an erwartetem Produkt. F = 262°C.
Analyse: C^gH14N3O4F3S
Berechnet: C 50,82 H 3,32 N S,88 F 13,40 S 7,54 % Gefunden: C 51,0 H 3,3 N 9,7 F 13,3 S 7,5 %
- 23 -
Beispiel 2; 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl)-S-trifluormethyl-S-chinolincarboxamid.
Man mischt unter Rühren 4,3 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 50 cm3 Äthanol und 25 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoff säure .
Man bringt das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Rückfluß, kühlt dann ab, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck bei 600C. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 300 cm3 Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat umkristallisiert, man führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 600C und gewinnt 2,45 g an erwartetem Produkt. F = 2050C, danach 235°C.
Analyse: C16H12O3N3F3S
Berechnet: C 50,13 H 3,16 N 10, 96 F 14,87 S 8,
Gefunden: C 50,3 H 3,1 N 10, 9 F 14,7 S 8,
Beispiel 3 : ■4-Hydroxy-2-(methoxymethyl) -N-(2-thiazolyl) _
8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid.
Stufe Ar 2 r 36 %
r5 %
- (Methoxy_methy_l) -8-trif luormethYl-4H-3i1-benzoxazin-
Man erwärmt allmählich unter Rühren 7,1 g 2-Amino-3-(trifluormethyl)-benzoesäure, hergestellt gemäß dem in J. Med. Chem. 16 (2) 101-6 (1973) angegebenen Verfahren und 10 g Methoxyessigsäurechlorid. Bei etwa 35 bis 400C beobachtet man eine beträchtliche Gasentwicklung, die nach 15 bis 20 Minuten gleichmäßig wird. Bei 1200C erhält man eine braune Lösung und die Gasentwicklung verlangsamt sich, bleibt jedoch fortwährend bestehen; die Temperatur wird dann 1 Stunde bei 1400C gehalten, vjobei dann die Gasentwicklung praktisch beendet ist. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt überschüssiges Säurechlorid unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 70 cm3
Wasser auf, saugt ihn abf wäscht ihn mit Wasser und verdünnt ihn in Methylenchlorid. Man trocknet und filtriert dann die Methylenchloridlösung ab. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: Methylenchlorid). Man erhält 5,4 g an erwartetem Produkt. F = 104 - 1060C.
Analyse; C11HgO33
Berechnet: C 50,97 H 3,11 N 5,40 F 21,99 % Gefunden: C 51,2 H 3,1 N 5,3 F 22,3 %.
Man gibt während 20 Minuten bei 00C 150 cm* einer n-Butyllithiumlösung in Hexan mit einem Titer von 1,5 Mol je Liter in eine Lösung, die 15,73 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid und 550 cm3 Tetrahydrofuran enthält. Man rührt 10 Minuten bei O0C und kühlt auf -700C ab und gibt während 15 Minuten 14,4 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 165 cm3 Tetrahydrofuran zu.
Man rührt 30 Minuten bei -700C und gießt dann auf ein Gemisch von Eis und NHCl. Man extrahiert mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie nacheinander mit Chlorwasserstoff säure, dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck bei 20 bis 300C ein. Man teigt den Rückstand in 250 cm3 Äther an, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet unter vermindertem Druck bei 200C und gewinnt 15 g an erwartetem Produkt. F = 1520C.
Analyse: C16H14N3F3O4S
Berechnet: C 47,88 H 3,52 N 10,47 S 7,99 F 14,25 % Gefunden: C 48,1 H3,6 N 10,2 S 8,2 P 14,6 %.
Q: 4-Hy_droxy.-2-^methoxYmethYl}_-N-j[g^
Man gibt zu einer Lösung, die 16,5 g des in der vorangegangenen
η ·
■ - 25 -
Stufe erhaltenen Produkts in 205 cm3 Tetrahydrofuran enthält, 5,0 g Dimethylaminopyridin. Man rührt 4 Stunden 30 Minuten bei 200C und destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck bei 4 00C ab. Man nimmt den trockenen Extrakt mit 500 cm3 Wasser auf, gibt 42 cm3 NHCl zu, rührt 30 Minuten die erhaltene Suspension bei 200C, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 700C. Man führt eine Umkristallisation in 310 cm3 Dioxan durch, saugt bei +150C ab, wäscht mit 30 cm3 Dioxan, trocknet unter vermindertem Druck bei 700C und erhält 13,3 g an erwartetem Produkt. F = 2600C.
Analyse; C16H12F3N3O3S
Berechnet: C 50,13 H 3,16 N 10,96 F 14,87 S 8,36 % Gefunden: C 50,3 H 3,1 N 10,8 F 14,5 S 8,4 %.
Beispiel 4: 4-Hydröxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-S-ohinolincarboxamid.
Man gibt unter Rühren bei -700C eine Lösung von 4 cm3 Bortribromid in 30 cm3 Methylenchlorid zu 2,88 g des in Beispiel 3 erhaltenen, in 75 cm3 Methylenchlorid gelösten Produkts,
Man beläßt eine Nacht unter Rühren, wobei man die Temperatur auf -200C wieder ansteigen läßt, gießt dann das Gemisch auf 500 cm3 Wasser und Eis, rührt 20 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zu einem pH von 5 bis 6 und trocknet das Produkt im Vakuum bei 1000C. Das erhaltene Rohprodukt wird unter Rückfluß in Dimethylformamid gelöst und das Produkt kristallisiert beim Abkühlen. Man kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Dimethylformamid und danach mit Äther, trocknet unter vermindertem Druck bei 1200C und erhält 2,3 g an erwartetem Produkt, F - 2800C.
Analyse: C15H10O3N3F3S
Berechnet: C 48,78 H 2,73 N 11,38· F 15,43 S 8,68 % Gefunden: C 48,5 H 2,6 N 11,5 F 15,1 S 9,0 %
Beispiel 5: 4-Hydroxy-2-(hydroxypheny!methyl)-N-(2-thiazolyl)-S-trifluormethyl-S-chinolincarboxamid.
Stufe_A£ 2-/£2-Chlor-2-phenylacetYl2-aminov^-/-oxo-N-_(2-thia-
Man gibt bei O0C 28,6 cm η-Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 1,4 Mol je Liter in eine Lösung, die 2,84 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid und 100 cm Tetrahydrofuran enthält
Man kühlt auf -70°C ab und gibt 3,39 g 2-[(Chlor)-pheny1-methyl]-8-(trifluorme'thyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on (die Herstellung ist am Ende von Beispiel 5 angegeben) zu. Man gießt auf ein Gemisch von Eis und N Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht nacheinander mit N Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man teigt den Rückstand in 50 cm Äther an, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 50 C und erhält 3,2 g an erwartetem Produkt. F = 185°C (Zers.).
Stufe_B_: 1^3
5zltriiiH2£iB®ü}Xi2zfHE2zLljL:
Man bringt 1,82 g Dimethylaminopyridin in eine Lösung ein, die 6 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Pro-
3
dukts in 150 cm Tetrahydrofuran enthält, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab.
Man nimmt den trockenen Extrakt mit 100 cm Wasser auf, gibt 3 cm Chlorwasserstoffsäure zu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 90 C und erhält 5,34 g an erwartetem Produkt. F = 27O°C (Zers.).
Stufe_C: 4-HydroxY-2-^hydroxyghenyl^;__.i2yl_)-N-_(2-i
Man bringt unter Rühren 4,2 g des in der vorangegangenen
3 3
Stufe B erhaltenen Produkts in 150 cm Wasser und 75 cm
konzentrierte Chlorwasserstoffsäure ein. Man bringt das Gemisch 45 Minuten zum Rückfluß, kühlt es dann auf Raumtemperatur ab und führt anschließend eine Eiskühlung durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 10O0C und erhält 4,2 g an erwartetem Produkt in Form des Hydrochlorids. F 21O°C.
Um das erwartete Produkt in Form der Base zu erhalten, bringt man die vorstehend erhaltenen 4,2 g Produkt in 200 cm Wasser ein. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 100°C. Man löst das erhaltene Rohprodukt in 400 cm Acetonitril, filtriert über Aktivkohle und engt unter vermindertem Druck ein. Man führt 16 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C und erhält 3,050 g an erwartetem Produkt. F = 2400C.
Analyse:
Berechnet: C 56,63 H 3,17 N 9,43 F 12,80 S 7,20 % Gefunden: C 56,4 H 3,1 N 9,4 F 12,8 S 7,3 %.
Herstellung von 2-f(Chlor)-phenylmethyl]-8-(trifluormethyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
Man gibt unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Anteilen 12,3 g 2-Amino-3-trifluormethy!benzoesäure, hergestellt gemäß dem in J. Med. Chem. 16 (2) 101-6 (1973) angegebenen Verfahren in 30,25 g DLoc-Chlorphenylessigsäurechlorid ein.
Man erwärmt allmählich während 2 Stunden, beobachtet eine Gasentwicklung bei 70 bis 80°C sowie einen Übergang in eir Masse, das Gemisch verflüssigt sich darauf und man erhält bei ι
ist.
Gasentwicklung bei 70 bis 80°C sowie einen Übergang in eine
5er
bei etwa 140 C eine Lösung, wobei die Gasentwicklung beendet
Man entfernt durch Destillation überschüssiges Säurechlorid und reinigt dann zweimal nacheinander durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man das erhaltene braune Öl mit Methylenchlorid eluiert. Man teigt das so erhaltene Produkt
in Petroläther an, saugt ab, wäscht mit Petrolather, trocknet unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur und gewinnt 15,2 g· an erwartetem Produkt. F bei etwa 85 bis 88°C.
Beispiel 6: 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-pyridinyl)-S-CtrifluormethyD-S-chinollncarboxamid.
Stufe A: 2-£^2-Chlor-l-oxogrog^l2-aminoJ-^-oxo-N-^2-gyridinyl)-3-1
Man bringt während 30 Minuten unter Stickstoff 14 cm eines Butyliithium-Hexan-Gemisches in eine auf -5°/o°C abgekühlte Lösung, die 1,36 g N-(2-Pyridinyl)-acetamid in 27,2 cm Tetrahydrofuran enthält.
Man mischt 15 Minuten bei -5°C unter Argon und kühlt dann auf -IQ0C ab. Man bringt darauf während 30 Minuten unter Argon 1,38 g 2-(l-Chloräthyl)-8-(trifluormethyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird in Stufe A von Beispiel 14 der unter der Nummer 0 040 573 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung angegeben) in Lösung in
3
13,8 cm Tetrahydrofuran ein. Man rührt eine Stunde bei -7O°C und gießt dann in ein Gemisch von 200 cm Eiswasser
3
und 10 cm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und extrahiert dann dreimal
mit 100 cm Äthylacetat.
Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht zweimal mit 75 cm Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Äthylacetat-Cyclohexan-Gemisch (8 : 2) eluiert. Man nimmt das Rohprodukt mit Äthyläther auf, filtriert, trocknet und gewinnt 1,2 g an erwartetem Produkt. Fa/ 15O°C.
Man suspendiert in 90 cm Tetrahydrofuran 4,5 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts, gibt 1,60 g
Dimethylaminopyridin zu und bringt 4 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit. 90 cm Wasser auf, rührt 30 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C und gewinnt 4,50 g an· erwartetem Produkt, das man in Äthanol 100 umkristallisiert.
Analyse:
Berechnet: C 60,17 H 3,37 N 11,69 F 15,86 % Gefunden: C 60,2 H 3,4 N 11,5 F 15,6 %.
Man bringt 32 cm 6N Chlorwasserstoffsäure in 3,2 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts ein, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wascht mit Wasser, und trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C. Man teigt in der Wärme in 50 Volumina Äthanol 100 das so erhaltene Rohprodukt an, saugt ab, engt auf 20 Volumina ein, kühlt auf O0C ab, kristallisiert das Produkt in 25 Volumina Äthanol 100 um, filtriert, engt auf 5 Volumina ein und kühlt auf 0°C ab. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (9 : 1) eluiert und gewinnt 1 g an erwartetem Produkt.
Analyse:
Berechnet: C 57,30 H 3,74 N 11,14 F 15,10 % Gefunden: C 57,0 H 3,8 N 10,9 F 14,9 %.
Beispiel 7: 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl)- S-chinolincarboxamid.
Stufe_A: 2-£ (^-Chlor-1-oxo-progyl)-amino--A-oxo-N-(2-thiazolyl2-benzolpropanamid.
Man bringt bei 0°C und unter Argon 191 cm n-Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 1,4 Mol je Liter in eine Lösung von 19,05 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in 580 cm Tetrahydrofuran ein. Man kühlt auf -7O°c/-75°C ab und gibt 14,04 g 2-(l-Chloräthyl)-4H~3,l-benzoxazin-4-on (Herstellung wie
am Ende von Beispiel 3 angegeben) in 100 cm Tetrahydrofuran zu und gießt in ein Wasser-2N Chlorwasserstoffsäure-Gemisch. Der erhaltene unlösliche Anteil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet. Man erhält so 16,6 g an erwartetem Produkt. F = 2040C.
Stufe_B: l^S^DihYdro-S-methyl-l-^-thiazolyliminol-furo- £3A4~b]-chinolin-9::ol.
Man bringt während 24 Stunden ein Gemisch von 7 g des in
3 der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts, 50 cm Tetrahydrofuran und 2,92 g 4-Dimethylaminopyridin zum Rückfluß.
Man kühlt darauf das Gemisch auf Raumtemperatur ab, führt dann eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Tetrahydrofuran und trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C. Das
Rohprodukt wird in 100 cm Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 90 C und erhält 3,5 g an erwartetem Produkt. F>27O°C.
chino lincarboxarnid.
Man erwärmt während 7 Stunden ein Gemisch von 3,5 g des
3 in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in 70 cm 6N Chlorwasserstoffsäure auf 50°C, kühlt darauf auf Raumtemperatur ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C und gewinnt 3,2 g an erwar-
3 tetem Produkt in Form des Hydrochlorids. Man gibt 60 cm Wasser zu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 100°C. Man gewinnt 2,75 g an erwartetem Produkt in Form der Base, die sich ohne zu schmelzen bei etwa 27O°C zersetzt.
- 31 -
Analyse;
Berechnet!: C 5 7,13 H 4,16 N 13,32 S 10,17 % Gefunden: C 57,1 H 4,2 N 13,1 S 9,9 %.
Herstellung von 2-(l-Chloräthyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
Man gibt unter Rühren bei Raumtemperatur 17,47 cm 2-Chlorpropionsäurechlorid in eine Lösung von 10,3 g 2-Aminobenzoesäure in 20 cm Toluol.
Man erwärmt allmählich auf etwa 65 C und beobachtet einen Übergang in eine Masse und eine Gasentwicklung, woraufhin sich das Gemisch verflüssigt und man darauf 1 Stunde "30 Minuten unter Rückfluß hält.
Man engt unter vermindertem Druck ein, teigt dann den erhaltenen Rückstand in Petroläther (Kp 60 - 80°C) an, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck bei 50 C.
Man erhält 14,45 g an erwartetem Produkt. P = 90°C.
Beispiel 8: 8-Fluor-4-hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl )-3-chinolincarboxamid.
Stufe_A: 2=£^2=Chlor-l-oxogro2Yl2-aminoJ^-OXO-M-(^2-;thiazo lyl_)23-f luorbenzolpropanamid.
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 17 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in Lösung in
3 3
340 cm Tetrahydrofuran, 160 cm eines Butyllithiumhexan-Gemisches und 0,06 Mol 2-(l-Chloräthyl)-8-fluor-4H-3,l-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird am Ende von Beispiel 8 angegeben) in Lösyng in 130 cm Tetrahydrofuran.
Man erhält 8,7 g erwartetes Produkt. Fa/170°C.
-l-£j( 2-thiazol^l2=imino J-
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 8,5 g des in der vorangegangenen Stufe A erhal-
tenen Produkts in 85 cm Tetrahydrofuran und 3,37 g Dimethylaminopyridin.
Man erhält 6,5 g an erwartetem Produkt. F/^21O°C.
^-2-_( 1-hydroxyä thyl2=N-_( 2-thi azo IyI) -
3-chino lincarboxarnid.
Man erwärmt auf 5O°C 5 g des in der vorangegangenen Stufe B
erhaltenen Produkts in 50 cm 6N Chlorwasserstoffsäure, beläßt 5 Stunden bei dieser Temperatur, gibt 50 cm Wasser zu, kühlt auf O°c/+5°C während 30 Minuten ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 800C. Nach zwei aufeinanderfolgenden Chromatographien an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Chloroform-Methanol -Gemisch (9 : 1) erhält man 1,15 g an erwartetem Produkt.
Analyse: C 54, 05 H 3,63 F 5,70 N 12. ,60 S 9,62 %
Berechnet: C 53, 7 H 3,7 F 5,7 N 12. ,4 S 9,4 %
Gefunden: von 2- (1-Chloräthyl)-8-fluor-4H-3. , 1-benzoxazin-
Herstellung
4-on. 1. Herstellung der
Stufe a: N-( 2-Amino-3—fluorbenzoesäure 2-Fluorp_henyl)-2-hydroxyiminoacetamid
Man mischt 886 g mit 10 Molekülen Wasser hydratisiertes Natriumsulfat und 64,55 g Chloralhydrat in 850 cm Wasser.
3 Man gibt 39,4 g 2-Fluoranilin in 32,4 cm konzentriertem
HCl und 215 cm Wasser, danach 77,6 g Hydroxylaminhydrochlorid in Lösung in 355 cm Wasser zu. Man erwärmt unter Rühren während 45 Minuten bis zum Rückfluß, beläßt den Rückfluß 5 Minuten, kühlt auf 25°C ab und beläßt 45 Minute: bei dieser Temperatur, wäscht mit Wasser, trocknet bei Raumtemperatur, danach bei 70 C unter vermindertem Druck und gewinnt 56,8 g an erwartetem Produkt. .F = 1200C.
»a * · mm * n * ft *
• ♦ * ·
- 33 -
Man bringt bei 75 bis 77°C während 1 Stunde 5 Minuten 31,3 g des vorstehend hergestellten Produkts in 155 cm konzentrierte Schwefelsäure ein, erwärmt dann 10 Minuten auf 9O°C, beläßt 10 Minuten bei dieser Temperatur und kühlt dann auf 2O0C ab. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 75Og Eis, rührt bis zum Schmelzen des Eises, filtriert, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mehrmals mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung bis zur Neutralität, trocknet, filtriert und entfernt die Lösungsmittel durch Destillation unter ver-
3 minderten! Druck. Der erhaltene Rückstand wird in 350 cm Xylol unter Rückfluß gelöst. Man filtriert in der Wärme, wascht das Filtrat mit 20 cm siödendem Xylol, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Xylol, trocknet bei 80°C ..unter vermindertem Druck und gewinnt 12,85 g an erwartetem Produkt. F s= 198°C.
Stufe_c: 2-Amino-3-fluorbenzoesäure
Man rührt bei 70°C 19,27 g des vorstehend erhaltenen Pro-
3
dukts und 197 cm ION Natronlauge. Man bricht das Erwärmen
ab, um während 20 Minuten 36,5 cm 30 %-iges Wasserstoffperoxid einzuführen, wobei die Temperatur bis auf 80 C ansteigt und dann auf 700C wieder abfällt. Am Ende des Einführens erwärmt man erneut auf 80°C und beläßt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen beobachtet man
einen Übergang in eine Masse, gibt dann 200 cm Wasser zu, rührt und säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur unterhalb 20°C bis auf pH 1 an.
Man rührt erneut 1 Stunde 30 Minuten, saugt ab, teigt zweimal mit Eiswasser an und trocknet bei 70°C unter ver-
3 mindertem Druck. Das Produkt wird in 100 cm eines Athanol-Wasser-Gemisches (1 ϊ 1) und 3 cm Essigsäure umkristallisiert. Man führt 1 Stunde eine Eiskühlung durch, saugt ab, teigt mit einem Äthanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) an, trocknet bei 700C unter vermindertem Druck und gewinnt 14,8 g
an erwartetem Produkt. F » 188°C.
2. 2-(l-Chloräthyl)-8-fluor-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
Man bringt 3 Stunden 9,3 g 2-Amino-3-fluorbenzoesäure in
Suspension in 18,6 cm a-Chlorpropionylchlorid zum Rückfluß.
Man entfernt überschüssiges Säurechlorid durch Destillation und engt den Rückstand unter vermindertem Druck bei 7O°C während 2 Stunden ein. Man verwendet das Produkt als solches" bei Stufe A von Beispiel 8.
Beispiel 9; 4-Hydroxy-2-(l-hydroxypentyl)-N-(2-thiazolyl)-S-trifluormethyl-S-chinolincarboxamid.
Stufe A: 2-£^2-Chlorzl=oxo-gentYl2-aminoJ-^-oxo::N-_( 2-thiazolyl )-3-(trifluormethYl)-benzolpropanamid.
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 6,94 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in Lösung in
3 3
280 cm Tetrahydrofuran, 70 cm eines Butyllithium-Hexan-Gemisches und 7,8 g 2-(l-Chlorbutyl)-8-(trifluormethyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird am Ende des Beispiels 9 angegeben) in 40 cm Tetrahydrofuran.
Man erhält 8,3 g des erwarteten Produkts, das bei etwa 184 bis 186°C schmilzt.
Stufe_B: 3-ButYl=la3-dihYdro-l-£^2-thiazolYl2-imino2::5:-tri-
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 7 g des in der vorangegangenen Stufe A erhal-
3
tenen Produkts in 70 cm Tetrahydrofuran und 2,2 g Dimethyl aminopyridin.
Man erhält 6,1 g an erwartetem Produkt. F = 228°C (Zers.).
Man erwärmt während 5 Stunden auf 5O°C 6,1 g des in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Produkts in 60 cm Wasser und
60 cm 6N Chlorwasserstoffsäure und kühlt dann auf Raumtemperatur ab und führt eine Eiskühlung durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, bringt das erhaltene Produkt in 100 cm Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man gewinnt 6,4 g eines Schaums, zu dem man 50 cm Äthyläther zugibt,. Man führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet unter vermindertem Druck bei 60°C und erhält 3,9 g an erwartetem Produkt. F = 190°C.
Herstellung von 2-(l-Chlorbutyl)-8-trifluormethvl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
Man bringt während 1 Stunde 10,25 g 2-Amino-3-trifluor-
3
methylbenzoesäure, 20 cm Toluol und 20,3 g 2-Chlorhexansäurechlorid (hergestellt gemäß J. Org. Chem. 40, 23420 (1975)) zum Rückfluß.
Man entfernt das Toluol und das überschüssige Säurechlorid unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit Methylenchlorid eluiert und dann durch SäulenChromatographie unter vermindertem Druck unter Eluierung mit einem Äthylacetat-Petroläther (Kp 6O°c/8O°C)-Gemisch.
Man erhält 8,4 g an erwartetem Produkt in Form eines Öls, das als solches bei der Stufe A von Beispiel 9 eingesetzt wirdo
Beispiel 10; 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid.
Stufe A: 2-£ (2-ChIOr-I1-OXObUtyl_)-aminoJ^^oxo-N-^g-thiazo-1γΐ2~3-trifluormethYlbenzolgroganamid.
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 16,58 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in Lösung in
3 3
340 cm Tetrahydrofuran, 155 cm eines Butyllithium-Hexan-Gemisches und 17 g 2-(l-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird am Ende von Beispiel 10 angegeben) in Lösung in 170 cm Tetrahydrofuran. Man erhält 5,5 g an erwartetem Produkt. F = 170°C.
Man bringt während 1 Stunde 30 Minuten eine Lösung, die 1 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts
3
in 20 cm Tetrahydrofuran enthält, zu der man 0,34 g Dimethylaminopyridin zugegeben hat, zum Rückfluß. Man entfernt das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck, gibt 10 cm Wasser zu, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C und gewinnt 0,8g an erwartetem Produkt. F^ 250 bis 26O°C.
Stufe_C: 4-Hy_droxv-2-_( 1-£γ_α£οχγρ£θ£γ1_)-N-_(^- 8-(trifluormethYl2-3-chinolincarboxamid.
Man erwärmt 4 g des in der vorangegangenen Stufe B erhal-
3
tenen Produkts in 40 cm 6N Chlorwasserstoffsäure 4 Stunden auf 50°C. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 1000C und gewinnt 4,15 g Produkt in Form des HydroChlorids.
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur 1,8 g des Hydrochlo-
3 .. 3
rids in 36 cm Äthanol 100 und 4,1 cm eines IN Kalilauge-Äthanol-Gemisches, filtriert Unlöslichkeiten ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in
10 cm Hydrofuran auf, trocknet, engt unter verminderhem
3 Druck ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm Isopropyläther
auf5 saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck bei 7O°C.«Man gewinnt 0,81 g an erwartetem Produkt in Form der Base, zu der man 0,53 g des durch Anteigen von Unlöslichkeiten in Tetrahydrofuran zurückgewonnenen Produkts zugibt®
Analyse; C 51,38 H 3,55 P 14,34 N 10,57 S 8, 07
Berechnet: C 51,2 H 3,5 P 14,5 N 10,6 S 8, 1
Gefunden: von 2-(1-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-4H-
Herstellung^ 3,l-benzoxazon-4-on.
Man bringt 20,3 g 2-Chlorbutyrylchlorid in eine Suspension von 12,3 g 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure in Toluol ein und bringt während einer Stunde unter vermindertem Druck zum Rückfluß«. Man engt unter vermindertem Druck ein, gießt das verbliebene Öl auf 100 cm Eiswasser, rührt eine Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 500C. Man gewinnt 17 g an erwartetem Produkt. F = 65 bis 70°Ce
Beispiel 11; 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl)~ 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid.
-S-methy 1-1-QE-thiazolyJJ-injinoJ-
Man bringt 50 cm Essigsäure in 6 g 2-(l-Chloräthyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid ein, das in den Beispielen 5 und 14 des europäischen Patents 0 040 573 beschrieben wird»
Man bringt das Gemisch in ein Ölbad, erwärmt auf 140 C und beläßt 9 Minuten bei dieser Temperatur. Man kühlt auf Raumtemperatur und danach während einer Stunde auf 16 C ab, saugt ab, wäscht mit Essigsäure, danach mit Äther und trocknet unter vermindertem Druck bei 80 C. Man gewinnt 5,4g Produkt in Form des Acetats, zu dem man 100 cm Wasser zugibt, die mit einer gesättigten wäßrigen Natriurndicarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH von 6 versetzt worden sind.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 700C
F = 26O°C (Zers.).
tem Druck bei 70 C und gewinnt 4,2 g an erwartetem Produkt.
8-(^trif luormethyl2-3-chinolincarboxamid.
Man arbeitet wie in Stufe C von Beispiel 10 angegeben, ausgehend von 3 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts. Man gewinnt 1,5 g an erwartetem Produkt. F = 2O5°C, danach 235°C. Das erhaltene Produkt besitzt die gleichen Eigenschaften wie das in Beispiel 2 hergestellte.
Als weitere Produkte, die erfindungsgemäß erhalten werden können, kann man nennen:
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxybutyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid, F = 180 C, und das 4-Hydroxy-2-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(2-thiazolyl)-e-trifluormethyl-S-chinolincarboxamid, F = 22O°C.
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel 12:
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 2 50 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette
mit einem Endgewicht von 350 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
Beispiel 13:
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 10 30 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette
mit einem Endgewicht von 350 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
ft (H ο Λ Λ O CO'*
39 -
Pharmakoloqische Untersuchung des Produkts der Beispiele 2 und 10«,
Io Untersuchung der analgetisehen Aktivität
Der verwendete Test beruht auf der von R.KOSTER und Mitarbeitern"(Fed. Proc. 1959, IB- 412) angegebenen Tatsache,dergemäß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte Streck-Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können,. Die Analgetika beugen diesem Syndrom, das als Äußerung eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann, vor oder vermindern es. Man verwendet eine 1 %-ige Lösung von Essigsäure in Wasser. Die Dosis, die dieses Syndrom unter diesen Bedingungen auslöst beträgt 0,01 cm /g entsprechend 100 mg/kg Essigsäure«,
Das su untersuchende Produkt wird auf buccalern Weg eine halbe Stunde vor der Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vorabend des Versuchs nüchtern gehalten wurden.
Man beobachtet die Streckungen und zählt sie für jede Maus während einer Beobachtungsdauer von 15 Minuten, die unmittelbar nach der Essigsäureinjektion beginnt.
Die Ergebnisse werden ausgedrückt als Durchschnitt der AD50, das heißt der Dosis, die eine Verminderung um 50 % der Anzahl der Streckungen, bezogen auf die Vergleichstiere gestattete Die gefundene AD^q betrug 1,2 mg/kg bzw* 0,3 mg/kg für die Produkte der Beispiele 2 und 10o
2ο Untersuchung der antiinflammatorischen AktiyjLtät^
Die antiinflammatorische Aktivität wurde durch den Test des durch Carragenin bei der Ratte hervorgerufenen Pfotenödems bestimmte
• - 40 -
Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von
3
130 bis 150 g 0,05 cm einer sterilen 1 %-igen Carragenin-Suspension in das tibio-tarsale Gelenk einer Hinterpfote.
Gleichzeitig verabreicht man das zu untersuchende Produkt auf oralem Weg in einer Suspension von Carboxymethylcellulose von 0,25 % und von Tween von 0,02 %.
Man mißt das Volumen der Pfote vor der Verabreichung, dann 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden danach.
Die Intensität der Inflammation ist 4 bis 6 Stunden nach der Carragenin-Injektion maximal. Der Unterschied des Volumens der Pfoten der behandelten Tiere und der Vergleichstiere veranschaulicht die antiinflammatorysehe Aktivität des Arzneimittels.
Man bestimmt die AD^q, das heißt die Dosis, die es ermöglicht, eine Verminderung"des Ödems um 50 % zu erhalten
Für die AD50 fand man 15 mg/kg bzw. 12 mg/kg für die Produkte der Beispiele 2 bzw. 10.

Claims (1)

  1. worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthio- oder einen Trifluormethoxyrest bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Rest, ausgewählt unter den Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Pyridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl- und Tetrazolylresten, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, darstellt oder R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter dem Hydroxyrest, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dem Trifluormethylrest, der Nitrogruppe und den Halogenatomen bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen
    t* * · V ■♦ ti β * · *
    Rest -C-R'c darstellt, worin R'5 einen Alkylrest mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel I mit Säuren und Basen.
    2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X sich in 8-Stellung befindet,sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
    3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
    X einen Trifluormethylrest bedeutet,sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
    4. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 ein Wasserstoffato
    salze mit Säuren und Basen.
    worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet/sowie deren Additions-
    5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 den Thiazolylrest bedeutet,sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
    6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R-, R4 und R5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
    7. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet j sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
    8. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und R4 einen Alkylrest darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -C-R't- bedeutet. sowie deren Additionssalze mit Säuren und
    O
    Basen.
    9. Eine der Verbindungen der Formel I mit den folgenden Be-
    zeichnungen:
    2-(1-Acetoxyäthyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)-S-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen,
    4-Hydroxy-2-(1-hydroxyäthyl)-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen,
    4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen.
    Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I, worin X, R1, R2, R3 und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin R5 ein Wasserstoffatom oder einen Rest
    -C-R'c darstellt, worin R1- die vorstehend angegebene Bell ο D
    deutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    (II)
    worin X, R., R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin X1 ein Halogenatom bedeutet, der Einwirkung eines Salzes einer Säure der Formel
    R' -C-OH
    worin R'5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Rc die Gruppe -C-R'c darstellt,
    5 Il 5
    wobei R'5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die man gewünschtenfalls mit einem Mittel für die saure Hydrolyse
    bzw. einem sauren Hydrolysemittel behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
    11. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I, worin X, R-, R2f R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin R1. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
    (III)
    worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Ein wirkung einer Säure der Formel IV
    R3
    (IV)
    worin R3 und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines funktioneilen Derivats der Säure der Formel IV unterzieht, um eine Verbindung der Formel V
    (V)
    zu erhalten, worin X, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die man der Einwirkung einer Verbindung der Formel VI
    -s-
    (VI)
    worin R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen be sitzen, unterzieht, um die Verbindung der Formel VII
    worin X, R-, R2/ R3* R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man in Gegenwart eines alkalischen Mittels cyclisiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
    12. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I, worin X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin R3, R4 und R5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel I, worin X, R1 und R0 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Bortrihalogenid behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin X, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R3, R4 und R5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, das man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
    13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, R3, R3 und R. die in Anspruch 1 angegebenen Be-
    und R5 ein Wasserstoffatom bedeutungen besitzen und
    deuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII
    R.
    (VIII)
    worin X, R-, R4 und X1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel IX
    CH3-CONH-R2
    (IX)
    worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unterzieht, um eine Verbindung der Formel X
    COCH?-CONHR_
    (X)
    worin X, X1, R3* R3 und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man durch Einwirken eines alkalischen Mittels cyclisiert, um intermediär eine Verbindung der Formel XI
    (XI)
    worin X, X1, R3, R3 und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, welche Verbindung der Formel XI, die man isoliert oder nicht isoliert, sich in eine Verbindung der Formel XII
    (XII)
    worin X, R2/ R3 und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umwandelt, welche man mit einem Mittel für die saure Hydrolyse behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R^ und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten, die man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn das Produkt der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei Raumtemperatur behandelt wird, man vorzugsweise das Produkt der Formel XI erhält und wenn das Produkt der. Formel X mit einem alkalischen Mittel bei höherer Temperatur behandelt wird, man vorzugsweise das Produkt der Formel XII erhält.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel XI isoliert und sie danach mit einem sauren Mittel behandelt, um die Verbindung der Formel XII zu erhalten.
    16. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren oder Basen.
    17. Als Arzneimittel eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 9.
    18. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß Anspruch 16 oder 17.
    — 8 —
    19. Als neue industrielle Verbindungen die Verbindungen der Formeln V und VII gemäß Anspruch
    20. Als neue industrielle Verbindungen
    das 2-Γ(Chlor)-phenylmethyl/-8-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on,
    das 2-/"(2-Chlor-3-phenylacetyl) -amino-yO-oxo-N- (2-thiazolyl) 3-trifluormethylbenzolpropanamid, die Verbindungen der Formel XII wie in Anspruch 13 definiert.
DE19833320102 1982-06-03 1983-06-03 Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte Granted DE3320102A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8209654A FR2530633A1 (fr) 1982-06-03 1982-06-03 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3320102A1 true DE3320102A1 (de) 1983-12-08
DE3320102C2 DE3320102C2 (de) 1992-07-02

Family

ID=9274589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19833320102 Granted DE3320102A1 (de) 1982-06-03 1983-06-03 Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte

Country Status (13)

Country Link
US (3) US4486438A (de)
JP (1) JPS58225066A (de)
AT (1) AT385034B (de)
BE (1) BE896941A (de)
CA (1) CA1204116A (de)
CH (2) CH659818A5 (de)
DE (1) DE3320102A1 (de)
FR (1) FR2530633A1 (de)
GB (1) GB2123817B (de)
IT (1) IT1174760B (de)
LU (1) LU84841A1 (de)
NL (1) NL8301963A (de)
SE (2) SE461041B (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2564835A1 (fr) * 1984-05-23 1985-11-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement soufre, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2566405A1 (fr) * 1984-06-25 1985-12-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
FR2572404A2 (fr) * 1984-10-30 1986-05-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2585356A1 (fr) * 1985-07-25 1987-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
WO2014120815A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2553769B1 (fr) * 1983-10-20 1986-03-14 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
JPH04503820A (ja) * 1989-12-04 1992-07-09 ウラルスキ　ポリテフニチェスキ　インスティテュト　イメニ　エス．エム．キロバ 縮合されたテトラヒドロキノキサリンのカルボン酸のボルニル及びイソボルニルエステル
PE20061413A1 (es) * 2005-04-29 2007-01-20 Wyeth Corp Proceso para preparar isatinas con control de formacion de subproductos

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226387A (en) * 1960-12-01 1965-12-28 Fisons Pest Control Ltd 4-hydroxy-quinazoline-3-oxides
US3491138A (en) * 1964-06-26 1970-01-20 American Home Prod Benzodiazepine intermediates
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB610619A (en) * 1945-05-17 1948-10-19 Rhone Poulenc Sa Process for the separation of isomeric substituted quinoline carboxylic acids and esters thereof
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226387A (en) * 1960-12-01 1965-12-28 Fisons Pest Control Ltd 4-hydroxy-quinazoline-3-oxides
US3491138A (en) * 1964-06-26 1970-01-20 American Home Prod Benzodiazepine intermediates
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
EP0040573A2 (de) * 1980-05-19 1981-11-25 Roussel-Uclaf 2-Substituierte 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese enthaltende Zubereitungen und Zwischenprodukte
EP0143123A2 (de) * 1980-05-19 1985-06-05 Roussel-Uclaf Industrielle Verbindungen anwendbar als Zwischenprodukte in der Herstellung von in Stellung 2 substituierten 4-Hydroxy 3-Quinolincarboxamid-Derivaten und die Herstellung von diesen Zwischenprodukten

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. 88, 1978, 22820m *
Chem. Abstr. 93, 1980, 114443x *
Chem. Abstr. 95, 1981, 230m *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2564835A1 (fr) * 1984-05-23 1985-11-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement soufre, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2566405A1 (fr) * 1984-06-25 1985-12-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
EP0169755A2 (de) * 1984-06-25 1986-01-29 Roussel-Uclaf 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivate, 2-substituiert durch eine Stickstoff enthaltende Gruppe, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese enthaltende Zubereitungen und Zwischenprodukte
EP0169755A3 (en) * 1984-06-25 1986-04-09 Roussel-Uclaf 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic-acid derivatives substituted at 2 by a nitrogen-containing group, their preparation, their use as medicaments, compositions containing them and intermediates
US4735951A (en) * 1984-10-30 1988-04-05 Roussel Uclaf Novel 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylates having analgesic and anti-inflammatory activity
EP0183584A1 (de) * 1984-10-30 1986-06-04 Roussel-Uclaf Esterderivate von 2-alpha-hydroxy-substituierter 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen
FR2572404A2 (fr) * 1984-10-30 1986-05-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
FR2585356A1 (fr) * 1985-07-25 1987-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0214004A2 (de) * 1985-07-25 1987-03-11 Roussel-Uclaf Gegebenenfalls etherifizierte oder esterifizierte in Stellung 2 substituierte 4-OH-Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen
EP0214004A3 (en) * 1985-07-25 1989-04-05 Roussel-Uclaf 4-oh-quinoline-carboxylic-acid derivatives substituted in position 2 by a dihydroxy-substituted group, possibly etherified or esterified, process and intermediates for their preparation, their use as medicaments and compositions containing them
WO2014120815A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
US9139529B2 (en) 2013-01-31 2015-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted quinoxalines as sodium channel modulators
US9783501B2 (en) 2013-01-31 2017-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted quinolines as modulators of sodium channels
AU2014212426B2 (en) * 2013-01-31 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
AU2014212426B8 (en) * 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and Quinoxaline Amides as Modulators of Sodium Channels
RU2683788C2 (ru) * 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов

Also Published As

Publication number Publication date
SE8302474D0 (sv) 1983-05-02
US4736033A (en) 1988-04-05
DE3320102C2 (de) 1992-07-02
JPS58225066A (ja) 1983-12-27
SE461041B (sv) 1989-12-18
FR2530633A1 (fr) 1984-01-27
GB8315132D0 (en) 1983-07-06
ATA204083A (de) 1987-07-15
FR2530633B1 (de) 1984-12-28
NL8301963A (nl) 1984-01-02
SE8703886D0 (sv) 1987-10-08
CH659469A5 (fr) 1987-01-30
LU84841A1 (fr) 1984-03-07
US4596875A (en) 1986-06-24
CA1204116A (fr) 1986-05-06
SE8302474L (sv) 1983-12-04
GB2123817B (en) 1985-09-04
BE896941A (fr) 1983-12-02
AT385034B (de) 1988-02-10
CH659818A5 (fr) 1987-02-27
JPH0354658B2 (de) 1991-08-20
SE8703886L (sv) 1987-10-08
IT1174760B (it) 1987-07-01
GB2123817A (en) 1984-02-08
SE466656B (sv) 1992-03-16
US4486438A (en) 1984-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2705446C2 (de)
DE69017479T2 (de) Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.
DE3142982A1 (de) Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0002482A1 (de) 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU182570B (en) Process for producing quinoline-3-carboxylic acids
DE69008542T2 (de) Chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung.
DE3320102A1 (de) Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte
EP0185909B1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1098891B1 (de) Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD216014A5 (de) Verfahren zur herstellung von verbindungen mit einem heterocyclischen distickstoffkern
WO1993012119A1 (de) Thiadiazincarbonsäureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3808444A1 (de) Neue derivate des pyridins, verfahren zu ihrer herstellung und die erhaltenen neuen zwischenprodukte, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE69104416T2 (de) Acylbenzoxazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten.
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0072961B1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0170861A1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2749584A1 (de) Ueberbrueckte geminale diphenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
DE3688161T2 (de) Gegebenenfalls etherifizierte oder esterifizierte in Stellung 2 substituierte 4-OH-Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
DE3785987T2 (de) Imidazol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und deren zusammensetzungen.
DE1933599A1 (de) Chinolinderivate
WO1993006109A1 (de) Antiallergische thiadiazolo(4,3-a)pyridinderivative
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DD276280A5 (de) Verwendung von 2,6-diamino-3-halogeno-benzyl-pyridinen zur herstellung eines arzneimittels

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee