DE3320102C2 - - Google Patents

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DE3320102C2
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Description

Vorliegende Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte Derivate der 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, deren Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest oder einen Trifluormethoxyrest bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² einen Rest, ausgewählt unter den Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Pyridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl- und Tetrazolylresten, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, bedeutet, oder R₂ einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter dem Hydroxyrest, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dem Trifluormethylrest, dem Nitrorest und den Halogenatomen substituiert ist, bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom, einen Alklyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest
darstellt, worin R₅′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet sowie die Additionssalze der Produkte der Formel I mit Säuren und Basen.
Bedeutet X ein Halogenatom, so handelt es sich vorzugsweise um ein Chloratom.
Bedeutet X einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest.
Bedeutet X einen Alkoxyrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methoxy-, Ethoxy- oder n-Propoxyrest.
Bedeutet R₁ einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Ethylrest.
Bedeutet R₂ einen durch einen Alkylrest substituierten heterocyclischen Rest, handelt es sich vorzugsweise um einen durch einen Methyl- oder Ethylrest substituierten heterocyclischen Rest.
Bedeutet R₂ einen substituierten Phenylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Phenylrest, der durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter den Hydroxyresten, den Methyl- und Ethylresten, den Methoxy- und Ethoxyresten, dem Trifluormethylrest, der Nitrogruppe und dem Chloratom substituiert ist.
Bedeutet R₃ einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest.
Bedeutet R₄ einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest.
Bedeutet R₅ einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Ethylrest.
Bedeutet R₅ einen Rest
worin R₅′ einen Alkylrest darstellt, so ist dieser vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sowie diejenigen, die mit Sulfonsäuren gebildet werden, wie die Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, z. B. die Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Unter den Additionssalzen mit Basen kann man diejenigen nennen, die mit Alkalimetallen gebildet werden, wie Natrium und Kalium und den Aminen, z. B. Trimethylamin oder Dimethylamin.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin sich X in 8-Stellung befindet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und diejenigen, worin X einen Trifluormethylrest bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und vor allem diejenigen, worin R₂ den Thiazolylrest darstellt sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen nennen, worin R₃, R₄ und R₅ gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und diejenigen, worin R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und vor allem diejenigen, worin R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₄ einen Alkylrest darstellt und worin R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet oder einen Rest
sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
Man greift auch auf die in den Beispielen genannten Produkte zurück und ganz besonders auf:
das 2-(1-Acetoxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid sowie seine Additionssalze mit Säuren und Basen,
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxy)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid sowie seine Additionssalze mit Säuren und Basen,
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid sowie seine Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I, worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet oder einen Rest
worin R₅′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin X′ ein Halogenatom bedeutet, der Einwirkung eines Salzes einer Säure der Formel
worin R₅′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R⁵ die Gruppe
darstellt, worin R₅′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, welche man gewünschtenfalls mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in Salze überführt.
In der Verbindung der Formel II ist X′ vorzugsweise ein Chloratom.
Die Säure liegt vorzugsweise in Form eines Alkalimetallsalzes, z. B. in Form eines Natrium- oder eines Kaliumsalzes vor.
Die saure Hydrolyse wird vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure durchgeführt, jedoch können auch andere Säuren verwendet werden wie Schwefelsäure. Sie wird vorteilhaft in alkoholischem oder wäßrig-alkoholischem Milieu, wobei der Alkohol Methanol, Ethanol oder Propanol ist, oder in wäßrig-acetonischem Milieu durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I, worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Säure der Formel IV
worin R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines funktionellen Derivats der Säure der Formel IV unterzieht, um eine Verbindung der Formel V
worin X, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, welche man der Einwirkung einer Verbindung der Formel VI
worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, unterzieht, um eine Verbindung der Formel VII
worin X, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man in Gegenwart eines alkalischen Mittels cyclisiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
Das funktionelle Derivat der Säure der Formel IV ist ein Halogenid oder ein Anhydrid. Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel V und der Verbindung der Formel VI findet in Gegenwart einer Organolithiumverbindung oder in Gegenwart eines Lithiumamids, z. B. in Gegenwart von Butyllithium oder Diisopropyllithiumamid statt.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel VII wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkalihydrids oder Carbonats oder eines Amins, z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Piperidin, 4-Aminopyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo- [4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan oder 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-5-en durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₃, R₄ und R₅ gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I, worin X, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom bedeuten und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Bortrihalogenid behandelt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X, R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen und worin R₃, R₄ und R₅ gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens:
ist das Bortrihalogenid vorzugsweise Bortribromid oder Bortrichlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines chlorierten Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart von Methylenchlorid durchgeführt, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie 1,1-Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden;
wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -70°C durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁ und R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VIII
worin X, R₃, R₄ und X′ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel IX
CH₃-CONH-R₂ (IX)
worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unterzieht, um eine Verbindung der Formel X
worin X, X′, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man durch Einwirken eines alkalischen Mittels cyclisiert, um intermediär eine Verbindung der Formel XI
worin X, X′, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, welche Verbindung der Formel XI, die man isoliert oder nicht isoliert, sich in eine Verbindung der Formel XII
umwandelt, worin X, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die man mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R₁ und R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten, die man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist außerdem dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die Verbindung der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei Raumtemperatur behandelt und vorzugsweise die Verbindung der Formel XI erhält oder die Verbindung der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei höherer Temperatur behandelt und vorzugsweise die Verbindung der Formel XII erhält.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehenden Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel XI isoliert und danach mit einem sauren Mittel behandelt, um die Verbindung der Formel XII zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens und seiner Variante:
ist X′ ein Chloratom,
findet die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX in Gegenwart einer Organolithiumverbindung oder eines Lithiumamids, z. B. in Gegenwart von Butyllithium oder Diisopropyllithiumamid statt,
wird die Cyclisierung der Verbindung der Formel X in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkalihydrids oder -carbonats oder eines Amins, z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Piperidin, 4-Aminopyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo- [4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan oder 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-5-en statt,
wird die Cyclisierung der Verbindung der Formel X in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das vorzugsweise Tetrahydrofuran ist. Jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Benzol oder Toluol verwendet werden.
Um vorzugsweise das Produkt der Formel XII zu erhalten, arbeitet man unter Rückfluß des verwendeten Lösungsmittels, wird die saure Hydrolyse der Verbindung der Formel XII vorzugsweise mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt, jedoch können auch andere Säuren wie Schwefelsäure verwendet werden.
Wird das Produkt der Formel XII durch Cyclisierung mit Hilfe eines sauren Mittels, ausgehend von dem isolierten Produkt der Formel XI erhalten, ist das saure Mittel vorzugsweise Essigsäure, jedoch können auch andere Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.
Die wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel I sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine sehr gute analgetische Aktivität sowie eine nicht vernachlässigbare antiinflammatorische Aktivität.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Verwendung in der Therapie, und die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die durch die vorstehende Formel I definierte Verbindungen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren und Basen enthalten.
Die Erfindung betrifft ganz besonders als pharmazeutische Zusammensetzungen das 2-(1-Acetoxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Basen, das 4-Hydroxy- 2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbox-amid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Basen sowie das 4-Hydroxy- 2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbo-xamid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze an Säuren und Basen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können bei der Behandlung von muskulären Algien, Gelenkalgien oder nervösen Algien, rheumatischen Erkrankungen, Zahnschmerzen, Zoster und Migränen sowie bei der Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere von Arthrosen, Lumbago und auch bei der ergänzenden Behandlung von infektiösen und fiebrigen Zuständen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem oder auf parenteralem Weg oder auf lokalem Weg durch topisches Aufbringen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gele und Aerosolpräparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel einverleibt werden.
Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und dem jeweiligen Patienten.
Zum Beispiel kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 mg und 2 g Wirkstoff je Tag bei oraler Verabreichung variieren.
Bestimmte Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsprodukte eines der erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind beschrieben und werden hergestellt nach den in der EP 40 573 A2 beschriebenen Verfahren.
Die in dieser europäischen Anmeldung nicht beschriebenen Produkte der Formel II werden hergestellt, indem man die dort angegebenen Verfahren anwendet.
Die als Ausgangsprodukte eines der erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel III sind allgemein bekannte Produkte, die nach den in der französischen Patentanmeldung Nr. 21 57 874 angegebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel V und VII sind neue chemische Produkte.
Bestimmte der Verbindungen der Formel VIII, X und XI sind beschrieben und werden nach den in der EP 40 573 A2 angegebenen Verfahren hergestellt.
Die Produkte der Formeln VIII, X und XI, die nicht in dieser europäischen Anmeldung beschrieben sind, können erhalten werden, indem man die dort angegebenen Verfahren anwendet.
Bestimmte Verbindungen der Formel VIII und X werden in der EP 40 573 A2 nicht beansprucht, wie z. B.
das 2-[(Chlor)-phenylmethyl]-8-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin- 4-on,
das 2-[(2-Chlor-2-phenylacetyl)-amino]-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- 3-trifluormethylbenzolpropanamid.
Die Verbindungen der Formel XII sind neue chemische Produkte.
Gegenüber einer aus der EP 40 573 A2 bekannten nächstkommenden Verbindung (Beispiel 1) besitzt eine vergleichbare anmeldungsgemäße Verbindung (Beispiel 10) eine unerwartete verbesserte antiinflammatorische Aktivität, wie sich dem nachstehenden Versuchsbericht entnehmen läßt.
Die weiterhin aus der älteren Anmeldung EP-A 1 43 123 (Teil aus EP-A 40 573), aus FR 24 82 596 (Prioritätsanmeldung zu den beiden genannten europäischen Anmeldungen), aus Nouv. J. Chem., 1980, 4 (12), 757-64, aus Chem. Abstr., 88 (1978), 22 820m, sowie aus US-A 34 91 138 bekannten Verbindungen weisen nur entferntere Strukturen zum Anspruchsgegenstand auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-(1-Acetyloxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
Man mischt unter Rühren 4 g 2-(1-Chlorethyl)-4-hydroxy-N- (2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid, beschrieben in den Beispielen 5 und 14 der EP 40 573 A2, 40 cm³ Essigsäure und 1,23 g wasserfreies Kaliumacetat.
Man bringt das Reaktionsgemisch 1 Stunde 30 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt auf 200 cm³ Eiswasser, beläßt eine Nacht, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C. Man gewinnt 3,2 g Produkt, das man in Dioxan unter Rückfluß aufnimmt. Man entfernt in der Wärme Unlöslichkeiten, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C und gewinnt 1,3 g an erwartetem Produkt. F.=262°C.
Analyse: C₁₈H₁₄N₃O₄F₃S
Berechnet: C 50,82, H 3,32, N 9,88, F 13,40, S 7,54%;
gefunden: C 51,0, H 3,3, N 9,7, F 13,3, S 7,5%.
Beispiel 2 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
Man mischt unter Rühren 4,3 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 50 cm³ Ethanol und 25 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure.
Man bringt das Reaktionsgemisch 1 Stunden zum Rückfluß, kühlt dann ab, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck bei 60°C. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 300 cm³ Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat umkristallisiert, man führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 60°C und gewinnt 2,45 g an erwartetem Produkt. F.=205°C, danach 235°C.
Analyse: C₁₅H₁₂O₃N₃F₃S
Berechnet: C 50,13, H 3,16, N 10,96, F 14,87, S 8,36%;
gefunden: C 50,3, H 3,1, N 10,9, F 14,7, S 8,5%.
Beispiel 3 4-Hydroxy-2-(methoxymethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid Stufe A 2-(Methoxymethyl)-8-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin- 4-on
Man erwärmt allmählich unter Rühren 7,1 g 2-Amino-3-(trifluormethyl)- benzoesäure, hergestellt gemäß dem in J. Med. Chem., 16 (2), 101-6 (1973), angegebenen Verfahren und 10 g Methoxyessigsäurechlorid. Bei etwa 35 bis 40°C beobachtet man eine beträchtliche Gasentwicklung, die nach 15 bis 20 Minuten gleichmäßig wird. Bei 120°C erhält man eine braune Lösung, und die Gasentwicklung verlangsamt sich, bleibt jedoch fortwährend bestehen; die Temperatur wird dann 1 Stunde bei 140°C gehalten, wobei dann die Gasentwicklung praktisch beendet ist. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt überschüssiges Säurechlorid unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 70 cm³ Wasser auf, saugt ih ab, wäscht ihn mit Wasser und verdünnt ihn in Methylenchlorid. Man trocknet und filtriert dann die Methylenchloridlösung ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Durck eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: Methylenchlorid). Man erhält 5,4 g an erwartetem Produkt. F.=104-106°C.
Analyse: C₁₁H₈O₃NF₃
Berechnet: C 50,97, H 3,11, N 5,40, F 21,99%;
gefunden: C 51,2, H 3,1, N 5,3, F 22,3%.
Stufe B 2-(Methoxyacetylamino)-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- 3-trifluormethylbenzolpropanamid
Man gibt während 20 Minuten bei 0°C 150 cm³ einer n-Butyllithiumlösung in Hexan mit einem Titer von 1,5 Mol je Liter in eine Lösung, die 15,73 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid und 550 cm³ Tetrahydrofuran enthält. Man rührt 10 Minuten bei 0°C und kühlt auf -70°C ab und gibt während 15 Minuten 14,4 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 165 cm³ Tetrahydrofuran zu.
Man rührt 30 Minuten bei -70°C und gießt dann auf ein Gemisch von Eis und NHCl. Man extrahiert mit Ether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie nacheinander mit Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck bei 20 bis 30°C ein. Man teigt den Rückstand in 250 cm³ Ether an, saugt ab, wäscht mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 20°C und gewinnt 15 g an erwartetem Produkt. F.=152°C.
Analyse: C₁₆H₁₄N₃F₃O₄S
Berechnet: C 47,88, H 3,52, N 10,47, S 7,99, F 14,25%;
gefunden: C 48,1, H 3,6, N 10,2, S 8,2, F 14,6%.
Stufe C 4-Hydroxy-2-(methoxymethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid
Man gibt zu einer Lösung, die 16,5 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in 205 cm³ Tetrahydrofuran enthält, 5,0 g Dimethylaminopyridin. Man rührt 4 Stunden 30 Minuten bei 20°C und destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck bei 40°C ab. Man nimmt den trockenen Extrakt mit 500 cm³ Wasser auf, gibt 42 cm³ NHCl zu, rührt 30 Minuten die erhaltene Suspension bei 20°C, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C. Man führt eine Umkristallisation in 310 cm³ Dioxan durch, saugt bei +15°C ab, wäscht mit 30 cm³ Dioxan, trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C und erhält 13,3 g an erwartetem Produkt. F.=260°C.
Analyse: C₁₆H₁₂F₃N₃O₃S
Berechnet: C 50,13, H 3,16, N 10,96, F 14,87, S 8,36%;
gefunden: C 50,3, H 3,1, N 10,8, F 14,5, S 8,4,%.
Beispiel 4 4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid
Man gibt unter Rühren bei -70°C eine Lösung von 4 cm³ Bortribromid in 30 cm³ Methylenchlorid zu 2,88 g des in Beispiel 3 erhaltenen, in 75 cm³ Methylenchlorid gelösten Produkts.
Man beläßt eine Nacht unter Rühren, wobei man die Temperatur auf -20°C wieder ansteigen läßt, gießt dann das Gemisch auf 500 cm³ Wasser und Eis, rührt 20 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zu einem pH von 5 bis 6 und trocknet das Produkt im Vakuum bei 100°C. Das erhaltene Rohprodukt wird unter Rückfluß in Dimethylformamid gelöst, und das Produkt kristallisiert beim Abkühlen. Man kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Dimethylformamid und danach mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 120°C und erhält 2,3 g an erwartetem Produkt. F.=280°C.
Analyse: C₁₅H₁₀O₃N₃F₃S
Berechnet: C 48,78, H 2,73, N 11,38, F 15,43, S 8,68%;
gefunden: C 48,5, H 2,6, N 11,5, F 15,1, S 9,0%.
Beispiel 5 4-Hydroxy-2-(hydroxyphenylmethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid Stufe A 2-[(2-Chlor-2-phenylacetyl)-amino]-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- 3-(trifluormethyl)-benzolpropanamid
Man gibt bei 0°C 28,6 cm³ n-Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 1,4 Mol je Liter in eine Lösung, die 2,84 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid und 100 cm³ Tetrahydrofuran enthält.
Man kühlt auf -70°C ab und gibt 3,39 g 2-[(Chlor)-phenylmethyl]- 8-(trifluormethyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (die Herstellung ist am Ende von Beispiel 5 angegeben) zu. Man gießt auf ein Gemisch von Eis und N-Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Ether, wäscht nacheinander mit N Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man teigt den Rückstand in 50 cm³ Ether an, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 50°C und erhält 3,2 g an erwartetem Produkt. F.=185°C (Zers.).
Stufe B 1,3-Dihydro-3-phenyl-1-[(2-thiazolyl)-imino]- 5-(trifluormethyl)-furo-[3,4-b]-chinolin-9-ol
Man bringt 1,82 g Dimethylaminopyridin in eine Lösung ein, die 6 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts in 150 cm³ Tetrahydrofuran enthält, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab.
Man nimmt den trockenen Extrakt mit 100 cm³ Wasser auf, gibt 3 cm³ Chlorwasserstoffsäure zu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C und erhält 5,34 g an erwartetem Produkt. F.=270°C (Zers.).
Stufe C 4-Hydroxy-2-(hydroxyphenylmethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
Man bringt unter Rühren 4,2 g des in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Produkts in 150 cm³ Wasser und 75 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure ein. Man bringt das Gemisch 45 Minuten zum Rückfluß, kühlt es dann auf Raumtemperatur ab und führt anschließend eine Eiskühlung durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 100°C und erhält 4,2 g an erwartetem Produkt in Form des Hydrochlorids. F.=210°C.
Um das erwartete Produkt in Form der Base zu erhalten, bringt man die vorstehend erhaltenen 4,2 g Produkt in 200 cm³ Wasser ein. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 100°C. Man löst das erhaltene Rohprodukt in 400 cm³ Acetonitril, filtriert über Aktivkohle und engt unter vermindertem Druck ein. Man führt 16 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C und erhält 3,050 g an erwartetem Produkt. F.=240°C.
Analyse:
Berechnet: C 56,63, H 3,17, N 9,43, F 12,80, S 7,20%;
gefunden: C 56,4, H 3,1, N 9,4, F 12,8, S 7,3%.
Herstellung von 2-[(Chlor)-phenylmethyl]-8-(trifluormethyl)- 4H-3,1-benzoxazin-4-on
Man gibt unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Anteilen 12,3 g 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure, hergestellt gemäß dem in J. Med. Chem., 16 (2), 101-6 (1973), angegebenen Verfahren in 30,25 g DLα-Chlorphenylessigsäurechlorid ein.
Man erwärmt allmählich während 2 Stunden, beobachtet eine Gasentwicklung bei 70 bis 80°C sowie einen Übergang in eine Masse, das Gemisch verflüssigt sich darauf, und man erhält bei etwa 140°C eine Lösung, wobei die Gasentwicklung beendet ist.
Man entfernt durch Destillation überschüssiges Säurechlorid und reinigt dann zweimal nacheinander durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man das erhaltene braune Öl mit Methylenchlorid eluiert. Man teigt das so erhaltene Produkt in Petrolether an, saugt ab, wäscht mit Petrolether, trocknet unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur und gewinnt 15,2 g an erwartetem Produkt. F. bei etwa 85 bis 88°C.
Beispiel 6 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-pyridinyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid Stufe A 2-[(2-Chlor-1-oxopropyl)-amino]-β-oxo-N-(2-pyridinyl)- 3-trifluormethylbenzolpropanamid
Man bringt während 30 Minuten unter Stickstoff 14 cm³ eines Butyllithium-Hexan-Gemisches in eine auf -5°/0°C abgekühlte Lösung, die 1,36 g N-(2-Pyridinyl)-acetamid in 27,2 cm³ Tetrahydrofuran enthält.
Man mischt 15 Minuten bei -5°C unter Argon und kühlt dann auf -70°C ab. Man bringt darauf während 30 Minuten unter Argon 1,38 g 2-[1-Chlorethyl)-8-(trifluormethyl)-4H-3,1- benzoxazin-4-on (die Herstellung wird in Stufe A von Beispiel 14 der EP 40 573 A2 angegeben) in Lösung in 13,8 cm³ Tetrahydrofuran ein. Man rührt eine Stunde bei -70°C und gießt dann in ein Gemisch von 200 cm³ Eiswasser und 10 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und extrahiert dann dreimal mit 100 cm³ Ethylacetat.
Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht zweimal mit 75 cm³ Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Ethylacetat-Cyclohexan- Gemisch (8 : 2) eluiert. Man nimmt das Rohprodukt mit Ethylether auf, filtriert, trocknet und gewinnt 1,2 g an erwartetem Produkt. F.∼150°C.
Stufe B 1,3-Dihydro-3-methyl-1-[(2-pyridinyl)-amino]- 5-trifluormethylfuro-[3,4-b]-chinolin-9-ol
Man suspendiert in 90 cm³ Tetrahydrofuran 4,5 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts, gibt 1,60 g Dimethylaminopyridin zu und bringt 4 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 90 cm³ Wasser auf, rührt 30 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C und gewinnt 4,50 g an erwartetem Produkt, das man in Ethanol 100 umkristallisiert.
Analyse:
Berechnet: C 60,17, H 3,37, N 11,69, F 15,86%;
gefunden: C 60,2, H 3,4, N 11,5, F 15,6%.
Stufe C 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-pyridinyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Man bringt 32 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure in 3,2 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts ein, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C. Man teigt in der Wärme in 50 Volumina Ethanol 100 das so erhaltene Rohprodukt an, saugt ab, engt auf 20 Volumina ein, kühlt auf 0°C ab, kristallisiert das Produkt in 25 Volumina Ethanol 100 um, filtriert, engt auf 5 Volumina ein und kühlt auf 0°C ab. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Chloroform- Methanol-Gemisch (9 : 1) eluiert und gewinnt 1 g an erwartetem Produkt.
Analyse:
Berechnet: C 57,30, H 3,74, N 11,14, F 15,10%;
gefunden: C 57,0, H 3,8, N 10,9, F 14,9%.
Beispiel 7 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 3-chinolincarboxamid Stufe A 2-[(2-Chlor-1-oxo-propyl)-amino]-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- benzolpropanamid
Man bringt bei 0°C und unter Argon 191 cm³ n-Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 1,4 Mol je Liter in eine Lösung von 19,05 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in 580 cm³ Tetrahydrofuran ein. Man kühlt auf -70°C/-75°C ab und gibt 14,04 g 2-(1-Chlorethyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (Herstellung wie am Ende von Beispiel 3 angegeben) in 100 cm³ Tetrahydrofuran zu und gießt in ein Wasser-2N-Chlorwasserstoffsäure- Gemisch. Der erhaltene unlösliche Anteil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet. Man erhält so 16,6 g an erwartetem Produkt. F.=204°C.
Stufe B 1,3-Dihydro-3-methyl-1-(2-thiazolylimino)-furo- [3,4-b]-chinolin-9-ol
Man bringt während 24 Stunden ein Gemisch von 7 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts, 50 cm³ Tetrahydrofuran und 2,92 g 4-Dimethylaminopyridin zum Rückfluß.
Man kühlt darauf das Gemisch auf Raumtemperatur ab, führt dann eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Tetrahydrofuran und trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C. Das Rohprodukt wird in 100 cm³ Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C und erhält 3,5 g an erwartetem Produkt. F.<270°C.
Stufe C 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)-3- chinolincarboxamid
Man erwärmt während 7 Stunden ein Gemisch von 3,5 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in 70 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure auf 50°C, kühlt darauf auf Raumtemperatur ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 90°C und gewinnt 3,2 g an erwartetem Produkt in Form des Hydrochlorids. Man gibt 60 cm³ Wasser zu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 100°C. Man gewinnt 2,75 g an erwartetem Produkt in Form der Base, die sich ohne zu schmelzen bei etwa 270°C zersetzt.
Analyse:
Berechnet: C 57,13, H 4,16, N 13,32, S 10,17%;
gefunden: C 57,1, H 4,2, N 13,1, S 9,9%.
Herstellung von 2-(1-Chlorethyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Man gibt unter Rühren bei Raumtemperatur 17,47 cm³ 2-Chlorpropionsäurechlorid in eine Lösung von 10,3 g 2-Aminobenzoesäure in 20 cm³ Toluol.
Man erwärmt allmählich auf etwa 65°C und beobachtet einen Übergang in eine Masse und eine Gasentwicklung, woraufhin sich das Gemisch verflüssigt und man darauf 1 Stunde 30 Minuten unter Rückfluß hält.
Man engt unter vermindertem Druck ein, teigt dann den erhaltenen Rückstand in Petrolether (Kp. 60-80°C) an, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck bei 50°C.
Man erhält 14,45 g an erwartetem Produkt. F.=90°C.
Beispiel 8 8-Fluor-4-hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 3-chinolincarboxamid Stufe A 2-[(2-Chlor-1-oxopropyl)-amino]-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- 3-fluorbenzolpropanamid
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 17 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in Lösung in 340 cm³ Tetrahydrofuran, 160 cm³ eines Butyllithiumhexan- Gemisches und 0,06 Mol 2-(1-Chlorethyl)-8-fluor-4H- 3,1-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird am Ende von Beispiel 8 angegeben) in Lösung in 130 cm³ Tetrahydrofuran.
Man erhält 8,7 g erwartetes Produkt. F.∼170°C.
Stufe B 1,3-Dihydro-3-ethyl-1-[(2-thiazolyl)-imino]- 5-fluor-furo-[3,4-b]-chinolin-9-ol
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 8,5 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts in 85 cm³ Tetrahydrofuran und 3,37 g Dimethylaminopyridin.
Man erhält 6,5 g an erwartetem Produkt. F.∼210°C.
Stufe C 8-Fluor-4-hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 3-chinolincarboxamid
Man erwärmt auf 50°C 5 g des in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Produkts in 50 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure, beläßt 5 Stunden bei dieser Temperatur, gibt 50 cm³ Wasser zu, kühlt auf 0°C/+5°C während 30 Minuten ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C. Nach zwei aufeinanderfolgenden Chromatographien an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Chloroform- Methanol-Gemisch (9 : 1) erhält man 1,15 g an erwartetem Produkt.
Analyse:
Berechnet: C 54,05, H 3,63, F 5,70, N 12,60, S 9,62%;
gefunden: C 53,7, H 3,7, F 5,7, N 12,4, S 9,4%.
Herstellung von 2-(1-Chlorethyl)-8-fluor-4H-3,1-benzoxazin- 4-on 1. Herstellung der 2-Amino-3-fluorbenzoesäure Stufe a N-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetamid
Man mischt 886 g mit 10 Molekülen Wasser hydratisiertes Natriumsulfat und 64,55 g Chloralhydrat in 850 cm³ Wasser.
Man gibt 39,4 g 2-Fluoranilin in 32,4 cm³ konzentriertem HCl und 215 cm³ Wasser, danach 77,6 g Hydroxylaminhydrochlorid in Lösung in 355 cm³ Wasser zu. Man erwärmt unter Rühren während 45 Minuten bis zum Rückfluß, beläßt den Rückfluß 5 Minuten, kühlt auf 25°C ab und beläßt 45 Minuten bei dieser Temperatur, wäscht mit Wasser, trocknet bei Raumtemperatur, danach bei 70°C unter vermindertem Druck und gewinnt 56,8 g an erwartetem Produkt. F.=120°C.
Stufe b 7-Fluor-1H-indol-2,3-dion
Man bringt bei 75 bis 77°C während 1 Stunde 5 Minuten 31,3 g des vorstehend hergestellten Produkts in 155 cm³ konzentrierte Schwefelsäure ein, erwärmt dann 10 Minuten auf 90°C, beläßt 10 Minuten bei dieser Temperatur und kühlt dann auf 20°C ab. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 750 g Eis, rührt bis zum Schmelzen des Eises, filtriert, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mehrmals mit Ethylacetat, wäscht die Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung bis zur Neutralität, trocknet, filtriert und entfernt die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird in 350 cm³ Xylol unter Rückfluß gelöst. Man filtriert in der Wärme, wäscht das Filtrat mit 20 cm³ siedendem Xylol, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Xylol, trocknet bei 80°C unter vermindertem Druck und gewinnt 12,85 g an erwartetem Produkt. F.=198°C.
Stufe C 2-Amino-3-fluorbenzoesäure
Man rührt bei 70°C 19,27 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 197 cm³ 10 N Natronlauge. Man bricht das Erwärmen ab, um während 20 Minuten 36,5 cm³ 30%iges Wasserstoffperoxid einzuführen, wobei die Temperatur bis auf 80°C ansteigt und dann auf 70°C wieder abfällt. Am Ende des Einführens erwärmt man erneut auf 80°C und beläßt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen beobachtet man einen Übergang in eine Masse, gibt dann 200 cm³ Wasser zu, rührt und säubert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur unterhalb 20°C bis auf pH 1 an.
Man rührt erneut 1 Stunde 30 Minuten, saugt ab, teigt zweimal mit Eiswasser an und trocknet bei 70°C unter vermindertem Druck. Das Produkt wird in 100 cm³ eines Ethanol- Wasser-Gemisches (1 : 1) und 3 cm³ Essigsäure umkristallisiert. Man führt 1 Stunde eine Eiskühlung durch, saugt ab, teigt mit einem Ethnaol-Wasser-Gemisch (1 : 1) an, trocknet bei 70°C unter vermindertem Druck und gewinnt 14,8 g an erwartetem Produkt. F.=188°C.
2. 2-(1-Chlorethyl)-8-fluor-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Man bringt 3 Stunden 9,3 g 2-Amino-3-fluorbenzoesäure in Suspension in 18,6 cm³ α-Chlorpropionylchlorid zum Rückfluß.
Man entfernt überschüssiges Säurechlorid durch Destillation und engt den Rückstand unter vermindertem Druck bei 70°C während 2 Stunden ein. Man verwendet das Produkt als solches bei Stufe A von Beispiel 8.
Beispiel 9 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypentyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid Stufe A 2-[(2-Chlor-1-oxo-pentyl)-amino]-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- 3-(trifluormethyl)-benzolypropanamid
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 6,94 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in Lösung in 280 cm³ Tetrahydrofurn, 70 cm³ eines Butyllithium-Hexan- Gemisches und 7,8 g 2-(1-Chlorbutyl)-8-(trifluormethyl)- 4H-3,1-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird am Ende des Beispiels 9 angegeben) in 40 cm³ Tetrahydrofuran.
Man erhält 8,3 g des erwarteten Produkts, das bei etwa 184 bis 186°C schmilzt.
Stufe B 3-Butyl-1,3-dihydro-1-[(2-thiazolyl)-imino]-5-trifluormethyl- furo-[3,4-b]-chinolin-9-ol
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 7 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts in 70 cm³ Tetrahydrofuran und 2,2 g Dimethylaminopyridin.
Man erhält 6,1 g an erwartetem Produkt. F.=228°C (Zers.).
Stufe C 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypentyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Man erwärmt während 5 Stunden auf 50°C 6,1 g des in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Produkts in 60 cm³ Wasser und 60 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure und kühlt dann auf Raumtemperatur ab und führt eine Eiskühlung durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, bringt das erhaltene Produkt in 100 cm³ Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man gewinnt 6,4 g eines Schaums, zu dem man 50 cm³ Ethylether zugibt. Man führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 60°C und erhält 3,9 g an erwartetem Produkt. F.=190°C.
Herstellung von 2-(1-Chlorbutyl)-8-(trifluormethyl)-4H- 3,1-benzoxazin-4-on
Man bringt während 1 Stunde 10,25 g 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure, 20 cm³ Toluol und 20,3 g 2-Chlorhexansäurechlorid (hergestellt gemäß J. Org. Chem., 40, 23 420 [1975]) zum Rückfluß.
Man entfernt das Toluol und das überschüssige Säurechlorid unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit Methylenchlorid eluiert und dann durch Säulenchromatographie unter vermindertem Druck unter Eluierung mit einem Ethylacetat- Petrolether (Kp. 60°C/80°C)-Gemisch.
Man erhält 8,4 g an erwartetem Produkt in Form eines Öls, das als solches bei der Stufe A von Beispiel 9 eingesetzt wird.
Beispiel 10 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid Stufe A 2-[(2-Chlor-1-oxobutyl)-amino]-β-oxo-N-(2-thiazolyl)- 3-trifluormethylbenzolpropanamid
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 16,58 g N-(2-Thiazolyl)-acetamid in Lösung in 340 cm³ Tetrahydrofuran, 155 cm³ eines Butyllithium-Hexan- Gemisches und 17 g 2-(1-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-4H- 3,1-benzoxazin-4-on (die Herstellung wird am Ende von Beispiel 10 angegeben) in Lösung in 170 cm³ Tetrahydrofuran. Man erhält 5,5 g an erwartetem Produkt. F.=170°C.
Stufe B 1,3-Dihydro-3-ethyl-1-[(2-thiazolyl)-imino]- 5-(trifluormethyl)-furo-[3,4-b]-chinolin-9-ol
Man bringt während 1 Stunde 30 Minuten eine Lösung, die 1 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts in 20 cm³ Tetrahydrofuran enthält, zu der man 0,34 g Dimethylaminopyridin zugegeben hat, zum Rückfluß. Man entfernt das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck, gibt 10 cm³ Wasser zu, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C und gewinnt 0,8 g an erwartetem Produkt. F.∼250 bis 260°C.
Stufe C 4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Man erwärmt 4 g des in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Produkts in 40 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure 4 Stunden auf 50°C. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 100°C und gewinnt 4,15 g Produkt in Form des Hydrochlorids.
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur 1,8 g des Hydrochlorids in 36 cm³ Ethanol 100 und 4,1 cm³ eines 1N-Kalilauge- Ethanol-Gemisches, filtriert Unlöslichkeiten ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in 10 cm³ Hydrofuran auf, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm³ Isopropylether auf, saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C. Man gewinnt 0,81 g an erwartetem Produkt in Form der Base, zu der man 0,53 g des durch Anteigen von Unlöslichkeiten in Tetrahydrofuran zurückgewonnenen Produkts zugibt.
Analyse:
Berechnet: C 51,38, H 3,55, F 14,34, N 10,57, S 8,07%;
gefunden: C 51,2, H 3,5, F 14,5, N 10,6, S 8,1%.
Herstellung von 2-[1-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-4H- 3,1-benzoxazin-4-on
Man bringt 20,3 g 2-Chlorbutyrylchlorid in eine Suspension von 12,3 g 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure in Toluol ein und bringt während einer Stunde unter vermindertem Druck zum Rückfluß. Man engt unter vermindertem Druck ein, gießt das verbliebene Öl auf 100 cm³ Eiswasser, rührt eine Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 50°C. Man gewinnt 17 g an erwartetem Produkt. F.=65 bis 70°C.
Beispiel 11 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid Stufe A 1,3-Dihydro-3-methyl-1-[(2-thiazolyl)-imino]- 5-trifluormethyl-furo-[3,4-b]-chinolin-9-ol
Man bringt 50 cm³ Essigsäure in 6 g 2-(1-Chlorethyl)-4-hydroxy- N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid ein, das in den Beispielen 5 und 14 der EP 40 573 A2 beschrieben wird.
Man bringt das Gemisch in ein Ölbad, erwärmt auf 140°C und beläßt 9 Minuten bei dieser Temperatur. Man kühlt auf Raumtemperatur und danach während einer Stunde auf 16°C ab, saugt ab, wäscht mit Essigsäure, danach mit Ether und trocknet unter vermindertem Druck bei 80°C. Man gewinnt 5,4 g Produkt in Form des Acetats, zu dem man 100 cm³ Wasser zugibt, die mit einer gesättigten wäßrigen Natriumdicarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH von 6 versetzt worden sind. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 70°C und gewinnt 4,2 g an erwartetem Produkt. F.=260°C (Zers.).
Stufe B 4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Man arbeitet wie in Stufe C von Beispiel 10 angegeben, ausgehend von 3 g des in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen Produkts. Man gewinnt 1,5 g an erwartetem Produkt. F.=205°C, danach 235°C. Das erhaltene Produkt besitzt die gleichen Eigenschaften wie das in Beispiel 2 hergestellte.
Als weitere Produkte, die erfindungsgemäß erhalten werden können, kann man nennen:
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxybutyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid, F.=180°C, und
das 4-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid, F.=220°C.
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel 12
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 2|50 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk Stärke, Magnesiumstearat)
Beispiel 13
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 10|30 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk Stärke, Magnesiumstearat)
Pharmakologische Untersuchung des Produkts der Beispiele 2 und 10 1. Untersuchung der analgetischen Aktivität
Der verwendete Test beruht auf der von R. Koster und Mitarbeitern (Fet. Proc., 1959, 1B, 412) angegebenen Tatsache, dergemäß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte Streck-Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika beugen diesem Syndrom, das als Äußerung eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann, vor oder vermindern es. Man verwendet eine 1%ige Lösung von Essigsäure in Wasser. Die Dosis, die dieses Syndrom unter diesen Bedingungen auslöst beträgt 0,01 cm³/g entsprechend 100 mg/kg Essigsäure.
Das zu untersuchende Produkt wird auf buccalem Weg eine halbe Stunde vor der Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vorabend des Versuchs nüchtern gehalten wurden.
Man beobachtet die Streckungen und zählt sie für jede Maus während einer Beobachtungsdauer von 15 Minuten, die unmittelbar nach der Essigsäureinjektion beginnt.
Die Ergebnisse werden ausgedrückt als Durchschnitt der AD₅₀, das heißt der Dosis, die eine Verminderung um 50% der Anzahl der Streckungen, bezogen auf die Vergleichstiere, gestattet. Die gefundene AD₅₀ betrug 1,2 mg/kg bzw. 0,3 mg/kg für die Produkte der Beispiele 2 und 10.
2. Untersuchung der antiinflammatorischen Aktivität
Die antiinflammatorische Aktivität wurde durch den Test des durch Carragenin bei der Ratte hervorgerufenen Pfotenödems bestimmt.
Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 150 g 0,05 cm³ einer sterilen 1%igen Carragenin- Suspension in das tibio-tarsale Gelenk einer Hinterpfote.
Gleichzeitig verabreicht man das zu untersuchende Produkt auf oralem Weg in einer Suspension von Carboxymethylcellulose von 0,25% und von Tween von 0,02%.
Man mißt das Volumen der Pfote vor der Verabreichung, dann 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden danach.
Die Intensität der Inflammation ist 4 bis 6 Stunden nach der Carragenin-Injektion maximal. Der Unterschied des Volumens der Pfoten der behandelten Tiere und der Vergleichstiere veranschaulicht die antiinflammatorische Aktivität des Arzneimittels.
Man bestimmt die AD₅₀, das heißt die Dosis, die es ermöglicht, eine Verminderung des Ödems um 50% zu erhalten.
Für die AD₅₀ fand man 15 mg/kg bzw. 12 mg/kg für die Produkte der Beispiele 2 bzw. 10.
Versuchsbericht Vergleichsversuch der Verbindung des anmeldungsgemäßen Beispiels 10 und der Verbindung des Beispiels 1 gemäß EP-A 40 573 Antiinflammatorische Aktivität: chronische Arthritis mittels Adjuvans (präventive Behandlung)
Die Injektion des Adjuvans vom Freund-Typ in die Hinterpfote von Ratten führt zum schnellen Auftreten einer primären Entzündungsläsion an dieser Pfote und dann anschließend nach einer Latenzzeit von 13 bis 15 Tagen zur Auslösung einer sekundären Arthritis, die insbesondere die andere Hinterpfote erfaßt. Der Test wird an männlichen Ratten mit einem Alter von 42 bis 50 Tagen durchgeführt, die jeweils in die Pfotensohle eine Injektion von 0,1 ml Adjuvans vom "Freund"-Typ erhalten (Suspension von 6 mg abgetötetes Mycobakterium butyricum in Vaselinöl).
Die Tiere erhalten das zu untersuchende Produkt auf oralem Weg ab dem Tag 0 (Tag der Injektion des Adjuvans) bis zum Vorabend ihrer Tötung, die am 17. Tag erfolgt. Arthritische Kontrolltiere und normale Kontrolltiere erhalten nur den Träger. Kriterien zur Wertung der Aktivität der untersuchten Substanzen sind die Volumenvergrößerung der Hinterpfote mit Injektion (primäre und sekundäre Entzündung) und der Hinterpfote ohne Injektion (sekundäre Entzündung) im Verhältnis zu dem mittleren Volumen der entsprechenden Pfoten der normalen Kontrolltiere.
Man bestimmt die AD₅₀, d. h. die Dosis, die bei den behandelten Tieren die Volumenvergrößerung der Hinterpfoten um 50% verringert (im Vergleich zu den Kontrolltieren).
AD₅₀ in mg/kg
Verbindung des anmeldungsgemäßen Beispiels 10
2
Verbindung gemäß Beispiel 1 von EP-A 40 573 50

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthio- oder einen Trifluormethoxyrest bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R₂ einen Rest, ausgewählt unter den Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Pyridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl- und Tetrazolylresten, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, darstellt oder R₂ einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter dem Hydroxyrest, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dem Trifluormethylrest, der Nitrogruppe und den Halogenatomen bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest darstellt, worin R₅′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel I mit Säuren und Basen.
2. Eine der Verbindungen der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen:
2-(1-Acetoxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)- 3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen,
4-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)- 3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen,
4-Hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyl)- 3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen.
3. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I, worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Rest darstellt, worin R₅′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin X′ ein Halogenatom bedeutet, der Einwirkung eines Salzes einer Säure der Formel worin R₅′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffaotmen oder einen Phenylrest, unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R₅ die Gruppe darstellt, wobei R₅′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die man gewünschtenfalls mit einem Mittel für die saure Hydrolyse bzw. einem sauren Hydrolysemittel behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I, worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III worin X die vorsthehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Säure der Formel IV worin R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines funktionellen Derivats der Säure der Formel IV unterzieht, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten, worin X, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend angegebenen Bedingungen besitzen, die man der Einwirkung einer Verbindung der Formel VI worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, unterzieht, um die Verbindung der Formel VII worin X, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man in Gegenwart eines alkalischen Mittels cyclisiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I, worin X, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin R₃, R₄ und R₅ gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Produkt der Formel I, worin X, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom bedeuten und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Bortrihalogenid behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin X, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R₃, R₄ und R₅ gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, das man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁ und R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VIII worin X, R₃, R₄ und X′ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel IXCH₃-CONH-R₂ (IX)worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unterzieht, um eine Verbindung der Formel X worin X, X′, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, die man durch Einwirken eines alkalischen Mittels cyclisiert, um intermediär eine Verbindung der Formel XI worin X, X′, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, welche Verbindung der Formel XI, die man isoliert oder nicht isoliert, sich in eine Verbindung der Formel XII worin X, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umwandelt, welche man mit einem Mittel für die saure Hydrolyse behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R₁ und R₅ eine Wasserstoffatom bedeuten, die man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn das Produkt der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei Raumtemperatur behandelt wird, man vorzugsweise das Produkt der Formel XI erhält und wenn das Produkt der Formel X mit einem alkalischen Mittel bei höherer Temperatur behandelt wird, man vorzugsweise das Produkt der Formel XII erhält.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel XI isoliert, und sie danach mit einem sauren Mittel behandelt, um die Verbindung der Formel XII zu erhlaten.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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