SE461041B - 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 461 041 R'5 betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kol- atomer samt additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser.

När X betecknar en halogenatom rör det sig företrädesvis om en kloratom.

När X betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, isopropyl- el- ler isobutylgruppen.

När X betecknar en alkoxigrupp rör det sig företrädesvis om metoxi-, etoxi- eller n-propoxigruppen.

När R1 betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl- eller etylgruppen.

När R3 betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller isobutyl- gruppen.

När R4 betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metylcf etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller isobutyl- gruppen.

När R5 betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl- eller etylgruppen.

När Rs betecknar en grupp -C-R'5, vari R'5 betecknar en al- ll O kylgruPP, är denna företrädesvis en metyl- eller etylgrupp.

Bland additionssalterna med syror kan man nämna de, som bil- das med mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsy- ra eller fosforsyra samt de, som bildas med sulfonsyror så- som alkyl- eller arylsulfonsyror, t.ex. metansulfonsyra eller paratoluensulfonsyra. t. ..._ .............Å_.-.-~ 10 15 20 25 30 35 461 041 Bland additionssalterna med baser kan man nämna de, som bil- das med alkalimetaller såsom natrium och kalium och aminer t.ex. trimetylamin eller dimctylamin.

Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar med formeln I för vilka X föreligger i 8-ställning samt deras additionssal- ter med syror och baser och de för vilka X betecknar en tri- fluorometylgrupp samt deras additionssalter med syror och baser.

Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar med formeln I för vilka R1 betecknar en väteatom samt deras additionssalter med syror och baser och isynnerhet de för vilka R2 betecknar en tiazolylgrupp samt deras additionssalter med syror och baser.

Bland föreningarna enligt uppfinningen kan man isynnerhet nämna de föreningar för vilka R3, R4 och RS på samma gång betecknar en väteatom samt deras additionssalter med syror och baser och de för vilka RS betecknar en alkylgrupp inne- hållande frân 1 till 4 kolatomer samt deras additionssalter med syror och baser och isynnerhet de för vilka R3 betecknar en väteatom och R4 en alkylgrupp och för vilka Rs betecknar en väteatom eller en grupp -É-R'5 samt deras additionssalter O med syror och baser. Även de föreningar, som nämnts i exemplen skall nämnas och isynnerhet: - 2-(1-acetoxi-etyl)-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-8-trifluoro- metyl-3-kinolin-karboxamid samt dess additionssalter med syror och baser, - 4-hydroxi-2-(1-hydroxi-etyl)-N-(2-Liazolyl)-8-trifluoro- metyl-3-kinolin-karboxamid samt dess additionssalter med syror och baser, 10 15 25 30 35 461 041 4 - 4-hydroxi-2-(1-hydr0xipropvl)-N-(2-tiazolyl)-8-trifluoro- metvl-3-kinolin-karboxamid samt dess additionssalter med syror och baser.

Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för de föreningar med formeln (I), vari X, R1, R , R3 och R4 har den tidigare angivna betydelsen och vari RS betecknar en väteatom eller en grupp -C-R' n O 5, vari R'5 har den tidigare angivna be- tydelsen, kännetecknat av att man utsätter en förening med formeln II: (II) vari X, R1, R2, R3 och R4 har den ovan angivna betydelsen, och vari X' betecknar en halogenatom, för inverkan av ett salt av en svra med formeln R'5 - E - OH O R'5 betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kol- atomer eller en arylgrupp för att erhál.a en förening med formeln I, vari R5 betecknar gruppen -9-R' O tidigare angivna betydelsen, som, om så önskas, man behand- 5 vari R'5 har den lar med ett surt hydrolyscrande medel för att erhålla en före- ning med formeln (I), vari Rs betecknar en väteatom, och före- ningarna med formeln I omvandlar man om så önskas till salter genom inverkan av en syra eller bas.

I föreningen med formeln II betecknar X' företrädesvis en kloratom. , inlam...~........w»~ 10 15 20 25 30 461 041 Syran föreligger företrädesvis i form av ett alkalimetallsalt, t.ex. i form av ett natriumsalt eller kaliumsalt.

Den sura hydrolysen utföres företrädesvis med saltsyra men andra syror karxanvändas så som svavelsyra. Den utföres före- trädesvis i alkohol- eller vatten-alkoholmiljö, varvid alko- holen är metanol, etanol eller propanol eller i vatten-ace- tonmiljöi Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för de föreningar med formeln I, och R vari X, R , R2, R3 4 har den tidigare angivna betydelsen, och vari Rs betecknar en alkyl- grupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, kännetecknat av att man utsätter en förening med formeln III; 0 / 2" (III) r vari X bibehåller den ovan angivna betydelsen, för inverkan av en syra med formeln IV: R3\\\ R4__-c-cooH (iv) / RS-O vari R3 och R4 bibehåller sina tidigare betydelser, och R5 betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, eller för ett funktionellt derivat av syran med formeln IV för att erhålla en förening med formeln V; 10 15 20 25 30 35 461 041 6 1/ /// le \\\0_ Rs Vafi X, R3. R4 Och RS bibehåller sina föregående betydelser, som man utsätter för inverkan av en förening med formeln VI; R1 // CH -CO-N (V1) \ RZ vari R1 och R2 bibehåller sina tidigare bctvdelser, för att erhålla en förenino med formeln VII; R1 ocn -con 2 \\\R2 R (vil) 3 X Na-co-c Ra o-R 5 vari X, R1, R2, R3, R4 och RS bibehåller sina tidigare bety- delser, som man cyklicerar i närvaro av ett alkaliskt medel för att erhålla en förening med formeln I, vari X, Rï, R2, R3 och R4 har den tidigare angivna betydelsen, och vari R betecknar en alkylqrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, vilken förening med formeln I man omvandlar till salt, om så önskas, genom inverkan av en syra eller en bas, Vid de föredragna betingelserna för att utföra uppfinningen utföres det ovan beskrivna förfarandet på följande sätt; . LM-.wmwwva-.a-...flwqvunu 10 15 20 25 30 35 461 041 det funktionella syraderivatet med formeln IV är en halo- genid eller en hydrid; ~ reaktionen mellan föreningen med formeln V och föreningen med formeln VI sker i närvaro av en organisk litiumföre- ning eller av en litiumamid t.ex. i närvaro av butyllitium eller litiumdiisopropylamid, - cykliseringen av föreningen med formeln VII utföres i när- varo av ett alkaliskt medel så som en alkalihydrid eller ett alkalikarbonat eller en amin t.ex, i närvaro av natrium- hydrid, natrium- eller kaliumkarbonat, piperidin, 4-amino- pyridin, dimetylaminopyridin, trietylamin, 1,5-diazabi- cyklo/4,3,0/non-5-en, 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan eller 1,5-diazabicyklo/5,4,0/undek-5-en, Uppfinningen avser även ett framställninqsförfarande för de föreningar med formeln I, vari X, R1 och R2 har den ovan an- givna betydelsen och vari R3, R4 och RS på samma gång beteck- nar en vätcatom, kännetecknar av att man behandlar en före- ning med formeln I, vari X, R] och R2 har den ovan angivna betydelsen och vari R3 och R4 betecknar en väteatom och RS en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer med en bortrihalogenid för att erhålla föreningen med formeln I, vari X, R1 och R2 har den redan angivna betydelsen och vari R3, R4 och RS på samma gång betecknar en väteatom, som man om så önskas utsätter för inverkan av en svra eller en bas för att därav bilda saltet.

I en föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfin- ningen - är bortrihalogeniden företrädesvis bortribromid eller bor- triklorid_ Reaktionen utföres i närvaro av ett klorerat lösningsmedel isynnerhet i närvaro av metylenklorid, men andra lösningsmedel såsom 1,1-dikloroetan, kloroform, kol- tetraklorid kan även användas.

- Omsättningen utföres vid en temperatur av ca -70°C. 10 15 20 25 30 35 461 041 8 Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för de föreningar med formeln I, vari X, R2, R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna, och R1 och Rs betecknar en väteatom, kännetecknat av att man utsätter en förening med formeln (VIII); X c_ (vIII) vari X, R3, R4 och X' har de ovan angivna betydelserna, för inverkan av en föreninq med formeln (IX); cafcoNH-Rz (IX) vari R2 har den redan ancivna betydelsen, för att erhålla en förening med formeln (X): COCH -CONHR 2 2 (X) Rs w co c/ >: ^ I \ x' P4 vari X, X', R2, R3 och R4 bibehåller sina betydelser, vilken förening man cykliserar genom inverkan av ett alkaliskt medel för att intermediärt erhålla en förening med formeln (XI); OH CONHR2 \\ (XI) R // // 3 X \ R I 4 .,»....»... ...www-man- 10 15 20 25 30 35 9 461 041 Vêri X, X', R2; R3 och RÅ bibehåller sina betydelser, vilken förening med formeln (XI) man eventuellt isolerar och som om- vandlas till en förening med formeln (XII); (XII) vari X, R2, R3 och R4 har de redan angivna betydelserna, vil- ken förening man behandlar med ett surt hydrolyserande medel för att erhålla en förening med formeln (I), vari R1 och RS betecknar en väteatom, vilken förening man om så önskas utsät- ter för inverkan av en syra eller en bas för att därav bilda saltet.

Det ovan beskrivna förfarandet kännetecknas dessutom av att man antingen behandlar föreningen med formeln X med ett alka- liskt medel vid rumstemperatur och företrädesvis erhåller föreningen med formeln XI eller behandlar man föreningen med formeln X med ett alkaliskt medel vid en högre temperatur och erhåller företrädesvis föreningen med formeln XII.

Uppfinningen avser även en variant av förfarandet ovan, kän- netecknat av att man isolerar föreningen med formeln XI, var- efter man behandlar den med ett surt medel för att erhålla föreningen med formeln XII, Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet ovan och dess variant: - är X' en kloratom, - äger omsättningen mellan föreningen med formeln VIII och föreningen med formeln IX rum i närvaro av en organisk litiumförening eller av en litiumamid, t.ex. i närvaro av butyllitium eller litiumdiisopropylamid, 10 15 20 25 30 35 461 041 “° - utföres cykliseringen av föreningen med formeln X i när- varo av ett alkaliskt medel så som en alkalihydrid eller ett alkalikarbonat eller en amin t.ex. natriumhydrid, i närvaro av natrium- eller kaliumkarbonat, piperidin, 4-aminopyridin, dimetylaminopyridin, trietylamin och 1,5- -diazabicyklo/4,3,0/non-5-en, 1,4-diazabicyklo-/2,2,2/oktan eller 1,5-diazabicyklo/5,4,0/undek-5-en, utfördes cykliseringen av föreningen med formeln X i när- varo av ett lösningsmedel, som företrädesvis är tetrahydro- furan, men andra lösningsmedel såsom demetylformamid, ben- sen eller toluen kan även användas.

För att företräd/esvis erhålla produkter med formeln XII ar- betar man under återlopp av det använda lösningsmedlet, - den sura hydrolysen av föreningen med formeln XII utföres företrädesvis med saltsyra men andra syror kan användas så som svavelsyra, När produkten med formeln XII erhålles genom cyklisering med hjälp av ett surt medel utgående från den isolerade produkten med formeln XI, är det sura medlet företrädesvis ättiksyra, men andra syror såsom saltsyra eller svavelsyra kan användas.

Föreningarna med formeln I såsom de definieras ovan samt de- ras additionssalter med syror och baser har intressanta farma- kologiska egenskaper. De har isynnerhet en mycket bra analge- tisk aktivitet samt en icke försumbar anti-inflammatorisk ak- tivitet.

Dessa egenskaper berättigar deras användning inom terapin, och upofinninnen avser även såsom läkemedel de föreningar som definieras med formeln I ovan, samt farmaceutiskt godtagbara additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser.

Föreliggande uppfinning avser isynnerhet såsom läkemedel 2- _(1-acet°xí-ety1)-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-8-trífluorometyl- -3-kinolin-karboxamid samt dess additionssalter med farmaceu- Wrwm... .....,..-_...........~.-~m 10 15 20 25 30 35 11 461 041 tiskt godtagbara syror och baser, 4-hydroxi-2-(1-hydroxi- -etyl)-N-(2~tiazolyl)-8-trifluorometyl-3-kinolin-karboxamid samt dess additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror och baser, samt 4-hydroxi-2-(1-hydroxipropyl)-N-(2-tiazolyl)- 'srtfif1U0f0m6tyl-3-kinolin-karboxamid samt dess additions- salter med farmaceutiskt godtagbara syror och baser.

Läkemedlen enligt uppfinningen kan användas vid behandlingen av mufikelêlgief. artikulära eller nervösa, reumatiska åkom- mor, tandsmärtor, bältroser och migrän samt vid behandling av inflammatoriska sjukdomar, isynnerhet artroser, lumbagos och även så som kompletterande behandling vid infektiösa och febriga tillstånd.

Uppfinningen avser farmaceutiska kompositioner innehållande såsom aktiv huvudbeståndsdel de ovan definierade läkemedlen.

Dessa farmaceutiska kompositioner kan administreras oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt i form av topisk applicering på huden och slemhinnorna, Dessa kompositioner kan vara fasta eller vätskor och förelig- ga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom human- medicinen såsom t.ex. tabletter enkla eller överdragna, kaps- lar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar, poma- dor, krämer, geler och aerosolbercdningar. De framställes med de vanliga metoderna. Den aktiva substansen kan inkorporeras däri med de utdryqnincsmedel, som vanligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner såsom talk, gummi arabicum, lak- tos, stärkelse, maçnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vatten- haltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderitat, çlykolcr, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel_ Den dagliga dosen varierar isynnerhet som funktion av administreringssättet, den behandlade åkomman och individen ifråga. Hos den vuxne kan den t_ex. variera mellan 20 mg och 2 g aktiv substans per dag vid oral administrering. 10 15 20 25 30 35 461 041 Vissa av föreningarna med formeln II använda som utgångsföre- nin9af vid ett av förfarandena enligt uppfinningen, beskrives och framställes med de metoder, som anges i den europeiska patentansökningen 0 040 573.

De föreningar med formeln II, som inte beskrives i denna euro- peiska patentansökan, kan erhållas genom användning av de för- faranden, som anges däri.

Föreningarna med formeln III, som användes som utgångsprodukter vid ett av förfarandena enligt uppfinningen, är allmänt kända föreningar, som kan framställas med de förfaranden, som anges i den franska patentansökninqen 2 157 874.

Föreningarna med formlerna V och VII är nya kemiska föreningar. | ..-_. ^f' " | Vissa av föreningarna med formeln VIII, X och XI beskrives och framställes med de förfaranden, som anges i d@1eun¶æiflQ1paü¶m- ansökningen 0 040 573.

De föreningar med formlerna VIII, X och XI, som inte beskrives i denna europeiska patentansökan, kan erhållas genom använd- ning av de förfaranden, som anges däri.

Vissa föreningar med formlerna VIII och X är inte patentsökta i den europeiska patentansökninqcn O 040 573 så som t_ex.; - 2-/(kloro)-fenylmetyl/-8-trifluorometyl-4H-3,1-bens- oxazin-4-on, _ 2-/(2-kloro-2-fcnyl-acetyl)-amino/-;-oxo-N-(2-tiazolyl)- -3-fluorometyl-Lenscn-propanamid_ Föreningarna med formeln XII är nya kemiska produkter.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt. ° 10 15 20 25 30 35 13 2-(1-acetyloxi-etyl)-4-hydroxi-íšag-t9;íJ1y1)_3_ -trifluorometyl-3-kinolin-karboxamid Man blandar under omrörning 4 g 2-(1-k1oroety1)-4-hydroxi- “N'(2'tia2°1Yl)-8-triflU0r0metyl-3-kinolin-karboxamid, be- skriven i exemplen 5 och 14 i den europeiska patentansökningen 0 040 S73, 40 cm3 ättiksyra och 1,23 g vattenfritt kaliumace- tat.

Exempel 1: Man bringar reaktionsblandningen till återlopp under 1 timma ocg 30 minuter. Man kyler till rumstemperatur, häller i 200 cm isat vatten, låter vila en natt, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C, Man erhåller 3,2 g produkt, som man återupptar i dioxan under återlopp, Man eliminerar en olöslig substans under värme, iskyler, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 80°C och erhåller 1,3 g önskad produkt, som smälter vid 262°c. 533115* C18H14N3°4F3S beräknat: C % 50,82 H % 3,32 N % 9,88 F % 13,40 S % 7,54 funnet: 51,0 3,3 9,7 13,3 7,5.

Exempel 2; 4-hydroxi-2-(1-hydroxi-etyl)-N-(2-tiazolyl)-8-tri- fluorometyl-3-kinolin-karboxamid Man blandar under omrörning 4,3 g produkt erhållen i exempel 1, 50 cm3 etanol och 25 cm3 koncentrerad saltsyra.

Man bringa: reaktionsblandníngen till återlopp under 1 timme, kyler sedan, iskyler, centrifugerar, tvättar och torkar under sänkt tryck vid 60°C. Den erhållna råa produkten behandlas med 300 cm3 vatten och extraheras med etylacetat. Man tvättar den organiska fasen med vatten, torkar den, filtrerar, kon- centrerar filtratet under sänkt tryck. Den erhållna återsto- den omkristalliseras i etylacetat. Man iskyler, centrifuge- rar, tvättar, torkar under sänkt tryck vid 60°C_ Man erhåller 2,45 g önskad produkt, som smälter vid 2os°c ssaan vid 23s°c. 10 15 25 30 35 14 4311 041 -ÉÅXÉ* C16"12°3N3F3s beräknat: C s 50,13 H 2 3,16 N % 1o,96 F z 14,57 s a 8,36 funnet: 50,3 3,1 10,9 14,7 8,5.

Exempel 3: 4-hydroxi-2-(metoximetyl)-N-(2-tiazolyl)-8-tri- fluorometyl-3-kinolein-karboxamid Man värmer successivt under omrörning 7,1 g 2-amino-3-(tri- fluorometyl)-bensoesyra, framställd med det förfarande, som anges i J. Med. Chem 16(2) 101-6 (1973) och 10 g metoxi-ättik- syraklorid. Vid en omgivande temperatur på 35 - 40°C observe- rar man en betydande gasutveckling, som blir regelbunden efter 15 till 20 minuter. Vid 120°C erhåller man en brun lösning, och gasutvecklingen minskar men fortsätter alltjämt, tempera- turen hålles sedan 1 timme vid 140°C, då gasutvecklingen är praktiskt taget avslutad. Man kyler till rumstemperatur och eliminerar överskottat av saltsyra under sänkt tryck, Man återupptar återstoden med 70 cm3 vatten, centrifugerar den, tvättar den med vatten, löser den 1 metylenklorid. Man torkar, filtrerar sedan klormetylenlösningen. Filtratet koncentreras under reducerat tryck, den råa produkten renas genom kromato- grafi på kiseldioxid (elueringsmedel: metylenklorid). Man er- häller 5,4 g önskad produkt, som smälter vid 104 - 1os°c.

Analys: C11H8O3NF3 beräknat; C % 50,97 H % 3,11 N % 5,40 F % 21,99 funnet; 51,2 3,1 5,3 22,3.

Steg B; 2-(metoxi-acgtylaming):8:ošo:N:(å-tiaz9lyll-§-tri- _ _ _ šluorošety1-Eensenlpropanamid Man sätter under :O-minuter vid OOC 150 cm3 av en 1N-butyl- litiumlösning i hexan med en halt av 1,5 mol per liter till en lösning innehållande 15,73 g N-(2-tiazolyl)-acetamid och 550 cm3 tetrahydrofuran.

Man rör om 10 minuter vid 0°C och kyler till -70°C, tillsäts ter under 15 minuter 14,4 g av den produkt, som erhölls i 10 15 20 25 30 35 15 461 041 det föregående steget i lösning i 165 cm tetrahydrofuran, Man rör 30 minuter vid -70°C, häller sedan på en blandning av is och HCl-N. Man extraherar med eter, förenar de orga- niska faserna, tvättar dem successivt med saltsyra sedan med Vatten, tßrkar, koncentrerar under sänkt tryck vid 20 - 30°C.

Man rör ut återstoden till en deg i 250 cm3 eter, centrifu- gerar, tvättar med eter, torkar under sänkt tryck vid 20°C och erhåller 15 g av den önskade produkten, som smälter vid 1s2°c. 533115* C1s"14N3F3°4S beräknat: C % 47,88 H % 3,52 N % 10,47 S % 7,99 F % 14,25 funnet: 48,1 3,6 10,2 8,2 14,6. §teg_C; 4-hydroxi-2-(metoxi-metyl)-N-(2-tiazolyl)-8-tri- ílwzmflesvl-å-lsinflfíftksflfäafiié Man sätter till en lösning innehållande 16,5 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget i 205 cm3 tetrahydrofuran 5,03 g dimetylaminopyridin. Man rör 4 timmar och 30 minuter vid 20°C, destillerar tetrahydrofuranen under sänkt tryck vid 40°C, Man återupptar det torra extraktet med S00 cm3 vat- ten, tillsätter 42 cm3 1N HCl, rör den erhållna suspensionen 30 minuter vid 20°C, centrifugerar, tvättar med vatten, tor- kar under sänkt tryck vid 70°C. Man utför en omkristallisa- 3 dioxan, centrifugerar vid +1S°C, tvättar med tion 310 cm 30 cm3 dioxan, torkar under sänkt tryck vid 70°C och erhåller 13,3 g önskad produkt. smäitpunkt = 2so°c. 533115* C1a“12F3N3°3s beräknat:C % 50,13 H % 3,16 N % 10,96 F % 14,87 S % 8,36 funnet: 50,3 3,1 10,8 14,5 8,4.

Exempel 4; 4-hydroxi-2-(hydroxi-metyl)-N-(2-tiazolyl)-8-tri- fluorometyl-3-kinolein-karboxamíd Man sätter under omrörning vid -70°C en lösning av 4 cm3 bor- tribromid 1 30 cm3 metylenklorid till 2,88 g av den produkt, 3 som erhölls i exempel 3, löst i 75 cm metylenklorid. 10 15 20 25 30 35 16 463 041 an later stå en natt under omrörning genom att låta tempe-0 raturen stiga till -ZOÖC, häller sedan blandningen på 500 cm3 vatten och is, rör om 20 minuter, centrifugerar, tvättar fäll- ningen med vatten till pH S - 6, torkar produkten under vakuum vid 100°C. Den råa erhållna produkten löses under åter- lopp i dimetylformamid, Produkten kristalliserar under kyl- ning. Man iskyler, centrifugerar, tvättar med dimetylform- amid sedan med eter, torkar under sänkt tryck vid 120°C och erhåller 2,3 9 önskad produkt, som smälter vid 280°C.

Analys: O N F S C15"1o 3 3 3 baräknat=c 2 48,78 H 8 2,73 N 8 11,38 F 2 15,43 s % 8,68 funnet: 48,5 2,6 11,5 15,1 9,0.

Exempel 5; 4-hydroxi~2-(hydroxifenylmetyl)-N-(2-tiazolyl)- -8-trifluorometyl-3-kinol/in-karboxamid §teg_A: 2-/(2-kloro-2-fenylacetyl)-aminq#ß-oxo-N-(2-tiazo- Man sätter vid 0°C 28,6 cm3 n-butyllitium i hexan med en halt av 1,4 mol per liter till en lösning innehållande 2,84 g N-(2-tiazolyl)-acetamid och 100 cm3 tetrahydrofuran.

Man kyler till -70°C och tillsätter 3,39 g 2-/(kloro)-fenyl- metyl/-8-(trifluorometyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställ- ning återges i slutet av exempel 5). Man häller på en bland- ning av is och 1N saltsyra, extraherar med eter, tvättar suc- cessivt med 1N saltsyra sedan med vatten. Man förenar de or- ganiska faserna, torkar, koncentrerar under sänkt tryck. Man rör ut återstoden i 50 cm3 eter, centrifugerar, tvättar, tor- kar under sänkt tryck vid 50°C och erhåller 3,2 g av den önskade produkten, som smälter vid 18s°c (sönaerfa11)_ §tÉg_B: 1,3-dihyero-3-fenyl-1-/(2-tiazo1yl)-imino/-5-(tri- Man satser 1,82 g dimetylamino-pyridin i en lösning innehål- lande 6 g av den produkt, som erhölls i steg A ovan, i 150 cma tetrahydrofuran, rör 16 timmar vid rumstemperatur, destille- rar tetrahydrofuranen under sänkt tryck. 10 15 20 25 30 35 17 461 041 Man âterupptar det torra extraktet med 100 cm3 vatten och tillsätter 3 cm3 1N saltsyra, rör om 15 minuter vid rumstem- peratur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C och erhåller 5,34 g önskad produkt, som smälter vid 27o°c (sönderfall). âflsgfi í-ëY9f2Xí-å-lhxd5°§iäesvlmstrll-E-lëfiaælyl)18; :fåiÉ1B°í°E°EYlÉ°Eïfl°lelnlkšfå°šaßiš Man satsar under omrörning 4,2 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget B, i 150 cm3 vatten och 75 cm3 kon- centrerad saltsyra. Man bringar blandningen till återlopp under 45 minuter, kyler den därefter till rumstemperatur och iskyler den sedan, Man centrifugerar, tvättar med vatten, tor- kar vid 100°C och erhåller 4,2 g av den önskade produkten i form av klorhydrat, som smälter vid 210°C.

För att erhålla den önskade produkten i form av bas satsar man de 4,2 g produkt, erhållen ovan, i 200 cm3 vatten. Man rör 1 timme vid rumstemperatur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 100°C, Man löser den er- hållna råa produkten i 400 cm3 acetonitril, filtrerar på aktivt kol, koncentrerar under sänkt tryck. Man iskyler under 16 timmar, centrifugerar, tvättar, torkar under sänkt tryck vid 80°C och erhåller 3,050 g önskad produkt, som smälter vid 24o°c.

Analys: beräknat: C % 56,63 R % 3,17 N % 9,43 F % 12,80 S % 7,20 funnet: 56,4 3,1 9,4 12,3 7,3.

Framställning av 2-/(kloro)-fenyl-metyl/-8-(trifluoromet 1)- -4H-3,1-bensoxazin-4-on Man sätter under omrörning vid rumstemperatur i små portioner 12,3 g 2-amino-3-trifluorometyl-bensoesyra, framställd enligt det förfarande, som anges i J. Med. Chem. 16 (2)101-6 (1973) i 30,25 g DLu-kloro-fenylättiksyra.

Man värmer successivt under 2 timmar, observerar en gasutveck- 10 15 20 25 30 35 18 461 041 ling vid 70 - 80°C samt att en massa bildas. Blandningen för- Vätskas därefter och man erhåller en lösning vid 140°C, var- vid gasutvecklingen upphört.

Man eliminerar genom destillation överskottet av saltsyra, renar sedan den erhållna bruna oljan två gånger successivt med kromatografi på kiseldioxid under eluering med metylen- klorid. Man rör ut den så erhållna produkten till en deg i petroleumeter, centrifugerar, tvättar med petroleumeter, tor- kar under sänkt tryck vid rumstemperatur och erhåller 15,2 g önskad produkt, som smälter vid 85 - 88°C.

Exempel 6; 4-hydroxi-2-(1-hXdroxi-etyl)-N-(2-pyridinyl)-8- -(trifluorometyl-3-kinoL/in-karboxamid Man satsar under 30 minuter under argon 14 cm3 av en bland- ning av bntyllieium-nexan i en lösning kyld till -s°c/o°c innehållande 1,36 g N-(z-yrldlnyll-eeeeenla l 27,2 m3 tetra- hydrofuran.

Man blandar 15 minuter vid -SCC under argon, kyler sedan till -70°C. Man satsar därefter under 30 minuter under argon 1,38 g 2-(1-k1oroetyl)-8-(trifluorometyl -4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i steg A i exempel 14 i det europeiska patentet publicerat med nr 0 040 573) i lösning i 13,8 cm3 tetrahydrofuran. Man rör 1 timme vid -70°C, häller sedan i en blandning av 200 cm3 isat vatten och 10 cm3 koncentrerad saltsyra, rör om 30 minuter vid rumstemperatur, extraherar sedan tre gånger med 100 cm3 etylacetat.

Man förenar de organiska faserna, tvättar två gånger med 75 cm3 vatten, torkar och koncentrerar under sänkt tryck. Återstoden renas genom kromatografi på kiseldioxid under eluering med en blandning av etylacetat-cyklohexan (8-2).

Man återuppta: den råa produkten i etyleter, filtrerar, tor- kar och erhåller 1,2 g önskad produkt, som smälter vid 150°C .. l.\.<.,-,....... ....l.-............~.«-~ 10 15 20 25 30 35 19 461 041 3 tetrahyårofuran 4,5 g av den produkt, som erhölls i steg A ovan, tillsätter 1,60 g dimetylaminopyri- din, återloppskokar 4 timmar. Man eliminerar tetrahydrofuranen under sänkt tryck och återupptar återstoden med 90 cm3 vatten, rör 30 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 70°C och erhåller 4,50 g önskad produkt, som man omkristalliserar i etanol 100.

Ana1yS: beräknat: C % 60,17 H % 3,37 N % 11,69 F % 15,86 funnet: 60,2 3,4 11,5 15,6. §t§g_C: í-hydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-pyridinyl)-8-(tri- ___.___.__.-____._,_._._.___._._...

Man satsar 32 cm3 6N saltsyra i 3,2 g av den produkt, som er- hölls i det föregående steget, rör 1 timme vid rumstemperatur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 80°C, Man rör ut i värme i 50 volymer etanol 100 den så erhållna råa produkten, centrifugerar, koncentrerar till 20 volymer, kyler till 0°C, omkristalliserar produkten i 25 vo- lymer etanol 100, filtrerar, koncentrerar till 5 volymer, kyler till 0°C. Man renar den erhållna produkten genom kro- matografi på kiseldioxid under eluering med en blandning av kloroform-metanol (9-1) och erhåller 1 g av den önskade pro- dukten.

Analys: _ beräknat: C % 57,30 H % 3,74 N % 11,14 F % 15,10 funnet: 57,0 3,8 10,9 14,9.

Exempel 7: 4-hydr0xí-2-(1-fiydïOXi@tyl)-N-(2-tiaz01yl)-3- -kinol/in-karboxamid §tgg_A; 2-/(2-kloro-1-oxo-propyl)-amino/-3-oxo-N-(2-tiazolyl)- :bsneea-efeveflimid Man satsar vid 0°C och under argon 191 cm3 n-butyllitium i hexan med en halt av 1,4 mol per liter i en lösning av 19,05 g 10 15 20 25 30 35 20 4qu1 041 -(2'tia20lyl)-acetamid i 580 cm3 tetrahydrofuran. Man kyler till -7o°c/-7s°c och tillsätter 14,04 g 2-(1-k1oroety1)-4H- -3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i slutet av exempel 3), i 100 cm3 tetrahydrofuran, häller blandningen i vatten-2N saltsyra. Det erhållna olösliga materialet centri- fugeras, tvättas med vatten, torkas sedan under sänkt tryck vid 80°C. Man erhåller sålunda 16,6 g av den önskade produkten Smp.:204°C. §teg_B: 1,2-dihydro-2-metyl-1-l2:tiazolyl-imino)-furo/3,4- :bÅ'Ei5°l/É“:9:°l Man bringar till âterlopp under 24 timmar en blandning av 7 g av den produkt, som erhölls i steg A ovan, 50 cm3 tetrahydro- furan och 2,92 g 4-dimetylaminopyridin, Man kyler därefter blandningen till rumstemperatur, iskyler sedan, centrifugerar, tvättar med tetrahydrofuran och torkar under sänkt tryck vid 90°C. Den råa produkten omröres i 100 cm3 vatten vid rumstemperatur. Man centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C och erhåller 3,5 g önskad produkt. smp.= > 27o°c. saw A-nyëfexi-z-i1:hidrozieti1l-§-l2;=¿«=:°iv¿1:ekse- Man värmer vid 50°C under 7 timmar en blandning av 3,5 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget, i 70 cm3 6N saltsyra, kyler därefter till rumstemperatur, centrifuge- rar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C och erhåller 3,2 g av den önskade produkten i form av klor- hydrat.

Man tillsätter 60 cm3 vatten, rör 1 timme vid rumstemperatur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 100°C. Man erhåller 2,75 g önskad produkt i form av bas, som sönderfaller utan att smälta vid 270°C.

Analys: - beräknat; c z 57,13 H a 4,16 N z 13,32 s % 10,17 fufifletï 57,1 412 1311 9:9. .. ...,...1. w......-a.. 10 15 20 25 30 35 21 Framställning_av 2-(1-kloroetyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on Man sätter under omrörning vid rumstemperatur 17,47 cm3 2-kloropropionklorid i en lösning i 10,3 9 2-aminobensoesyra 1 zo :m3 toiuen. .. . _ O Man varmer successivt till 65 C, Man observerar att en massa bildas och en gasutveckling, varefter blandningen förvätskas.

Man håller därefter 1 timme och 30 minuter under återlopp.

Man koncentrerar under sänkt tryck, rör sedan ut den erhåll- na åsterstoden till en deg i petroleumeter (kokpunkt 60 - 80°C), iskyler, centrifugerar, tvättar och torkar under sänkt tryck vid 50°C.

Man erhåller 14,45 g önskad produkt, som smälter vid 90°C.

Exempel 8: 8-fluoro-4-hydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-tiazolyl)- -3-kinol/in-karboxamid §t§9_A: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Man förfar såsom anges i steg A i exempel 6 utgående från 17 g N-(2-tiazolyiy-acetamid 1 iösning 1 340 cm3 160 cm3 tetrahydrofuran, blandning av butyllitium-hexan och 0,06 mol 2-(1-kloro- etyl)-8-fluoro-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i slutet av exempel 8) i lösning i 130 cm3 tetrahydrofuran.

Man erhåller 8,7 g önskad produkt, som smälter vid 170°C. §ts9_ß= l-å-šihyêfs-å-stxlflz/lëtiflælyl):imi2°1-â-í12°5°- :fBf9/2'í'ä/:kíflslziâ-2-21; Man arbetar såsom anges i steg B i exempel 6 utgående från 8,5 g produkt, som erhölls i steg A ovan, i 85 cm3 tetra- hydrofuran och 3,37 g dimetylaminopyridin.

Man erhåller 6,5 g önskad produkt, som smälter vid 2l0°C. §tÉq_C: Man värmer vid 50°C 5 g produkt, erhållen i steg B ovan, i 10 15 25 30 35 22 50 cm 6N saltsyra, håller denn temperatur 5 timmar, till- sätter S0 cm3 vatten, kyler till 0/+5°C under 30 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten och torkar under sänkt tryck vid 80oC. Efter tvâ successiva kromatograferingar på kiseldioxid under eluering med en blandning av kloroform- -metanol (9-1) erhåller man 1,15 g önskad produkt.

Analys: beräknat: C % 54,05 H % 3,63 F % 5,70 N % 12,60 S % 9,62 funnet: 53,7 3,7 5,7 12,4 9,4.

Framställning av 2-(1-kloroetyl)-8-fluoro-4H-3,1-bensoxazin- -4-on 1) Framställning av 2-amino-3-fluorobensoesyra äfsgffl ë-B;fluefefeflxll-å-Evâfsxíiffiaüflsesaaiâ Man blandar 886 g natriumsulfat hydratiserat med 10 moler vatten och 64,55 g kloralhydrat i 850 cm3 vatten, Man tillsätter 39,4 g 2-fluoroanilin i 32,4 cm3 koncentre- rad HCl och 215 cm3 vatten, sedan 77,6 g hydroxylaminklor- hydrat i lösning i 355 cm3 vatten. Man värmer under omrör- ning till âterlopp under 45 minuter, upprätthåller återlop- pet 5 minuter, kyler till 25°C och håller denna temperatur 45 minuter, tvättar med vatten, torkar vid rumstemperatur sedan vid 70°C under sänkt tryck och utvinner 56,8 g önskad produkt, som smälter vid 120°C. §=s@_b= z-zleoro;w-iflëol-za-ëiefl Man satsar vid 75 - 77°C på 1 timme och 5 minuter 31,3 g av den produkt, som framställdes tidigare, i 155 cm3 koncentre- rad HZSO4, värmer sedan vid 90°C under 10 minuter, håller denna temperatur 10 minuter, kyler sedan till 20°C. Man häl- ler reaktionsblandningen på 750 g is, rör tills isen smäl- ter, filtrerar, mättar med natriumklorid, extraherar flera gånger med etylacetat, tvättar extrakten med en vattenlös- ning mättad med natríumklorid till neutralitet, torkar, filtrerar, eliminerar lösningsmedlen genom destillation under sänkt tryck. Den erhållna återstoden löses i 350 cm3 10 15 zb 25 30 35 23 xylen under återlopp. Man filtrerar i värme, tvättar filtra- tet med 20 cm3 kokande xylen, iskyler, centrifugerar, tvät- tar med xylen, torkar vid 80°C under sänkt tryck och erhål- ler 12,85 g av den önskade produkten, som smälter vid 198°C.

Etsi* Z-emifle-âzf.la°í°šeaseefivía Man rör vid 70°C 19,27 g av den tidigare erhållna produkten och 197 cm3 10N natriumhydroxid. Man upphör med värmningen för att satsa 36,5 cm3 30-procentig väteperoxid under 20 mi- nuter, temperaturen stiger till so°c, sjunker sedan till 70°C. I slutet av satsningen återvärmer man till 80°C, man håller denna temperatur 10 minuter. Efter kylning observerar man att en massa bildas, man tillsätter då 200 cm3 vatten, rör samt surgör till pH 1 med koncentrerad saltsyra vid en temperatur under 20°C.

Man rör på nytt 1 timme och 30 minuter, centrifugerar, rör ut två gånger till en deg med isat vatten, torkar vid 70°C under sänkt tryck. Produkten omkristalliseras i 100 cm3 blandning av etæ¶flfvatux(1/1) och 3 cm3 ättiksyra. Man iskyler 1 timme, centrifugerar, rör ut till en deg med en blandning av 0/1) etanol-vatten, torkar vid 70°C under sänkt tryck och erhål- ler 14,8 9 av den önskade produkten, som smälter vid 1ss°c. 2) 2-(1-kloroetyl)-8-fluoro-4H-3,1-bensoxazin-4-on Man âterloppskokar 3 timmar 9,3 g 2-amino-3-fluoro-bensoe- syra i suspension i 18,6 cm3 a-kloropropionylklorid, Man eliminerar överskottet av syraklorid genom destillation och koncentrerar återstoden under sänkt tryck vid 70°C under 2 timmar.~Man använder produkten såsom i steg A i exempel 8.

Exempel 9: 4-hydroxi-2-(1-hydroxipentyl)-N-(2-tiazoly1)-8- -(trifluorometyl)-3-kinol/in-karboxamid âtsgß 3-1 <3-_1s12f2-1-2><2-_ee2fix1l-2m¿f=9/;ß;°:°;N; lå-zieælxll- 12;efifiusfemetrll-eenssftpæeanflmie Man arbetar såsom anges i steg A i exempel 6 utgående från 6,94 g N-(2-tiazolyl)-acetamid i lösning i 280 cm3 tetrahydro- 10 15 20 25 30 35 24 410m, êflfaflf 7 Cm3 blandning av butyllitium-hexan och 7,8 g 2- '(1-k10f0bUtyl)-8-(trifluorometyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i slutet av exempel 9) i 40 cm3 tetrahydrofuran.

Man erhåller 8,3 g av den önskade produkten, som smälter vid 184 - 1se°c. 7 g produkt, erhållen i ovanstående steg A, i 70 cm3 tetra- hydrofuran och 2,2 g dimety1aminopyridin_ Man erhåller 6,1 g önskad produkt, som smälter vid 228°C (med sönderfall). §tS9_C= 3-2Y§f9*í~3'l1:hxdí°šiEe2tX11-§'l2;t¿a3°lYl):8:<šfí' í13°í°E@EYl>:3:kífl91:i2'Eašb2Xâmid Man värmer vid SOOC under 5 timmar 6,1 g produkt, erhållen i steg B ovan, i 60 cm3 vatten och 60 cm3 6N saltsyra, kyler sedan till rumstemperatur och iskyler. Man centrifugerar, tvättar med vatten, placerar den erhållna produkten 1 100 cm3 vatten, extraherar med ety1acetat_ Man tvättar de förenade organiska faserna med vatten, torkar, filtrerar, koncentrerar filtratet under sänkt tryck. Man er- håller 6,4 g av ett skum, till vilket man sätter 50 cm3 etyl- eter. Man iskyler, centrifugerar, tvättar med eter, torkar under sänkt tryck vid 60°C och erhåller 3,9 g önskad produkt, som smälter vid 19o°c.

Framställning av 2-(1-klorobutyl)-8-(trifluorometxll-4H-3,1- -bensoxazin-4-on Man bringar till återlopp under 1 timme 10,25 g 2-amino-3- -trifluorometyl-bensoesyra, 20 cm3 toluen och 20,3 g 2-kloro- hexansyraklorid (framställd enligt J, Org. Chem. 40, 23420 (1975). 10 15 20 25 30 35 25 Man eliminerar toluenen och syrakloriden i överskott under sänkt tryck. Man renar den erhållna återstoden genom kroma- tøgrafi på kiseldioxid under eluering med metylenklorid, se- dan genom kromatografi på kolonn under tryck under eluering med en blandning av etylacetat-petroleumeter (kokpunkt eo/so°c), Man erhåller 8,4 g önskad produkt i form av en olja, som an- vändes som den är i steg A i exempel 9.

Exempel 10: 4-hydroxi-2-(1-hydroxipropyl)-N-(2-tiazo1yl)- -8-(trifluorometyl)-3-kinol/in-karboxamid §t§g_A; 2-¿(§-klgrg-1-gxgbutyl)-amino/-ß-oxo-N-(2-tiazo1yl)- 16,58 g N-1?-aiazolyi)-acetamid 1 iösning 1 340 cm3 tetra- hydrofuran, 155 cm3 blandning av butyllitium-hexan och 17 g 2-(1-kloropropyl)-8-trífluorometyl-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning ges i slutet av exempel 10) i en lösning i 170 cm3 tetrahydrofuran_ Man erhåller 5,5 g önskad produkt, som smä1ter vid 17o°c. §ts'l>;1Ei2°¿~â-it51- Ã1E°š°EeEYl7 .ZfEIE/å 15212/ :kínâ 111229321 Man bringar till återlopp under 1 timme och 30 minuter en lös- ning innehâllande 1 g produkt erhållen i steg A ovan, i 20 cm3 tetrahydrofuran, till vilken man sätter 0,34 g dimetyl- aminopyridin. Man eliminerar tetrahydrofuranen under sänkt tryck, tillsätter 10 cm3 vatten, centrifugerar, torkar under sänkt tryck vid 70°C och utvinner 0,8 g av den önskade pro- dukten, som smälter vid 250 - 26o°c. §ts9_C= _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ :liosuezw:ækiflelfii-iafbsxamid Man värmer 4 timmar vid 50°C 4 g produkt erhållen i steg B ovan i 40 cm3 6N saltsyra_ Man kyler, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 100°C och erhåller 4,15 g produkt i form av klorhydrat. 10 15 25 30 35 26 4ÉàÄ rgL4š|timmar vid rumstemperatur 1,8 g klorhydrat i 36 cm3 etanol 100 och 4,1 cm3 av blandningen xaliunnydraxia- -1N etanol, filtrerar olösligt material, koncentrerar under Sänkt tryck. Man återupptar återstoden med 10 cm3 tetrahydro- furan, torkar, koncentrerar under sänkt tryck, återupptar återstoden med 5 cm3 isopropyleter, centrifugerar, torkar under sänkt tryck vid 70°C. Man erhåller 0,81 g av den önska- de produkten i form av gas, till vilken man sätter 0,53 g produkt utvunnen genom utröring av det olösliga materialet till en deg i tetrahydrofuran.

Analys: beräknat: C % 51,38 H % 3,55 F % 14,34 N % 10,57 S % 8,07 funnet: 51,2 3,5 14,5 10,6 8,1.

Framställning av 2-(1-kloropropyl)-8-trifluorometyl-4H-3,1- -bensoxazin-4-on Man satsar 20,3 g 2-klorobutyrylklorid i en suspension av 12,3 g 2-amino-3-trifluorometyl-bensoesyra i toluen och åter- loppskokar under 1 timme under sänkt tryck, Man koncentrerar under sänkt tryck, häller den resterande oljan på 100 cm3 is- kylt vatten, rör om 1 timme, centrifugerar, tvättar med vat- ten, torkar under sänkt tryck vid 50°C. Man erhåller 17 g önskad produkt, som smälter vid 65 - 70°C.

Exempel 11; 4-nydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-tiazolyl)-8- -(trifluorometyl)-3-kinol/in-karboxamid ett» 1'z-fiinyefe-ä-megyl-i-le-:iazelxll-imifle/:ßsgi- :laoroæesvi-:ufølßl4;b¿-§1n°¿ef=;9;°l man satser so cm3 ättiksyra 1 6 g 2-(1-k1oroety1)-4-nydraxi- -N-(2-tiazolyl)-8-(trifluorometyl)-3-kinol/in-karboxamid, be- skriven i exemplen 5 och 14 i det europeiska patentet 0 040 573. man satsar blandningen 1 ett oijebad, värmer till 14c°c och håller vid denna temperatur 9 minuter. Man kyler till rums- temperatur, sedan till 16°C under 1 timme, centrifugerar, tvättar med ättiksyra, sedan med eter, torkar under sänkt tryck vid so°c. 10 15 20 25 30 35 27 Man erhåller 5,4 g produkt i form av acet§:ê1tiíå4;1lket man sätter 100 cm3 vatten, försatt med en vattenlösning mättad med natriumvätekarbonat tills pH 6 erhålles, Man centrifuge- rar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 70°C och erhåller 4,2 g önskad produkt, som smälter vid 260°C (sönderfall). âtåëLß = í'BYêf2><_1L-3-l1:hxdPšiifizll-Fflëfíašflßfšlå: (Sri: i 1E°E°EGEYP :Ãskíflâ lrifl-Eaíbfixšmíd Man arbetar så som antyds i steg C i exempel 10 utgående från 3 g produkt erhållen i steg A ovan. Man erhåller 1,5 g önskad produkt, som smälter vid 205°C sedan vid 235°C_ Den erhållna produkten har samma egenskaper som den, som framställdes i exempel 2.

Som andra produkter, som kan erhållas enligt uppfinningen, kan man ytterligare nämna: - 4-hydroxi-2-(1-hydroxibutyl)-N-(2-tiazolyl)-8-trif1uoro- metyl-3-kino]/in-karboxamid. Smp. = 180°C. - 4-hydroxi-2-(I-hydroxi-2-metyl-propyl)-N-(2-tiazolyl)-8- -trifluorometyl-3-kinol/in-karboxamid. Smp. = 220°C.

Exempel på farmaceutiska kompositioner Exempel 1 : Man har framställt tabletter med följande sammansättning: produkt enligt exempel 2 . . . . . . ................... 50 mg utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till _... 350 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, talk, stärkelse, magnesiumstearat).

Exempel 13: Man har framställt tabletter med följande sammansättning: produkt enligt exempel 10 ......................... 30 mg utdrygningsmedel q.s.p. för en tablett upp till ... 350 mg (exempel på utdrygníngsmedel; laktos, talk, stärkelse, magnesiumstearat). 10 15 20 25 30 35 28 4ší3makologisk studie av produkten i exemplen 2 och 10 1) Undersökning av analgetisk aktivitet Det använda testet är baserat på det faktum, som framhållits R. Koster et Coll,. (Fed. Proc. 1959, lg 412) enligt vilket den intraperitoneala injektionen av ättiksyra på mus orsakar upprepade spännings-sträckningsrörelser, som kan hålla i sig under mer än 6 timmar. Analgetika förhindrar eller minskar detta syndrom, som kan betraktas som manifestering av en diffus buksmärta. Man använder en 1-proeentig ättiksyralös- ning i vatten. Den dos, som tar bort syndromet, är under dessa betingelser 0,01 cm3/g eller 100 mg/kg ättiksyra.

Den undersökta produkten administreras oralt 1/2 timme före injektionen av ättiksyra, varvid mössen är fastande sedan da- gen före experimentet.

Utsträckningarna observeras och räknas för varje mus under en observationstid på 15 minuter med början omedelbart efter ättiksyrainjektionen.

Resultaten uttryckes med DABO, dvs, den dos, som tillåter att man erhåller en 50-procentig minskning av antalet utsträck- ningar i förhållande till kontrolldjuren.

DA50 har visat sig vara 1,2 mg/kg och 0,3 mg/kg respektive för produkterna i exemplen 2 och 10. 2) Undersökning av den anti-inflammatoriska aktiviteten Den anti-inflammatoriska aktiviteten har bestämts med testet med tassödem, orsakat av karragenin på råtta.

Man administrerar till hanråttor med en vikt av 130 till 150 g 0,05 cm3 av en 1-procentig steril karrageninsuspension i skenbens-vristleden i en baktass.

Samtidigt administrerar man den produkt, som skall undersö- kas, oralt i en suspension av 0,25 % karboximetylcellulosa och 0,02 % Tween. 10 29 Tassens volym mätes före administreringen, sedan 2 timmar, 4 timmar, 6 timmar, 8 timmar och 20 timmar efteråt.

Inflammationens intensitet är maximal 4 till 6 timmar efter karragenininjektionen. Skillnaden i tassarnas volym hos de behandlade djuren och kontrolldjuren visar läkemedlets anti~inflammatoríska verkan.

Man bestämmer DA50, dvs. den dos, som medger en minskning av ödemet med 50 %.

DA50 har visat sig vara 15 mg/kg och 12 mg/kg för föreningar- na i exemplen 2 resp. 10.

Claims (5)

10 15 20 25 30 461 041 30 Patentkrav Föreningar kännetecknade av att de har formeln (I)- on \ Orli- az F. T n

1. / ,/' 3 (I) N _ R i 4 O-RS vari X i S-, 6-, 7- eller 8-ställning betecknar en väteatom, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, en rak eller grenad alkoxigrupp inne- hållande från 1 till 4 kolatomer, en trifluorometylgrupp, en trifluorometyltiogrupp eller en trifluorometoxigrupp, R1 be- tecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, R2 betecknar en grupp vald bland tiazolyl- och pyridinylgrupperna, R3 betecknar en väteatom, en alkyl- grupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, R4 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en flxwlgrupp, RS betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en grupp -Q-R'5 O R'5 betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kol- atomer samt additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser.

2. Föreningar med formeln (I) såsom de definieras i krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att X föreligger 1 8-ställning samt additionssalter därav med syror och baser. .3. Föreningar med formeln (I), såsom de definieras i krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d e av att X betecknar en trifluorometylgrupp, samt additionssalter därav med syror och baser. .1.,.1..................m».1 10 15 20 25 30 35 3* 461 041 4. Föreningar med formeln (I), såsom de definieras i vilket till 3, R1 betecknar en väteatom, som helst av kraven 1 k ä n n e t e c k n a d e av att samt additionssalter därav med syror och baser. 5. Föreningar med formeln (I), såsom de definieras i vilket som helst av kraven 1 till 4, k ä n n e t e c k n a d e R2 betecknar tiazolylgruppen samt additionssalter därav med syror och baser. av att 6. Föreningar med formeln (I), helst av krav 1 till 5, såsom de definieras i vilket som av att R3, R4 och Rs samtidigt betecknar en väteatom, samt additionssalter därav med syror och baser. k ä n n e t e c k n a d e 7. Föreningar med formeln (I), såsom de definieras i vilket som helst av kraven 1 till 5, av att R betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a d e 5 samt deras additionssalter med syror och baser. 8. Föreningar med formeln (I), såsom de definieras i vilket som helst av kraven 1 till 5, av att R betecknar en väteatom och R4 en alkylgrupp och Rs betecknar en k ä n n e t e c k n a d e 3 väteatom eller en grupp -C-R'5 samt additionssalter därav med Il baser. O 9. Föreningar med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att de utgöres av: - 2-(1-acetoxietyl)-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-8-(trifluorometyl)-

3. -kinolin-karboxamid samt additionssalter därav med syror och baser, - 4-hydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-tiazolyl)-8-(trifluoromety1)- -3-kinolin-karboxamid samt additionssalter därav med syror och baser, - 4-hydroxi-2-(1-hydroxipropyl)-N-(2-tiazolyl)-8-(tríf1uorometyl)- -3-kinolin-karboxamid samt additionssalter därav med syror och baser. 10 15 20 25 30 35 461 041 32 10. Sätt att framställa föreningarna med formeln (I) OH \ oxå-az N/ /Ra --R4 (I) I O-Rs vari X i 5-, 6-, 7- eller 8-ställning betecknar en väteatom, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, en rak eller grenad alkoxigrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, en trifluorometylgrupp, en trifluorome- tyltiogrupp eller en triflourometoxigrupp, R1 betecknar en väte- atom eller en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, R2 betecknar en grupp vald bland tiozolyl- och pyridinylgrupper- na, R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, R4 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenyl- grupp, R5 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en grupp -E-R'5, R'5 betecknar en alkyl- O grupp innehållande från 1 till 4 kolatomer samt additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser, k ä n n e - t e c k n a t av att man a) för framställning av föreningar med formeln I, vari X, R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser och Rs betecknar en vätcatom eller en grupp -g-R'5 har den ovan angivna betydelser utsätter en 0 förening med formeln II R cou/ 2 \ R R 1 (n) \ \ 10 15 20 25 30 35 33 461 041 vari X, R1, R2, R3 och R4 har den ovan angivna betydelsen, och X' betecknar en halogenatom, för inverkan av ett salt av en sy- ra med formeln R'5-E-OH O vari R'5 betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kol- atomer, för att erhålla en förening med formeln I, vari R5 beteck- nar gruppen -E~R'5, O om så önskas, behandlas med ett surt hydrolyserande medel för att erhålla en förening med formeln (I), vari R5 betecknar en väte- atom, vilken förening med formeln I man, om så önskas, omvandlar vari R'5 har den ovan angivna betydelsen, som, till salter genom inverkan av en syra eller bas, eller b) för framställning av föreningar med formeln (I), vari X, R1, R2, R3 och R4 har den ovan angivna betydelsen, och Rs betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, av att man utsätter en förening med formeln III COZH (III) varix har den ovan angivna betydelsen, för inverkan av en syra med formeln IV Rs R4__C-COCH (IV) R -O 5 vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, och RS betecknar en alkylgrupp innet. lande från 1 till 4 kolatomer eller ett funk- tionellt derivat av syran med formeln IV för att erhålla en för- ening med formeln V 10 15 20 25 30 35 461 041 34 \\\O-nt (V) Vafi X, H3, R4 och R5 har de ovan angivna betydelserna, vilken förening man utsätter för inverkan av en förening med formeln VI 3-CO-N (V1) vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, för att erhålla för- eningcn med formeln VII / / COCHZ-CONÃ R 2 R 3 X NH-co-c'/I I R., Q-Rs (VII) vari x, H1, Rz, R3, R4 och RS har ovan angivna betydelser, vilken för- ening man cykliserar i närvaro av ett alkaliskt medel för att er- hålla en förening med formeln I, vari X, R1, R2, R3 och R4 har den ovan angivna betydelsen, och vari R5 betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, vilken förening med formeln I man, om så önskas, omvandlar till salt genom inverkan av en sy- ra eller en bas, eller c) för framställning av föreningar med formeln (I), vari X, R1 och R2 har den ovan angivna betydelsen, och vari R3, R4 och RS samtidigt betecknar en väteatom, av att man behand- lar en förening med formeln I, vari X, R1 och R2 har den ovan an- givna betydelsen, och vari R3 och R4 betecknar en väteatom, och R5 en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, med en 10 15 20 25 30 35 35 461 041 bortrihalogenid för att erhålla en förening med formeln I, vari , R1 OCh R2 har den ovan angivna betydelsen, och vari R3, R4 och R5 samtidigt betecknar en väteatom, vilken förening man, om så önskas, utsätter för inverkan av en syra eller en bas för att därav framställa saltet, eller d) för framställning av föreningar med formeln I vari X, R2, R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna, och R1 och R5 betecknar en väteatom, av att man utsätter en förening med formeln (VIII) /Qíïi vari X, R3, R4 och X' har de tidigare angivna betydelserna, för (VIII) Ra C. LÄR 4 inverkan av en förening med formeln (IX) _ _ IX CH3 CONH R2 ( ) vari R har den redan angivna betydelsen, för att erhålla en för- 2 ening med formeln (X) COCH2-CONHR 2 X Rs i (X) -co-c x NH \IR | 4 xl vari X' X-I R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, vilken för- aning man cykliserar genom inverkan av ett alkaliskt medel för att såsom mellanprodukt erhålla en föreninq med f0fme1n (XI) 10 15 20 25 30 35 36 461 041 a couun \\ 2 (X1) n / N C/ 3 |\R x' 4 Vêri X, X'. R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, vilken för- ening med formeln (XI) man eventuellt isolerar, och vilken för- ening omvandlas till en förening med formeln (XII) (XII) vari X, R2, R3 och R4 har de redan angivna betydelserna, vilken förening man behandlar med ett surt hydrolyserande medel för att erhålla en förening med formeln (I), vari R1 och RS betecknar en väteatom, vilken förening man, om så önskas, utsätter för inverkan av en syra eller en bas för att därav bilda saltet. 11. n a t Sätt för framställning enligt krav 10 d), k ä n n e t e c k - av att när produkten med formeln (X) behandlas med ett al- kaliskt medel vid rumstemperatur erhåller man företrädesvis för- eningen med formeln (XI) och när produkten med formeln (X) behand- las med ett alkaliskt medel vid högre temperatur erhåller man fö- reträdesvis produkter med formeln (XII). 12. Sätt enligt krav 10 d), k ä n n e t e c k n a t av att man isolerar föreningen med formeln (XI), sedan behandlar den med ett surt medel för att erhålla föreningen med formeln (XII). 13_ k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres av (I). Föreningarna med formeln 10 15 20 25 30 35 37 461 041 on \ OfLRZ F. 7: N/ / 3 m -RS vari X i 5-, 6-, 7- eller 8-ställning betecknar en väteatom, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, en rak eller grenad alkoxigrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, en trifluorometylgrupp, en trifluorome- tyltiogrupp eller en trifluorometoxigrupp, R1 betecknar en vä- teatom eller en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, R2 betecknar en grupp vald bland tiazolyl- och pyridinylgrupperna, R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, R4 betecknar en väteatom, en al- kylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, Rs betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till _4 kolatomer eller en grupp -C-R'5, R'5 betecknar en alkylgrupp in- O 1 nehållande från 1 till 4 kolatomer samt additionssalter av för- eningarna med formeln (I) med syror och baser enligt vilket som helst av kraven 1 till 8 005 deras farmaceutiskt godtagbara addi- tionssalter med syror eller baser till användning såsom läkemedel. 1

4. Föreningarna med formeln I enligt krav 13, k ä n n e - t e c k n a d e av att de utgöres av: - 2~(1-acetoxietyl)-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-8-(trifluorometyl)- -3-kinolin-karboxamid samt additionssalter därav med syror och baser, - 4-hydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-tiazolyl)-8-(trifluorometyl)- -3-kinolin-karboxamid samt additionssalter därav med syror och baser, _ ß - 4-hydroxi-2-(1-hydroxipropyl)-N-(2-tiazolyl)-8-(trifluorometyl)- -3-kinolin-karboxamid samt farmaceutiskt godtagbara additions- salter därav med syror och baser, till användning som läkemedel. 10 15 20 25 461 041 38 1

5. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv substans innehåller minst ett av läkemedlen såsom de definieras i krav 13 eller 14 med formeln (I) OH 1 o.. \/<:r:1z2 *R m / /3 N -R I 4 Û~R5 vari X i 5-, 6-, 7- eller 8-ställning betecknar en väteatom, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, en rak eller grenad alkoxigrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, en trifluorometylgrupp, en trifluorome- tyltiogrupp eller en trifluorometoxigrupp, R1 betecknar en väte- atom eller en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, R2 betecknar en grupp vald bland tiazolyl- och pyridinylgrupperna, R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, R4 betecknar en väteatom, en fe- nylgrupp, innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en arylgrupp, RS betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en grupp -g-R'5, R'5 betecknar en alkylgrupp in- O nehållande från 1 till 4 kolatomer samt farmaceutiskt godtagbara additionssalter av föreningarna med formeln (I)med syror och ba- ser, och ett utdrygningsmedel.