FI68231B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 ««KUULUTUSJULKAISU Q 0 - .

«Β* (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6θ^θΊ ?*?\§ C (45) Patentti oySnnstty 12 03 193$

Patent eeddclat v (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 235/2*1 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 7823**8 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 28.07.78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 28.07.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit off en tl ig 02.02.79

Patentti- ja rekisterihallitus /441 Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 30.0*1.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 01 .08.77

Unkari-Ungern(HU) Cl—1761 27.02.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 2094/78 (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Ernst Habicht, OberwM, Pier Giorgio Ferrini, Binningen,

Alfred Sallmann, Bottmingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien bents imi datsol i--2-johdannaisten valmistamiseksi - Ana logiförfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat

Keksintö koskee analogiamenetelmäa uusien terapeuttisesti vaikuttavien bentsimidatsoli-2-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on

C.H. . _ N

nYYvc.R (I)

R1 X I

R2 jossa R tarkoittaa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä al-kanolilla esteröityä karboksia tai mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla esteröityä hydroksimetyyliä ja ja jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja mainittujen suolanmuodos-tavien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on 68231 2 Γ l] (Ha)

*1 NH

*2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on R-COOH (Hb), jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on R, N-X_ t R2 jossa toinen tähteistä X^ ja X2 tarkoittaa kaavan -C(=0)-R mukaista ryhmää ja toinen vetyä, jolloin R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola syklisoidaan tai c) yhdisteessä, jonka kaava on R2 jossa X3 tarkoittaa formyyliryhmää, alkoksikarbonyylistä R poikkeavaa funktionaalisesti muunnettua karboksiryhmää tai alkanoyy-lioksimetyylistä R poikkeavaa esteröityä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla eetteröityä hydroksimetyyliryhmää ja R^ ja il 3 68231 1*2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolassa formyyli pelkistetään hydroksimetyyliksi tai vast, formyyli tai 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkanolilla eetteröity hydroksimetyyliryhmä hapetetaan mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla esteröidyksi karboksiryhmäksi tai funktionaalisesti muunnettu karboksi X3 solvolysoidaan mahdollisesti C^-C^alkanolilla esteröidyksi karboksiksi tai vast, esteröity hydroksimetyyli X3 solvolysoidaan hydroksimetyyliksi tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla eetteröidyksi hydroksimetyyliksi tai d) yhdisteessä, jonka kaava on X4XÖc~r *1 f R2 jossa X^ tarkoittaa butyryyliä tai 1-hydroksibutyyliä ja ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolassa X4 pelkistetään butyyliksi, ja haluttaessa jonkin menetelmämuunnoksista a)- d) mukaisesti saadussa yhdisteessä hydroksimetyyli R hapetetaan karboksiksi, karboksi esteröidään 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla, hydroksimetyyli R muunnetaan C-^-C/j-alkaanihapolla esteröidyksi hydroksimetyyliksi, vety R2 korvataan 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä ja/tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa suolanmuodostava yhdiste muutetaan suolaksi tai vast, menetelmän mukaisesti saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla esteröity karboksi, so. 2-5 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli on esimerkiksi motoksi-, etoksi-, propyylioksir ja n-butyylioksi-, isobutyvlioksi-tai tert.-butyylioksikarbonyyli.

1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla eetteröity hydroksi-metyyli, so. 2-5 hiiliatomia sisältävä alkoksimetyyli on esim. motoksi-, etoksi-, propyylioksi-, n-butyylioksi-, isobutyylioksi-tai tert.-butyylioksimetyyli.

1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla esteröity hydrok- 4 68231 simetyyli, so. 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksimetyyli on esimerkiksi asetoksi-, propyonyylioksi-, butyryylioksi- tai isobu-tyryylioksimetyyli.

1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli on esim. metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai tert.. -butyyli.

Suolat ovat esim. sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja emästen kanssa, jossa R tarkoittaa karboksia. Tällaiset suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja, kuten alkalimetalli- tai raaa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, lisäksi ammoniumsuoloja ammoniakin tai amiinien kanssa, kuten alempialkyyliamiinien, esim. trimetyyliamiini tai trietyyliamiinin kanssa tai emäksisen sivuketjun omaavien, kaavan I mukaisten yhdisteiden mineraalihappamia suoloja, esim. vastaavia hydrohalogenideja, kuten -klorideja.

Alkoksikarbonyylistä R poikkeavia funktionaalisesti muunnettuja karboksiryhmiä ovat esimerkiksi syano, halogeeni-, esim. kloori-karbonyyli, reaktiiviset esteröidyt karboksyyliryhmät, kuten mono-, di- tai trihalogeeni-, esim. kloori-, dikloori- tai trikloorietoksi-karbonyyli, fenoksi- tai 4-nitrofenoksi- tai vast. 2,4-dinitrofenok-sikarbonyyli tai reaktiiviset karbamyyliryhmät, kuten imidatsolyyli- 2-karbonyyli, avoketjuiset tai sykliset iminoeetteriryhmät, esim. imono-C1-C^-alkyylieetteriryhmät tai4,4- tai 5,5-dimetyyli-4,5-di-hydro-oksatsolyyli-(2), tai 4,4,6-trimetyyli-5,6-dihydro-oksatsinvy-li-(2), tai tri-C^-C^-alkoksi- tai trihalogeenimetyyliryhmät, esim. trikloorimetyyli.

Alkanoyylioksimetyylistä R poikkeavia esteröityjä hydroksime-tyyliryhmiä ovat esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten ha-logeenivetyhapoilla esteröidyt hydroksimetyyliryhmät, esim. kloori-tai bromimetyyli.

Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikuttavat antiallergisesti, mikä voidaan osoittaa esim. rotalla käyttämällä noin 10 - noin 100 mg/kg:n oraalisia annoksia passiivisessa kutaanisessa anafylaksiakokeessa (PCA-reaktio), joka suoritetaan julkaisun Goose ja Blair, Immunology, Bd. 16, s.

749 (1969) kuvaaman menetelmän mukaan, jolloin passiivinen, kutaa-ninen anafylaksia aikaansaadaan Ovary'n julkaisussa Prog. Allergy,

Bd. 5, s. 459 (1958) kuvaaman menetelmän mukaan. Antiallerginen, li 68231 erityisesti degranulaatiota estävä vaikutus voidaan osoittaa in vitro-kokeessa myös histamiinin vapautumisen perusteella rotan pe-ritoneaalisoluista immunologisesti indusoidulla vapautumisella (jolloin käytetään esim. Nippostrongylos brasiliensis-tartutettuja rottia) ja kemiallisesti indusoidulla vapautumisella (jolloin tämä aikaansaadaan esim. N-4-metoksi-fenyylietyyli-N-metyyliamiinin polymeerillä) . Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat näinollen käyttökelpoisia allergisia reaktioita estävinä aineina, esim. allergisten sairauksien, sekä uiko- että sisäsyntyisen astman, tai muiden allergisten sairauksien, kuten allergisen nuhan, esim. heinänuhan, konjuk-tivitis'en, tai allergisen dermatis'en, esim. urtikaria'n tai ekseeman hoidossa ja profylaksiassa.

GB-patenttijulkaisussa n:o 766 749 on kuvattu lukuisia 5- ja/ tai 6-alkyloituja bentsimidatsoli-2-johdannaisia, nimittäin 5,6-di-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo ja 5,6-dimetyyli-bents-imidatsoli-2-metanoli. Lisäksi GB-patenttijulkaisussa n:o 243 766 on ilmoitettu, että 2-etoksimetyyli-bentsimidatsolilla pitäisi olla kuumetta poistavia ominaisuuksia. Lisäksi 2-alkoksialkyylibentsimi-datsolilla, joka voi ollabents-osastaan substituoitu alkyylillä, al-koksilla, halogeenilla jne., pitäisi olla herbisidisiä ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiallerginen vaikutus on kuitenkin uudenlainen koko aineryhmälle.

Keksintö koskee nimenomaisesti esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, erityisesti 5-butyyli-1,6~di-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliestereiden, joilla havaittiin yllämainitussa mallissa jo 15 minuutin kuluttua 1,3 mg/ kg:n peroraalisen annoksen antamisesta erinomainen antiallerginen vaikutus.

Keksinnön mukaiset reaktiot suoritetaan tavanomaiseen tapaan: Menetelmävaihtoehdot a) ja b)

Fenyleenidiamiinien Ha happoadditiosuolat ovat esimerkiksi niiden hydroklorideja. Happojen Hb sopivia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esimerkiksi niiden esterit, kuten alempialkyyliesterit, amidit, anhydridit, kuten halogenidit, iminoeetterit, kuten imino-alempialkyylieetteri, tai iminoesterit, kuten iminokloridit. Mieluimmin käytetään -C^-alkoksietikkahappoa tai kloori- tai vast, bromi-oksaalihappoetyyliesteriä. Yhdisteiden Ha reaktio happojen Hb tai vast, niiden funktionaalisten johdannaisten kanssa suoritetaan tar- 6 68231 vittaessa liuotin- tai laimennusaineen, kuten almepialkanolin, esim. metanolin tai etnaolin läsnäollessa ja/tai lämmittäen n. 50-160°C:een, esim. n. 110-140°C:een. On ilmeistä, että tällöin syntyy välituotteena yhdiste II, joka reagoi keksinnön mukaisesti edelleen. Fenyy-lidiamiineja Ha voidaan saada esim. siten, että kaavan C.Hq NO_ I II (He) «2 mukainen vastaava nitraniliiniyhdiste pelkistetään esim. saattamalla reagoimaan kemiallisen pelkistysaineen, kuten natriumditioniitin kanssa, tai sopivasti aktivoidulla vedyllä, kuten halometallikata-lysaattorilla emäksisessä ympäristössä, esimerkiksi Raney-nikkelil-lä metanolissa tai etanolissa katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä.

Lähtien nitraniliineista Ile voidaan lähtöaineet II valmistaa ja haluttaessa eristää myös siten, että nitraniliini Ile saatetaan reagoimaan hapon Hb tai vast, sen funktionaalisen johdannaisen, esim. glykoli- tai oksaalihapon, tai niiden sopivan johdannaisen, esim. etoksietikkahappo- tai kloorioksaalihappoalempialkyyliesterin kanssa ja sen jälkeen kaavan C4H9 / N02 T X <iid>

(=0)-R

Ri i R2 mukaisessa kondensaatiotuotteessa pelkistetään nit.roryhmä, esim. vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa.

Lähtöaineiden valmistamiseksi käytettävät 1,2-nitraniliiniyh-disteet voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa lähtemällä vastaavista, kaavan (f) R1^X^'^C1

II

68231 7 mukaisista klooribentseeneistä substituoimalla nämä tavanomaiseen tapaan, esim. reaktiolla butyylihalogenidin, butanolin tai buteenin kanssa aluminiumkloridin läsnäollessa, nitraamalla näin saatu kaavan

XX

Cl mukainen yhdiste typpihappo/rikkihapolla ja saattamalla näin saatu kaavan C4H9·^-^ N02

XX

Rj_ . Cl mukainen kloorinitroyhdiste reagoimaan ammoniakin tai kaavan mukaisen amiinin kanssa.

Menetelmävaihtoehto c)

Formyylin X^ hapetus karboksiksi tai vast. 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla eetteröidyn hydroksimetyyliryhmän hapetus 1- 4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla esteröidyksi karboksiryh-mäksi tapahtuu esim. käsittelemällä hapettavalla raskasmetalliyhdis-teellä, edullisesti kromi-VI:a tai mangaani-VII:a sisältävällä hapettavalla yhdisteellä, esim. kromitrioksidilla tai erityisesti kaliumpermanganaatilla, ja kaavan II mukaisten lähtöaineiden ollessa kyseessä, joissa X^ tarkoittaa -C^-alkoksimetyyliryhmää, edelleen mangaani-VI:a sisältävällä, hapettavalla yhdisteellä, kuten mangaanidioksidilla. Tällöin formyyliryhmä voidaan myös muodostaa in situ hapetusreaktion aikana, esim. metyyli- tai aminometyyliryhmästä tai epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloori -vetyhapolla, esteröidystä tai syklisellä 2-hydroksieetterillä, esim.

2- hydroksitetrahydropyraanilla tai syklisellä 2- tai 4-hydroksitio-eetterillä, esim. 2-hydroksitetrahydrotiopyraanilla, 2-hydroksitetra-hydrotiofeenilla tai 4-hydroksi-4-metoksitetrahydrotiopyraanilla eetteröidystä hydroksimetyyliryhmästä, tai vapauttaa jostain niiden 68231 8 johdannaisista, kuten alempialkyleeni- tai dialempialkyyiiasetaalis-ta tai imiinistä, esim. bentsyyli-imiinistä vast, iminiumsuolasta, kuten N,N-dialempialkyyli-, esim. N,N-dimetyyli-iminiumsuolasta, esim. -kloridista tai -metosulfaatista.

Formyyliryhmän pelksitäminen hydroksimetyyliksi tapahtuu esim. kevytmetalli- tai dikevytmetallihydridillä, kuten boori-, natriumboori- tai litiumaluminiumhydridillä, esim. natriumboorihyd-ridillä tai natriumsyanoboorihydridillä jossain alempialkanolissa, esim. litiumaluminiumhydridillä eetterissä tai di-isoamyyliboraanil-la tetrahydrofuraanissa, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lievästi lämmittäen, esim. noin 0-100°C:ssa, ja/tai inerttikaasussa, kuten typessä.

Funktionaalisesti muunnetun karboksiryhmän X^ solvolyyttinen muuttaminen mahdollisesti -C^-alkanolilla esteröidyksi karboksik-si tapahtuu esim. hydrolysoimalla C-j-C^-alkanolilla, jolloin muodostuu karboksiyhdisteitä I tai kun lähtöaineena on tri-C^-C^-alkoksi-metyyli- tai vast. imino-C^-C^-alkoksieetteriryhmittymät, muodostuu myös niiden C^-C^-alkyyliestereitä. Käsittelemällä kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa X^ tarkoittaa halogeenikarbonyyliä tai jotakin mainituista reaktiivisista esteröidyistä karboksiryhmistä, C^-C^-alkanolilla, tarvittaessa emäksisen aineen, esim. pyridiinin läsnäollessa, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa -C^-alkanolilla esteröityä karboksia. Jos kaavan II mukainen lähtöaine, jossa X3 tarkoittaa trihalogeenimetyyliä, erityisesti tri-kloorimetyyliä, saatetaan reagoimaan -C^-alkanolm kanssa ja sen jälkeen veden kanssa, voidaan muodostaa suoraan C^-C^-alkyylieste-reitä I.

Esteröityjen hydroksimetyyliryhmien X^ solvolyyttinen muuttaminen hydroksimetyyliksi tapahtuu erityisesti hydrolyysillä, edullisesti emäksisissä olosuhteissa, esim. natriumhydroksidilla tai alko-holyysillä, esim. alkalimetalli-C^-C^-alkanolaatilla.

Lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa X^ tarkoittaa syklistä iminoeetteriryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla reagoimaan vastaava yhdiste, jonka kaava on 68231 9

Y N

I XXC-x, (lila)

R

r R2 jossa Y tarkoittaa ryhmää -M-Hal tai -M/2, M alkuaineiden jaksollisen järjestelmän toisen ryhmän metalliatomia ja Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, butyylihalogenidin kanssa ja hydrolysoimalla primäärituote tavanomaiseen tapaan. Tätä reaktiota varten lähtöaineina käytettävät, kaavan lila mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluimmin in situ, muuttamalla yhdisteessä, jonka kaava on R2 jossa Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia ja Y1 karboksia, sya-noa tai hydroksimetyyliä, lähinnä ryhmä Y^ tähteeksi ja sen jälkeen Hai reaktiolla vastaavan metallin, esim. magnesiumin kanssa ryhmäksi Y, esim. ryhmäksi -MgHal. Kaavan Ula mukaiset yhdisteet, joissa Y on muu kuin magnesium, tarkoittaa esimerkiksi ryhmää -Cd/2, voidaan lisäksi valmistaa saattamalla reagoimaan vastaavat halogee-nimagnesiumyhdisteet kaavan MHa^ mukaisen suolan, esim. kadmiumklo-ridin kanssa. Ryhmän Y^ muuttaminen mainituiksi ryhmiksi tapahtuu tavanomaiseen tapaan. Karboksi voidaan esimerkiksi joko ensin muuttaa esim. tionyylikloridin avulla metyleenikloridissa halogcenikar-bonyyliksi ja sen jälkeen reaktiolla kyseessä olevan aminoalkanolin, esim. aminoisobutanolin kanssa, tai reaktiolla kyseessä olevan atsi-ridiinin, esim. 2,2-dimetyyliatsiridiinin kanssa ja sen jälkeen hap-pokatalysoivalla renkaanlaajennuksella joksikin mainituista imino-eetterityhmistä, esim. 4,4- tai 5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-iksatso-lyyliksi-(2). Syano voidaan muuttaa reaktiolla kyseessä olevan aminoalkanolin tai alkaanidiolin, esim. 4-amino-2-metyyli-pentan-2-olin tai 2-metyyli-pentan-2,4-diolin kanssa happokatalysoidusti samoin 1 o 68231 iminoeetteriryhmäksi, esim. 4,4,6-trimetyyli-5,6-dihydro-oksatsinyy-liksi-(2).

Vastaavasti voidaan valmistaa myös kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X^ tarkoittaa formyyliä, muuttamalla kaavan Illb mukaisessa yhdisteessä, jossa on asetalisoitu formyyli, kuten alempi-alkyleenidioksi- tai dialempialkoksimetyyli, Hai ryhmäksi Y ja sen jälkeen muuttamalla butyyliksi ja hydrolysoimalla asetalisoitu for-myyliryhmä, esim. happokatalyyttisesti.

Muita kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa lähtemällä vastaavista kaavan Ha mukaisista 1,2-fenyleenidiamiineista, jotka ovat saatavissa käsittelemällä glykolihapolla tai sen jollakin sopivalla reaktiokykyisellä johdannaisella, esim. reaktiolla kaavan X^-COOH (IIIc) mukaisen hapon kanssa, kuten mono- tai trihalogeeni-etikkahapon, dialempialkoksietikkahapon tai 5-dialempialkoksimetyy-lifuraani-2-karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen, kuten alempialkyyliesterin kanssa.

Lisäksi voidaan saadan kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa X^ tarkoittaa formyyliä tai syaania, myös saattamalla kaavan ] M . C-H (Illd) R2 mukainen yhdiste reagoimaan 2-kloori-1,1,2-trifluorieteenin kanssa ja näin saatava 2-asemassa substituoimaton 1-(2-kloori-1,1,2-tri-fluorietyyli)-bentsimidatsoli, alkoholin, kuten alempialkanolin, esim. etanolin kanssa, emäksen läsnäollessa, kuten alkalimetallihyd-roksidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa, tai hydroksyyli-amiinihappoadditiosuolalla, esim. hydrokloridilla, emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa. Näin saadaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa X^ tarkoittaa asetalisoitua formyyliryhmää, kuten dialempialkoksimetyy liä, esim. dietoksimetyyliä, vast, hydroksi-iminometyyli-ryhmää, joka sinänsä tunnetulla tavalla voidaan muuttaa syanoryhmäk-si X^, esim. hydrolysoimalla formyyliryhmäksi X^ vast, dehydratisoi-malla, esim. fosforipentoksidilla tai 4-metyylifenyylisulfonyyliklo-ridilla.

I! 68231 11

Kaavan III mukainen lähtöaine, jossa X^ tarkoittaa syanoa, voidaan saada myös esim. käsittelemällä kaavan III mukaista yhdistettä, jossa X-j on trihalogeenimetyyli, erityisesti trikloorimetyyli, vesipitoisella ammoniakilla.

Menetelmävaihtoehto d)

Butyryylin tai vast. 1-hydroksibutyylin pelkistys butyylik-si, jolloin 1-hydroksibutyyliryhmä voidaan muodostaa myös in situ butyryylistä tai vapauttaa jostakin sen johdannaisesta, kuten esteristä, esim. halogeenivety- tai alempialkaaninappoesteristä, tapahtuu tavanomaiseen tapaan. Pelkistysaineena tulee kysymykseen esimerkiksi katalyyttisesti kehitetty vety, kuten vety hydrauskataly-saattorin, esim. platina-, palladium- tai nikkelikatalysaattorin, esim. palladiumhiilen läsnäollessa. Tällöin työskennellään edullisesti sopivan liuotin- tai laimennusaineen, kuten etanolin läsnäollessa, normaalissa lämpötilassa tai tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin 0-80°C.

Lähtöaineina käytettävä kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. asvloimalla vastaavan kaavan Ile mukainen klooribent-seeni sinänsä tunnetulla tavalla, reaktiolla butyryylikloridin tai voihappoanhydridin kanssa, aliuminiumtrikloridin läsnäollessa, nit-raamalla näin saatava yhdiste, jonka kaava on V} ,va) typpihappo/rikkihapolla ja saattamalla näin saatu kloorinitroyhdiste reagoimaan ammoniakin tai kaavan mukaisen amiinin kanssa, pel kistämällä näin saatu yhdiste, jonka kaava on 0 tt C3H7C\^Y^N°2 X X <vb>

R

1 I

R2 12 68231 lievissä olosuhteissa, esim. vedyllä palladiumhiilen läsnäollessa, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten etanolissa, mahdollisesti kloorivedyn läsnäollessa ja normaaleissa lämpötila- ja paineolosuh-teissa ja kondensoimalla näin saatava yhdiste, jonka kaava on

O

11 C3H7 C ”H2 il IVC)

1 I

*2 kaavan R-COOH (Hb) mukaisella hapolla.

Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden I, joissa R on hyd-roksimetyyli, hapetus vastaaviksi hapoiksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. reaktiolla hapettavan raskasmetalliyh-disteen kanssa, lähdettäessä hdyroksimetyylistä mieluimmin kromi-VI:ta tai mangaani-VII:ää sisältävän hapettavan yhdisteen kanssa, esim. kromitrioksidin tai erityisesti kaliumpermanganaatin kanssa, mieluimmin sopivan liuotin- tai laimennusaineen, esim. asetonin tai pyridiinin läsnäollessa, tai mieluimmin niiden vesipitoisen seoksen läsnäollessa, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella n. 0-80°C.

Keksinnön mukaisesti saatavien happojen I esteröinti tapahtuu esim. käsittelemällä sopivalla diatsoyhdisteellä, kuten diatso-C^-C^-aikaanilla, sopivalla N,N-dialempialkyyliformamidiasetaalilla, esim. N,N-dimetyyliformamididietyyliasetaalilla tai N,N-dimetyyli-formamidimetosulfaatilla tai oksoniumsuolalla, kuten tri-C^-C^-alkyy-lioksoniumtetrafluoriboraatilla tai -heksafluorifosfaatilla, karbonaatilla tai pyrokarbonaatilla, esim. dietyyli(pyro)karbonaatilla tai dialempialkyylisulfiitilla tai trialempialkyylifcsfiitilla, tai orgaanisella sulfiitilla tai fosfiitilla, kuten dialempialkyylisul-fiitilla tai trialempialkyylifosfiitilla, sopivan happamen aineen, kuten p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, tai -C4-alkanolilla so pivan kondensaatioaineen, kuten dehydratisoivan aineen, esim. disyk-loheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Lisäksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vapaa karboksyyliryhmä R on suolan muodossa,

II

68231 13 esim. alkalimetalli-, kuten natriumsuolan muodossa, saattaa reagoimaan C^-C^-alkanolin reaktiokykyisen esterin, esim. vahvan hapon, kuten vastaavan halogenidin, esim. kloridin, bromidin tai jodidin tai rikkihappoesterin kanssa tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa vapaa karboksyyliryhmä R on anhydridimuodossa, mieluimmin halogee-nikarbonyyli-, esim. kloorikarbonyyliryhmänä, joka voidaan muodostaa esim. käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R tarkoittaa karboksi, halogenointiaineella, esim. tionyylikloridilla, saattaa reagoimaan metalli-C^-C^-alkanolaatin kanssa.

Keksinnön mukaisesti saatavien hydroksimetyyliyhdisteiden 1 esteröinti tapahtuu esim. esteröimällä suoraan alempialkaanihapon kanssa mineraalihapon, esim. kloorivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa, tai reaktiolla karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, esim. anhydridin, kuten karboksyylihapon anhydridin tai kloridin tai esterin, kuten alempialkyyli- tai o-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyv-liesterin kanssa, tarvittaessa happamen tai ennenkaikkea emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, reaktiossa happoanhydridin kanssa, esim. pyridiinin läsnäollessa ja reaktiossa esterin kanssa, esim. alkalimetalli-, kuten natrium- tai kaliumalkoholaatin lsänäollessa.

Hydroksimetyyliryhmän esteröinti voidaan kuitenkin suorittaa myös siten, että nämä ensin muutetaan halogeenimetyyliryhmäksi tavanomaiseen tapaan, esim. fosforitribromidilla tai tionyylikloridil-la ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan vastaavan karboksyylihapon alkalimetalli-, esim. natriumsuolan kanssa.

Saadut vapaat kaavan I mukaiset suolan muodostavat yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa suoloikseen, hapot esim. emäksenavulla tai karboksyylihapon sopivalla suolalla ja emäkset jonkin mineraalihapon avulla, yleensä liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa.

Saadut suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamella reagenssilla, kuten jollakin mineraalihapolla.

Yhdisteet, kuten myös niiden suolat voidaan saada myös hydraat-tiensa muodossa, tai ne voivat sisältyä kiteytykseen käytettvvn liuottimeen.

Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolansa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä ja seuraavassa vapailla yhdis- 1 4 68231 teillä tai niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.

Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, ovat enteraaliseen, kuten oraaliseen, nasaaliseen tai rektaaliseen sekä parenteraaliseen tai topikaaliseen annokstukseen lämminverisille sopivia valmisteita, jotka sisältävät pelkkää farmakologista tehoainetta tai tätä yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa. Tehoaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä kunnosta sekä annostustavasta.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. enintään noin 95 %, mieluimmin noin 5-90 % tehoainetta.

Valmisteet ovat esim. yksikköannostusmuotoisia, kuten rakeita, tabletteja, kapseleita tai suppositorioita sekä ampulleja, lisäksi inhalaatiovalmisteita, lisäksi topikaalisia tai paikallisia (esim. insuflaatioon) tarkoitettuja käyttökelpoisia farmaseuttisia valmisteita.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selotettua keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1: 23 g:aan raakaa 4-butyyli-1,2-fenyleeni-diamiinia lisätään 20,8 g etoksietikkahappoa ja kuumennetaan 90 minun :._ia 130°-.ssa. Jäähdytetään, liuotetaan etikkahappoetyylieste:::i ir , pestään natrium· vetykarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen kolmasti •edellä, kuivataa ; natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan aiennetussa paineensa kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 600 g: ; la p_. i rappogeeliä kä\ · täen kloroformia eluointlaineena. Pienen esi fraktion jälkeen saadaan pääfraktiossa 2-etoksimetyyli-5-butyyi i-benJ: : i iiidatsolia. joi hapetetaan, jolloin saadaan S-butyyli-bentsiiuiäatsc1--2-karboksyy lihappoetyyliesteri, jonka sul.p. on 129-130°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: -----f ,ί,.ΉΤ .11. , I 1 . ' ')Μ ..........--.r-r ·· · .......... ----- __- 1 5 68231

Liuokseen, jossa on 18,3 g 4-kloori-butyrofenonia 100 ml:ssa rikkihappoa, jonka lämpötila on -20°, lisätään 5 minuutin kuluessa -20 - -15°:ssa seos, jossa on 40 ml rikkihappoa, 21 ml savuavaa typpihappoa, jolloin kaikki liukenee. Hämmennetään -15 - -10°:ssa 45 minuuttia, kaadetaan 1000 g:aan jäitä, imusuodatetaan, pestään vedellä, liuotetaan kloroformiin, pestään kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös hierretään 25 ml :11a metanolia. Saadaan 4-kloori-3-nitro-butyrofencnia, sul.p.

52-54°.

Liuokseen, jossa on 22,8 g 4-kloori-3-nitro-butyrofenonia 300 ml:ssa etanolia, puristetaan autoklaavissa 50 g ammoniakkia. Lämmitetään 10 tuntia 100°:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan haihdutetaan kuiviin alipaineessa, lämmitetään 200 ml:n kanssa 2n suolahappoa 1 tunti 80-90°:ssa, jäähdytetään 15°:seen lisäämällä jäitä, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Suodatusjäännös liuotetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia, kuivataan natriuinsulfaa-tilla, väkevöidään, lisätään petrolieetteriä (kiehuma-alue 60-80°) ja haihdutetaan metyleenikloridi täysin pois. Kiteisenä saostuva 4-amino-3-nitro-butyrofenoni imusuodatetaan ja kuivataan tyhjössä. Se sulaa 128-129°:ssa.

19,9 g 4-amino-3-nitro-butyrofenonia liuotetaan noin 300 ml:aan etanolia ja 15 ml:aan 12,8 %:ista suolahapon etanoliliuosta ja hyd-rataan, kun on lisätty 5 %:ista palladiumhiiltä (2 g) 30-35°:ssa, kunnes 11,2 litraa vetyä on imeytynyt. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 4-butyyli-l,2-fenyleenidiamiinia, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman enempää puhdistamista.

Esimerkki 2: 4,65 g 2-etoksimetyyli-5-butyyli-bentsimidatsolia liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja 5 ml:aan vettä, lisätään 5 g kaliumpermanganaattia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jolloin noin 1/2 tunnin väliajoin kulloinkin lisätään 1 g kaliumpermanganaattia (yhteensä 10 g). Sen jälkeen suodatetaan kuumana ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin, lisätään jäitä ja ravistellaan heikosti happamella natriumbisulfiittiliuoksel-la. Vesifaasi erotetaan ja ravistellaan kahdesti etikkaesterillä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kahdesti vedellä, kuivataan 68231 16 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 5-butyyli-bentsimidatso-li-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä kellertävän öljyn muodossa, joka kiteytyy itsestään lyhyen seisottamisen jälkeen (sul.p. 129-130°). Esimerkki 3: 25 g 5-butyyli-4-metyyli-2-metyyliaminoaniliini-bishydroklori-dia liuotetaan 150 ml:aan 2n suolahappoa, lisätään 15,6 g etoksietik-kahappoa ja keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytetään, lisätään jäitä, tehdään alkaliseksi väkevällä natriumlipeällä ja uutetaan kolmasti etikkahappoetyyliesterillä. Uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Saadaan 2-etoksimetyyli-5-butyyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsolia. Sul.p. 94-96°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Keltaiseen suspensioon, jossa on 900 ml 3-kloori-tolueenia ja 367,5 g aluminiumkloridia (hienoksi jauhettua), lisätään tunnin kuluessa 266 g voihappokloridia. Tiputtamisen aikana kehittyy kloorivety-kaasua; reaktio on eksoterminen (lämpötilan annetaan nousta 70°:seen) ja aluminiumkloridi liukenee. Voihappokloridin lisäämisen päätyttyä reaktioseosta pidetään 70°:ssa, kunnes kaasunmuodostus on lakannut (noin 45 minuuttia), jäähdytetään sitten 50°:seen ja kaadetaan 2500 g:aan jäitä.

Kulloinkin kaksi samanlaista erää yhdistetään ja uutetaan etik-kahappoesterillä; orgaaninen uute pestään kahdesti 2n suolahapolla, kerran kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridin vesiliuoksella, kahdesti 2n natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu ruskea öljymäinen jäännös tislataan; saadaan 4-kloori-2-metyy-li-butyrofenonin 2-kloori-4-metyyli-butyrofenonin seosta 160-164°:ssa/ 14 mm Hg.

Väkevään rikkihappoon (1275 ml), joka on jäähdytetty hiilidiok-sidi/kloroformi-seoksella -20 - -25°:seen, lisätään samalla hyvin sekoittaen 10 minuutin kuluessa tipoittain 285,5 g 4-kloori~2-metyy-li-butyrofenonin ja 2-kloori-4-metyyli-butyrofenonin seosta. Muodostunutta liuosta käsitellään -20 - -25°:ssa 30 minuutin ajan seoksella, jossa on 240 ml väkevää rikkihappoa ja 75 ml 100 %:ista typpihappoa (d = 1,52) ja hämmennetään sen jälkeen 15 minuuttia edelleen, jolloin lämpötilan annetaan nousta -15°:seen. Kaadetaan 8000 ml:aan jäävettä; saostuva öljy uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kerran natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kerran vedel- 1 7 68231 lä, kuivataan natriuitisulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kaksinkertaiseen määrään kuumaa metanolia ja sen annetaan seista 16 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan 100 mm Hg:ssa ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Näin saadaan 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonia, joka sulaa 71-72°: ssa.

Seokseen, jossa on 24,1 g 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofe-nonia ja 250 ml metyyliamiinin 33 %:ista etanoliliuosta, annetaan seistä huoneen lämpötilassa; kiteinen lähtöaine liukenee hitaasti, jolloin reaktioseos värjäytyy keltaiseksi. Reaktio on heikosti eksoterminen; sen johdosta jäähdytetään vesihauteella metyyliamiinin liian voimakkaan haihtumisen estämiseksi. Täydellinen liukeneminen tapahtuu 20 minuutissa, sen jälkeen saostuma alkaa laskeutua. Annetaan seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään diet.yyli-eetteriä (noin 1000 ml), jäitä ja natriumkarbonaattia, ravistellaan sekaisin ja orgaaninen kerros erotetaan. Tämä pestään kahdesti vedellä ja vesipitoinen liuos pestään uudestaan dietyvlieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan noin 300 mi:n tilavuuteen, sen jälkeen laimennetaan 100 ml :11a petrolieetteriä ja jäähdytetään. Keltainen, kiteinen 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenoni saostuu, suodatetaan pois ja pestään petrolieetterillä ja kuivataan ilmassa, sul.p. 107-108°.

4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin muuttaminen 4-amino-2-metyyli-5-metyyliamino-butyrofenoniksi voidaan suorittaa myös seu-raavalla tavalla, jolloin voidaan myös lähteä raa'asta isopieeriseok-sesta.

241 g raakaa kloori-metyyli-nitrobutyrofenonia (noin 75 %:ista 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin suhteen) suspendoidaan 1200 mlraan etanolia ja siihen lisätään 1200 ml 33 %:ista metyyli-amiiniliuosta, jolloin eksoterminen liukeneminen tapahtuu. Annetaan seista 2 vuorokautta, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään 600 ml 2n suolahappoa ja lämmitetään 1 tunti 80-90°:ssa. Jäähdytetään noin 15°:seen lisäämällä jäitä, kiteinen sakka imusuodate-taan, pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa metyleeniklori-di pois, lopuksi lisäten sykloheksaania ja petrolieetteriä (kiehuma-alue 60-80°), jäähdytetään ja imusuodatetaan 2-metyyli-4-metyyliami- 18 68231 no-5-nitrobutyrofenoni, sul.p. 105-107°.

23,6 g 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 240 ml:aan etanolia ja 57 ml:aan 12,8 %:ista suolahapon etano-liliuosta, lisätään 5 %:ista palladiumhiiitä (7,4 g) ja hydrataan 30-35°:ssa, kunnes 11,6 litraa vetyä on imeytynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, suspen-doidaan tolueeniin, tislataan vesi atseotrooppisesti pois ja suodatetaan 5-butyyli-4-metyyli-2-metyyliamino-aniliini-bis-hydrokloridin kiteet, sul.p. yli 160°.

Esimerkki 4: 27,0 g raakaa 2-etoksimetyyli-5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimi-datsolia hapetetaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 on selostettu 50 g:11a kaliumpermanganaattia 5-butyyli-l,6-dimetyyli-bents-imidatso 1 i-2-karboksyylihappoetyyliesteriksi, sul.p. 56-57°.

Esimerkki 5: 45 g raakaa 4-butyyli-2-metyyliamino-aniliini-bishydrokloridia liuotetaan 200 ml:aan 2n suolahappoa, lisätään 23,4 g etoksietikka-happoa ja kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään, lisätään väkevää natriumlipeää, kunnes saadaan selvä alkalinen reaktio, ja uutetaan kolmasti etikkahappoetyyliesterillä. Uuutteet yhdistetään, pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatiila, haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös kiteytetään uudestaan pienestä määrästä petrolieetteriä. Saadaan 2-etoksimetyy-li-5-butyyli-l-metyyli-bentsimidatsolia, sul.p. 55-58°.

Lähtöaine voidaan valmistaa samalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selostettu lähtemällä klooribentseenistä 4-klooributyrofenonin ja 4-kloori-3-nitrobutyrofenonin kautta.

Esimerkki 6: 8,9 g 2-etoksimetyyli-5-butyyli-l-metyyli-bentsimidatsolia liuotetaan 180 ml:aan asetonia ja 9 ml:aan vettä, lisätään 10 g kaliumpermanganaattia ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa.

Sen jälkeen kuumennetaan 7 tuntia huoneen lämpötilassa palautusjäähdyttäen, jolloin kulloinkin noin 1/2 tunnin väliajoin lisätään 2 g kaliumpermanganaattia (yhteensä 22 g). Jäähdytetään, suodatetaan piimään läpi, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin. Liuosta ravistellaan natriumbisul-fiittiliuoksella, pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatiila ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös kro-matografoidaan piihappogeelillä eluointiaineseoksella, jossa on yhtä

II

19 68231 suuret osat kloroformia, petrolieetteriä ja etikkahappetyyliesteriä. Saadaan 5-butyyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyylies-teriä, sul.p. 49-50°.

Esimerkki 7: 7 g 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteriä liuotetaan 140 ml:aan etanolia ja hydrataan 5 %:isen palla-diumhiilen (3,5 g) lisäämisen jälkeen 20-50°:ssa. Katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan piihappo-geelillä metyleenikloridi/etikkahappoetyyliesteri (1:1) eluointi-aineena. Saadaan 5-butyyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä, sul.p. 123-125°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 22,2 g 4-amino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 230 ml:aan metanolia, lisätään 2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 15-25°:ssa normaalipaineessa, kunnes 4,9 litraa vetyä on imeytynyt. Typpiat-mosfäärissä lisätään 20,8 g etoksietikkahappoa, suodatetaan pois katalysaattori, haihdutetaan alennetussa paineessa ja kuumennetaan 3 tuntia 130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotetaan 200 ml:aan 2n suolahappoa, pestään kahdesti etikkahappoetyyliesteriliä, tehdään kylmässä alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan kahdesti etikkahappoetyyliesteriliä, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan 300 g:lla piihappogeeliä. Eluoidaan ensin 1200 ml:11a kloroformia ensijae ja sen jälkeen 1200 ml :11a kloroformi/' etanolia (24:1) 2-etoksimetyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli.

10°: seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 18,9 g 2-etoksJiae-tyyli-5-butyryyli-6-metyyli-betsimidatsolia 380 ml:ssa asetonia, 9,5 ml:ssa pyridiiniä ja 5,7 ml:ssa vettä, lisätään samalla hämmentäen 15 g kaliumpermanganaattia. Hämmennetään 1 tunti jäällä jäähdyttäen ja 40 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan, haihdutetaan alipaineessa kuiviin, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään peräkkäin pH-arvoon 6 puskuroidulla natriumvetykarbonaattiliuokselia ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Sen jälkeen liuotetaan 30 ml:aan lämmintä etikkaesteriä, annetaan seistä yli yön ja imusuodatetaan kiteinen 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karbonihappoetyylieste.ri pois, sul.p. 137-139°. Emälipeästä voidaan saada lisää tuotetta, sul.p. 129-132°. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkahappoe tyylies teri/metyleeniklor idistä nousee sulamispiste 14 6-147°: seen.

20 68251

Esimerkki 8:

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selotettu, saadaan saattamalla 25 g 5-butyyli-6-metyyli-2-metyyliamino-aniliini-bis-hydrokloridia reagoimaan 11,5 g:n kanssa glykolihappoa 2-hydroksi-metyyli-5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsolia viskoosin öljyn muodossa, joka jähmettyy kiteiksi ja jonka sulamispiste on 142-145°. Esimerkki 9:

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 on selostettu, saadaan hapettamalla 8,5 g 2-hydroksimetyyli-5-butyyli-1,6-dimetyyli-bents-imidatsolia 24 g:n kanssa kaliumpermanganaattia 200 ml:ssa 95 %:sta vesipitoista asetonia 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-kar-boksyylihappo, monohydraatin sul.p. 85-88° (hajoaa).

Esimerkki 10;

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on kuvattu, saadaan hapettamalla 8,5 g 2-hydroksimetyyli-5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsolia 24 g:11a kaliumpermanganaattia 200 ml:ssa 95 %:sta vesipitoista asetonia, 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihap-po, monohydraatin sul.p. 85-88° (haj.). Lähtöaine saadaan viskoosin öljyn muodossa saattamalla 25 g 5-butyyli-6-metyyli-2-metyyliamino-amiliini-bis-hydrokloridia reagoimaan 11,5 g:n kanssa glykolihappoa. Esimerkki 11: 0,1 g 1,6-dimetyyli-5-butyyli-2-trikloorimetyyli-bentsimidat-solia liuotetaan 10 ml:aan 2N natriumhydroksidia ja 20 ml:aan diok-saania ja annetaan seistä huoneen lämmössä yli yön. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa kuiviin, otetaan veteen ja suodatetaan liukenematon sakka pois. Suodos hapotetaan etikkahapoila. 1,6-dimetyyli- 5-butyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoa saostuu. Se suodatetaan ja kuivataan huoneen lämmössä, monohydraatin sul.p. on 35-35° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuos, jossa on 4,1 g 3-butyyli-4-metyyli-6-metyyliamino-ani-liinia 25 ml:ssa metanolia ja 4 ml:ssa eetteristä suolahappoa (5n) lisätään huoneen lämmössä 3,6 g triklooriasetiminometyylieetteriä ja annetaan seistä 2C tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 5°:seen ja siitä suodatetaan pois saostunut ammoniumkloridi. Suodos haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti. Saadaan puhdas 1,6-dimetyyli-2-trikloorimetyyli-5-butyyli-bentsimi-datsoli.

n 68231 21

Esimerkki 12: 2,9 g 2-asetoksimet.yyli-5-butyyli-1 ,6-dimetyyli-bentsimidatso-lia liuotetaan 30 ml:aan etanolia, siihen sekoitetaan 10 ml 2N nat-riumhydroksidia ja sekoitetaan tunti huoneen lämmössä. Etanoli haihdutetaan alipaineessa ja saostunut 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bents-imidatsoli-2-metanoli suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etikka-happo-etyyliesteristä. Se sulaa 142-145°:ssa.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 12,1 g 2-butyyli-5-kloori-4-nitro-tolueenia liuotetaan 100 ml: aan etanolia, sekoitetaan 5,0 g:aan N-metyyli-etanoliamiinia ja kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihaudtetaan alipaineessa kuiviin, otetaan metyleenikloridiin, pestään natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 4-butyyli-5-metyyli-2-nitro-N-etyyli-N-metyylianiliini, jonka sul.p. on 57-58°.

2,64 g 4-butyyli-5-metyyli-2-nitro-N-etyyli-N-metyyli-anilii-nia liuotetaan 1C ml:aan asetanhydridiä, sekoitetaan 1,4 g:aan sink-kikloridia ja kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Seoksen annetaan jäähtyä, se kaadetaan 50 ml:aan jääkylmää natriumasetaat-tiliuosta, uutetaan kloroformilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja kiteytetään etikkahappoetyyliesteri/petroiieet-teristä. Saadaan 2-asetoks.imetyyli-5-butyyli-1 ,6-dimetyyli-bents-imidatsoli.

Esimerkki 13: 2,6 g 5-butyyli-2-kloorimetyyli-1,6-dimetyyli-bentsimiriatsolia liuotetaan 100 ml:aan etanolia, siihen sekoitetaan 50 ml Δ N nat-riumasetaattiliuosta ja kuumennetaan 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Annetaan jäähtyä, haihdutetaan etanoli alipaineessa, uutetaan nety· leenikloridilla, kromatografoidaan piihappogelillä ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 5-fcutyyli-1,6-dimetyy-li-bentsimidatsoli-2-metanoli, sul.p. 142-145°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 241 g raakaa butyyli-6-kloori-4-metyyli-nLtrobentseeniä sus-pendoidaan 1200 ml:aan etanolia ja sekoitetaan 1200 ml:aan 22 %:sta metyyliamiiniliuosta, jolloin liukeneminen tapahtuu eksotermisella reaktiolla. Annetaan seistä 2 päivää, haihdutetaan alipaineessa kuiviin, sekoitetaan 600 ml:aan 2 N suolahappoa ja lämmitetään 1 22 68231 tunti 80-90°:seen. Jäähdytetään n. 15°:seen lisäämällä jäätä, imetään kiteinen sakka pois, pestään vedellä, otetaan metyleeniklori-diin, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan metyleeniklo-ridi pois alipaineessa, lopuksi lisäten sykloheksaania ja petroli-eetteriä (kiehumisalue 60-80°), jäähdytetään ja imetään 3-butyyli- 4-metyyli-6-metyyliamino-nitrobentseeni pois.

59,1 g saatu yhdistettä liuotetaan 1000 mlraan metanolia, sekoitetaan 6 g:aan Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-25°:ssa normaali-paineessa. Kun vetyä on imeytynyt 16,8 litraa, hydraus lopetetaan, lämmitetään lievästi sakan liuottamiseksi, suodatetaan katalysaattori pois, sekoitetaan 50 ml:n kanssa väkevää suolahappoa, jäähdytetään 3°:seen ja imetään pois. Saadaan 3-butyyli-6-kloori-2-metyyli-amino-aniliini-hydrokloridi, jonka sul.p. on yli 180° (haj.).

Seos, jossa on 2,06 g saatu yhdistettä ja 1,9 g kloorietikka-happoa, sekoitetaan 40 ml:aan 6 N suolahappoa ja kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Annetaan jäähtyä, laimennetaan 20 ml:11a vettä, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan metyleeni-kloridillä, pestään orgaaninen uute kaksi kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-butyyli-2-kloorimetyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli.

Esimerkki 14: 0,8 g natriumia liuotetaan 150 ml:aan etanolia. Sitten lisätään ensin 10,0 g 2-etoksimetyyli-5-butyyli-bentsimidatsolia, liuotettuna 500 ml:aan etanolia ja kun on sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämmössä, 6,0 g metyylijodidia 75 ml:ssa etanolia. Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämmössä, haihdutetaan kuiviin, otetaan etikkahappoetyy-liesteriin, pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan natriumsuo-lan päällä ja haihdutetaan uudelleen alipaineessa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Siten saadaan 2-etoksimetyyli-5-metyyli-1-metyyli-bentsimidatsoli, jonka sul.p. on 55-58°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: -20°:inen seos, jossa on 18,3 g 4-klooributyrofenonia 100 ml: ssa rikkihappoa, sekoitetaan viiden minuutin aikana seokseen, jossa on lämpötilassa -20 - -15° 40 ml rikkihappoa ja 21 ml savuavaa typ pihappoa, jolloin kaikki liukenee. Sekoitetaan lämpötilassa -15 --10° vielä 45 minuuttia, kaadetaan 1000 g:n päälle jäätä, imetään tl 6 8 2 31 23 pois, pestään vedellä, itetaan kloroformiin, pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haih-dutusjäännös digeroidaan 25 ml:11a metanolia. Saadaan 4-kloori-3-nitro-butyrofenonia, sul.p. 52-54°.

Liuokseen, jossa on 22,8 g 4-kloori-3-nitro-butyrofenonia 300 ml:ssa etanolia, puristetaan autoklaavissa 50 g ammoniakkia. Lämmitetään 10 tuntia 100°:ssa, huoneen lämpöön jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa kuiviin, kuumennetaan 200 ml:n kanssa 2 N suolahappoa 1 tunnin aikana 80-90°:seen, jäähdytetään lisäämällä 15°:seen jäätä, imetään ja pestään vedellä. Suodatettu sakka otetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan, sekoitetaan petrolieetteriin (kiehumisalue 60-80°) ja metyleenikloridi haihdutetaan kokonaan. Saostunut kiteinen 4-amino- 3-nitro-butyrofenoni imetään pois ja kuivataan tyhjössä. Se sulaa 128-129°:ssa.

19.9 g 4-amino-3-nitro-butyrofenonia liuotetaan n. 300 ml:aan etanolia ja 15 ml:aan 12,8 %:sta etanolista suolahappoa, ja kun on lisätty 2 g 5 1:sta palladium-hiiltä n. 30-35°:ssa hydrataan kunnes vetyä on imeytynyt 11,2 litraa. Katalysaattori sucdoatetaan pois ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös otetaan eetteriin, kuivataan natriumsuofaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 4-butyyli- 1,2-fenyleenidiamiini, jota voidaan käyttää reaktioissa edelleen ilman lisäpuhdistusta.

23 g raakaa 4-butyyli-1,2-fenyleenidiamiinia sekoitetaan 20,8 g:aan etoksietikkahappoa ja kuumennetaan 90 minuuttia 130°:seen. Annetaan jäähtyä, otetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja lopuksi kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 600 g: 11a piihappogee 1 i.ä käyttäen kloroformia ajoliuoksena. Pienen esifraktion jälkeen saadaan paä-fraktiossa 2-etoksimetyyli-5-butyyli-bentsimidatsoli.

Vastaavalla tavalla voidaan edelleen valmistaa: 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatseii-2-karboksyy1ihappoetyyli esteri, sul.p. 56-57°, 5-butyyli-1-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri, sul.p. 49-50°, 2-hydroksimetyyli-5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli, sul.p. 142-145°, ja 24 68231 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo, monohyd-raatin sul.p. 85-88°.

Esimerkki 15: 5 g raakaa 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboks-aldehydiä 30 ml:ssa etanolia ja 20 mlrssa heksametyylifosforihappo-triamidia lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä sekoitettuun, 10°: seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 1 g natriumbocrihydridiä 50 ml:ssa etanolia. Sekoitetaan tunti huoneen lämmössä ja tunti palautus jäähdyttäen. Sekoitetaan sitten 10 mitään vettä, haihdutetaan alipaineessa ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli, sul.p. 142-145°.

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi sueraavasti:

Seoksen, jossa on 24,1 g 2-kloori-4-metyyli-5-butyyl.initro-bentseeniä ja 250 ml 33 %:sta metyyliamiinin liuosta etanolissa, annetaan seistä huoneen lämmössä; kiteinen lähtöaine liukenee hitaasti, jolloin liuos tulee keltaiseksi. Reaktio on heikosti eksoterminen; sen vuoksi jäähdytetään vesihauteessa, metyylaimiinin liian voimakkaan haihtumisen estämiseksi. 20 minuutin kuluttua tapahtuu täydellinen liukeneminen, sitten alkaa muodostua sakka. Seoksen annetaan seistä 16 tuntia huoneen lämmössä ja haihdutetaan sitten alipaineessa kuiviin. Jäännös sekoitetaan dietyylieetterin (n. 1000 ml), jään ja natriumkarbonaatin kanssa, ravistellaan voimakkaasti ja orgaaninen kerros erotetaan. Tämä pestään kaksi kertaa vedellä ja vesipitoinen liuos pestään takaisin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan n. 300 ml:n tilavuuteen, laimennetaan sitten 100 ml: 11a petrolieetteriä ja jäähdytetään. Keltainen, kiteinen 5-butyyli- 4-metyyli-2-metyyliamino-nitrobentseeni saostuu, suodatetaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan ilmassa.

Liuos, jossa Non 4,7 g tätä yhditettä 40 mlrssa dioksaania, laimennetaan vedellä ja kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, käsitellään sitten 10 minuutin aikana liuoksella, jossa on 16 g nat-riumditioniittia 70 mlrssa vettä, jolloin reaktioseoksen keltainen väri vaalenee. Keitetään edelleen palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, säädetään pH arvoon 3 lisäämällä n. 30 ml 6 N suolahappoa ja keitetään edelleen 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, jona aikana rikki-

II

68231 25 dioksidi haihtuu. Reaktioseoksen pH-arvo säädetään arvoon 2, keitetään palautusjäähdyttäen vielä n. 15 minuuttia ja haihdutetaan sitten dioksaani alipaineessa. Jäännösliuoksesta saostuu 5-amino-2-me-tyyli-4-metyyliamino-butyrofenonin hydrokloridi; suspensio jäähdytetään, säädetään väkevällä vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksel-la alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdtetaan. Saadaan 5-butyyli-4-metyyli-2-metyyliamino-aniliini.

6,6 g tätä yhdistettä sekoitetaan 2,3 g:aan glyoksyylihappoa ja kuumennetaan 2 tuntia 120°:ssa. Otetaan 100 ml:aan eetteriä, pestään kaksi kertaa kulloinkin 10 ml:11a 2 N natriumhydroksidia, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksaldehydiä, jota voidaan käyttää edelleen raakana reaktioihin.

Esimerkki 16: 0,8 g 5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihap-poa liuotetaan 30 ml:aan 46°:ista etanolia ja siihen sekoitetaan ti-poittain, samalla sekoittaen, 3,26 ml 1-normaalista natriumhydroksi-diliuosta etanolissa. Kiehumislämpötilassa liuos haihdutetaan 15 ml: ksi ja annetaan hitaasti jäähtyä. N. 40°:ssa alkaa kiteytyä hohtavia lehtimäisiä kiteitä. Annetaan seistä yli yön 10-15°:ssa, imetään ja kuivataan alipaineessa. Saadaan natrium-5-butyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksylaattia hohtavien lehtimäisten kiteiden muodossa, niiden sul.p. on 270-275° (haj.).

Esimerkki 17: 10 g 5-(1-hydroksibutyyli)-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan etanolia, sekoitetaan 3 g:aan palladium-hiiltä (5 %:sta) ja hydrataan 20-30°:ssa yhden tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan piihappogeelillä metyleenikloridi/etyyliesteri (1:1) ajoliuoksena. Saadaan 5-butyyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri, jonka sul.p. on 124-125°.

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 14 g 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä sekoitetaan 200 ml:aan etanolia ja se sekoitetaan tipoittaan 30 minuutin aikana voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, jossa on 1,0 g natriumboorihydridiä 50 ml:ssa etanolia. Sekoitetaan

Claims (3)

26 68231 edelleen 1 tuntia huoneen lämmössä, lisätään 5 ml asetonia, haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja kromatografoidaan piihappogeelillä ajoliuoksena metyleenikloridi/etikkaesteri (1:1) ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridista. Saadaan 5-(1-hydroksibutyyli)-6-me-tyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri, joka sulaa 82°:ssa (haj.).

1 I R2 jossa X3 tarkoittaa formyyliryhmää, alkoksikarbonyylistä R poikkeavaa funktionaalisesti muunnettua karboksiryhmää tai alkanoyy-lioksimetyylistä R poikkeavaa esteröityä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla eetteröityä hydroksimetyyliryhmaä ja Rt_ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolassa fo.:myyli X3 pelkistetään hydroksimetyyliksi tai vast, formyyli tai 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkanolilla eetteröity hydroksimetyyliryhmä. hapetetaan mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla esteröidyksi karboksiryhmäksi tai funktionaalisesti muunnettu kar-boksi X3 solvolysoidaan mahdollisesti C^-C4-alkanolilla esceröi-dyksi karboksiksi tai vast, esteröity hydroksimetyyli X3 solvolysoidaan hydroksimetyyliksi tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla eetteröidyksi hydroksimetyyliksi tai d) yhdisteessä, jonka kaava on 28 68231 x4 (v) , X» Ri j R2 jossa X4 tarkoittaa butyryyliä tai 1-hydroksibutyyliä ja ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolassa X4 pelkistetään butyyliksi, ja haluttaessa jonkin menetelmämuunnoksista a)- d) mukaisesti saadussa yhdisteessä hydroksimetyyli R hapetetaan karboksiksi, karboksi esteröidään 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla, hydroksimetyyli R muunnetaan C^-C4-alkaanihapolla esteröidyksi hydroksimetyyliksi, vety R2 korvataan 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä ja/tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa suolanmuodostava yhdiste muutetaan suolaksi tai vast, menetelmän mukaisesti saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

1. Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien bents-imidatsoli-2-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ε4Η9\/ΓγΙ Γ il Vr (I) R, 1 i R2 jossa R tarkoittaa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä al-kanolilla esteröityä karboksia tai mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla esteröityä hydroksimetyyliä ja ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja mainittujen suolanmuodos-tavien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on C4H9S,^VNH2 f; ί (iia) R2 ]Ossa R^ ja r2 tarkoittavat samaa kuin yllä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on ti 68231 27 R-COOH (Hb), jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on c4H9\^>v^ nh~xi (H) R1 R2 jossa toinen tähteistä x^ ja X2 tarkoittaa kaavan -C(=0)-R mukaista ryhmää ja toinen vetyä, jolloin R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola syklisoidaan tai c) yhdisteessä, jonka kaava on c4H9\^>YN^ I ,C-X, (III) R,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-butyyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsoli- 2-karboksyylihappoetyyliesteri.