CH356461A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
Die therapeutische Wirkung der Substitutionsprodukte des Benzimidazols ist wiederholt untersucht worden. Man hat festgestellt, dass die Wirkung je nach der Natur der Substituenten stark   schwankt.   



  Bezüglich der Substituenten in der 2-Stellung des Benzimidazols ist festgestellt worden, dass Kohlenwasserstoffreste als Substituenten in der 2-Stellung zu Produkten mit sehr geringer spasmolytischer Wirkung führen (J. Am. Chem. Soc. 71,   S. 2035),      wäh-    rend Substituenten mit basischen N-Atomen in der 2-Stellung des Benzimidazols dann zu praktisch brauchbaren Produkten führen, wenn die   1-Stellung    durch einen substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch-substituierten Alkylrest besetzt ist (DBP Nr. 890644).



   Es sind auch schon eine Anzahl von Derivaten des Benzimidazols für die Behandlung von Pilzinfektionen des menschlichen oder tierischen Körpers vorgeschlagen worden, jedoch haben sich diese Verbindungen nicht als völlig zufriedenstellend erwiesen.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols, welche eine überlegene therapeutische Wirkung ausüben und der Formel I entsprechen:
EMI1.1     
 worin X einen gegebenenfalls durch   Hydroxylgruz    pen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Halogenatom und die Reste   Rl    bis   % Wasserstoff,    niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen bedeuten. Die vorgenannten neuen Derivate werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass ein Benzimidazol der Formel II
EMI1.2     
 oder ein Metallderivat eines solchen Benzimidazols mit einem entsprechenden Halogenbenzylhalogenid umgesetzt wird.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzimidazolderivate lassen sich in an sich üblicher Weise mit Säuren in ihre Salze überführen.



   Die neuen Derivate des Benzimidazols wirken sehr stark fungistatisch. Daneben haben sie sehr gute spasmolytische Eigenschaften. Die überlegene Wirkung der neuen Benzimidazolderivate ergibt sich aus Vergleichsversuchen, bei denen die Wirkung der Substanz auf den durch Acetylcholin oder Bariumchlorid hervorgerufenen Krampf des Meerschweinchendarmes mit dem des Papaverins verglichen wurde. Die erhaltenen Werte sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:     Substanz Wirkung nach Krampferzeugung durch
Acetylcholin BaCI    1. Papaverin (bekannt) 100 100 2. 1 -p-Chlorbenzyl-2-pyrrolid inomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 150 100 3. 1 -p-Chlorbenzyl-2-morpholinomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 220 60 4. 1 -p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol hydrochlorid (Beispiel 1) 450 180
Die überlegene fungistatische Wirksamkeit der neuen Benzimidazolderivate z.

   B. im Vergleich zu dem aus dem deutschen Patent Nr. 927993 bekannten   l-p-Chlorbenzyl-benzimidazol    (Verbindung I) geht aus der folgenden Tabelle hervor:
Produkt:   Grenzverdünnungen    für die Wirksamkeit gegen Hautpilze
Epidermophyton Sporotrichon Trichophyton Candida    Kauffman-Wolff    Beurmann interdigitale albicans I 1: 20000 1: 10000 1: 20000 1:10000 II   1 : 100000    1:100000   1 : 100000    1:10000 I = 1-p-Chlorbenzylbenzimidazol DBP Nr.927993.



     11 1 I-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol-hydrochlorid.   



   Beispiel 1
26,4 g 2-Methylbenzimidazol werden in 350   cm5    Dioxan gelöst und mit 10 g Natriumamid versetzt.



  Nach etwa 5 Minuten gibt man zu diesem Gemisch 41,2 g p-Chlorbenzylbromid hinzu und kocht dann 6 Stunden lang am Rückflusskühler. Dann wird das Dioxan abdestilliert, der Rückstand gut mit verdünnter Salzsäure   verriihrt    und die dabei erhaltene kristalline Masse nach Absaugen aus Wasser umkristallisiert. Die beim Abkühlen erhaltenen farblosen Kristalle werden in heissem Wasser gelöst und diese Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung versetzt, bis sie schwach alkalisch reagiert. Die anfangs flüssige Base des l-p-Chlorbenzyl-2-methylbenzimidazols erstarrt unter Hydratbildung zu einer weissen Masse, die aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden kann und einen Schmelzpunkt von   67-68"    besitzt.



  Die Aufarbeitung kann auch so erfolgen, dass nach dem Abdestillieren des Dioxans der Rückstand im Vakuum destilliert wird. Dabei geht die Base des l-p-Chlorbenzyl-2-methylbenzimidazols bei 12 mm Druck bei   240-242"C    als   farbloses    Öl über, aus dem durch Verreiben mit Wasser das Hydrat vom Schmelzpunkt   67-68"    erhalten werden kann.



   Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende weitere   l-p-Chlorbenzylbenzimidazolderivate    erhalten:   
1 -pChlorbenzyl-2-äthyIbenzimidazol  (Fp. 116118O),   
1 -p-ChIorbenzyl-2-propylbenzimidazol  (Fp.   115116 )    und    1 -p-Chlorbenzyl-2-(i-butyl)-benzimidazol-    hydrochlorid (Fp. 2400).



   Beispiel 2
13,2 g 2-Methylbenzimidazol werden in 200   cm3    Toluol mit 5 g Natriumamid und 20,6 g pChlorbenzylbromid versetzt. Nach 5 stündigem Kochen am Rückflusskühler wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.



   Beispiel 3
26,4 g 2-Methylbenzimidazol werden in 200   cm5    Dimethylformamid gelöst, mit 12 g Kaliumhydroxyd versetzt und dieses Gemisch für   10-15    Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei das Kaliumhydroxyd in Lösung geht. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man dann eine Lösung von 20,6 g   p-Cldorbenzyl-    bromid in 50   cm5    Dimethylformamid und erhitzt nun für 2 Stunden am   Rückfluss-Kühler    zum Sieden. Der nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids    erhaltene Rückstand wird ! wie in Beispiel 1 aufge-    arbeitet.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols der Formel I EMI2.1 worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Halogenatom und die Reste Rt bis R4 Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzimidazol der Formel II EMI3.1 oder ein Metallderivat eines solchen Benzimidazols mit einem entsprechenden Halogenbenzylhalogenid umgesetzt wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methylbenzimidazol oder ein Metallderivat dieser Verbindung mit einem p-Chlorbenzylhalogenid umgesetzt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Benzimidazolderivate mit Säuren in ihre Salze überführt.