CH362411A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
Die therapeutische Wirkung der Substitutionsprodukte des Benzimidazols ist wiederholt untersucht worden,. Man hat   festgestellt, dass die Wirkung    je nach der Natur der Substituenten stark schwankt.



  Bezüglich der   Substituenben    in der   2-Stellung    des Benzimidazols ist festgestellt worden, dass   Kohlsn-      wasserstoffreste    als Substituenten in der   2-Stellung    zu Produkten mit sehr geringer   spasmolytischer    Wirkung führen (J. Am. Chem.

   Soc.   71,    S.   2035), wäh-      rend Substituenten    mit basischen   N-Atomen    in der   2-Stellung    des Benzimidazols dann zu praktisch    bnauchbaren Produkten führen, wenn die l-Stellung    durch einen substituierten oder   nichtsubstituierten      Aralkyl-,      Aryl-oder    heterocyclischen, Rest bzw. heterocyclisch substituierten Alkylrest besetzt ist (DBP Nr. 890644).



   Es sind auch schon eine Anzahl von Derivaten   des Benzimidazols für    die Behandlung von   Pilzinfek-      tionen    des menschlichen oder tierischen Körpers vorgeschlagen worden, jedoch haben sich diese   Verbin-    dungen nicht als völlig zufriedenstellend erwiesen.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols, welche eine überlegene therapeutische Wirkung ausüben und der Formel I   entspre-    chen :
EMI1.1     
 worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Halogenatom und die Reste   Ri    bis R4   Wasserstoff, niedere A. t. kylreste, Halogenatome,    Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 mit einer Säure der Formel III    X-COOH    III oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure erhitzt.



   Man kann auch das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III   o ! daer    mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure gebildete Zwischenprodukt der Formel IV
EMI1.3     
 durch Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels in das entsprechende   Benzimidazolderivat    überführen. 



  Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt nicht isoliert und das erfindungsgemässe Verfahren in einer Stufe durchgeführt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen   Benz-      imidazoiderivate lassen    sich in an sich üblicher Weise mit Säuren in, ihre Salze überführen.



   Die neuen Derivate des Benzimidazols wirken sehr stark   fungistatisch.    Daneben haben sie sehr gute   spasmolytischle Eigenschaften.    Die überlegene Wirkung der neuen Benzimidazolderivate ergibt sich aus Vergleichsversuchen, bei denen die Wirkung der Substanz auf den durch Acetylcholin oder Bariumchlorid   hervor, gerufenen    Krampf des Meerschweinchendarmes mit dem des Papaverins verglichen wurde.

   Die erhaltenen Werte sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich :
Substanz Wirkung nach   Krampferzeugung    durch Acetylcholin   BaC12      1.    Papaverin (bekannt) 100 100 2.1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidinomethyl    benzimidazol-hydrochlorid    (bekannt) 150 100 3.1-p-Chlorbenzyl-2-morpholinomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 220 60 4.   l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol-    hydrochlorid (Beispiel   1)    450 180 5.1-p-ChlorbLenzyl-2-oxymethyl benzimidazol (Beispiel 2) 300 140
Die überlegene fungistatische Wirksamkeit der neuen Benzimidazolderivate z.

   B. im Vergleich zu dem aus dem deutschen Patent Nr. 927993   bekann-    ten   1-p-Chlorbenzyl-benzimidazol    (Verbindung   I)    geht aus folgender Tabelle hervor : Produkt :   Grenzverdünnungen    für die Wirksamkeit gegen Hautpilze
Epidermophyton Sporotrichon Trichophyton Candida    Kauffmann-Wolff    Beurmann interdigitale albicans   1      1    :   20000 1    :   10000 1    :   20000 1    :   10000    II 1 : 100000 1 : 100000 1 : 100000 1 :   10000    I = 1-p-Chlorbenzylbenzimidazol DBP Nr. 927993.



     II = 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol-hydrochlorid.   



      BeisDiel 1   
23,3   g      p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin    werden mit 75 cm3 Eisessig für 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die Hauptmenge der Essigsäure wird dann abdestilliert, der Rückstand   mit verdünnter Natron-    lauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und die dabei erhaltene Base des 1-p-Chlorbenzyl  2-methylbenzimidazols    entweder als solche durch Umkristallisation gereinigt oder in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 227-228  C schmilzt.



   Beispiel 2
23,3   g      p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin    werden mit 50 cm3   18"/ & iger Salzsäure    versetzt und dann dazu ein Gemisch aus 35 cm3   36 feiger Glykolsäure-    lösung und 22   cm3      36"/   iger Salzsäure zugegeben.   



  Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht und dann nach Versetzen mit dem gleichen Volumen Wasser mit Kohle ver-setzt, aufgekocht und abgesaugt. Das Filtrat wird mit Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht und die dabei erhaltene Base des   1-p-Chlorbenzyl-2-      oxymethylbenzimidazols    aus wässrigem Alkohol umkristallisiert (Fp.   165 ).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols der Formel I EMI2.1 worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, Y ein Halogenatom und die Reste Ri bis R4 Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogrup- pen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.1 mit einer Säure der Formel III X-COOH III oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure erhitzt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichn, et, dass die Umsetzung in einer Stufe durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Benzimidazol- derivate mit Säuren in ihre Salze überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III oder mit einem funktionellen Dedvat einer solchen Säure gebildete Zwischenprodukt der Formel IV EMI3.2 durch Erhitzen in Gegenwart emes Lösungsmittels cyclisiert wird.