CH362411A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des BenzimidazolsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols Die therapeutische Wirkung der Substitutionsprodukte des Benzimidazols ist wiederholt untersucht worden,. Man hat festgestellt, dass die Wirkung je nach der Natur der Substituenten stark schwankt. Bezüglich der Substituenben in der 2-Stellung des Benzimidazols ist festgestellt worden, dass Kohlsn- wasserstoffreste als Substituenten in der 2-Stellung zu Produkten mit sehr geringer spasmolytischer Wirkung führen (J. Am. Chem. Soc. 71, S. 2035), wäh- rend Substituenten mit basischen N-Atomen in der 2-Stellung des Benzimidazols dann zu praktisch bnauchbaren Produkten führen, wenn die l-Stellung durch einen substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl-oder heterocyclischen, Rest bzw. heterocyclisch substituierten Alkylrest besetzt ist (DBP Nr. 890644). Es sind auch schon eine Anzahl von Derivaten des Benzimidazols für die Behandlung von Pilzinfek- tionen des menschlichen oder tierischen Körpers vorgeschlagen worden, jedoch haben sich diese Verbin- dungen nicht als völlig zufriedenstellend erwiesen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols, welche eine überlegene therapeutische Wirkung ausüben und der Formel I entspre- chen : EMI1.1 worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Halogenatom und die Reste Ri bis R4 Wasserstoff, niedere A. t. kylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI1.2 mit einer Säure der Formel III X-COOH III oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure erhitzt. Man kann auch das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III o ! daer mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure gebildete Zwischenprodukt der Formel IV EMI1.3 durch Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels in das entsprechende Benzimidazolderivat überführen. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt nicht isoliert und das erfindungsgemässe Verfahren in einer Stufe durchgeführt. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benz- imidazoiderivate lassen sich in an sich üblicher Weise mit Säuren in, ihre Salze überführen. Die neuen Derivate des Benzimidazols wirken sehr stark fungistatisch. Daneben haben sie sehr gute spasmolytischle Eigenschaften. Die überlegene Wirkung der neuen Benzimidazolderivate ergibt sich aus Vergleichsversuchen, bei denen die Wirkung der Substanz auf den durch Acetylcholin oder Bariumchlorid hervor, gerufenen Krampf des Meerschweinchendarmes mit dem des Papaverins verglichen wurde. Die erhaltenen Werte sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich : Substanz Wirkung nach Krampferzeugung durch Acetylcholin BaC12 1. Papaverin (bekannt) 100 100 2.1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidinomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 150 100 3.1-p-Chlorbenzyl-2-morpholinomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 220 60 4. l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol- hydrochlorid (Beispiel 1) 450 180 5.1-p-ChlorbLenzyl-2-oxymethyl benzimidazol (Beispiel 2) 300 140 Die überlegene fungistatische Wirksamkeit der neuen Benzimidazolderivate z. B. im Vergleich zu dem aus dem deutschen Patent Nr. 927993 bekann- ten 1-p-Chlorbenzyl-benzimidazol (Verbindung I) geht aus folgender Tabelle hervor : Produkt : Grenzverdünnungen für die Wirksamkeit gegen Hautpilze Epidermophyton Sporotrichon Trichophyton Candida Kauffmann-Wolff Beurmann interdigitale albicans 1 1 : 20000 1 : 10000 1 : 20000 1 : 10000 II 1 : 100000 1 : 100000 1 : 100000 1 : 10000 I = 1-p-Chlorbenzylbenzimidazol DBP Nr. 927993. II = 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol-hydrochlorid. BeisDiel 1 23,3 g p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin werden mit 75 cm3 Eisessig für 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die Hauptmenge der Essigsäure wird dann abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natron- lauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und die dabei erhaltene Base des 1-p-Chlorbenzyl 2-methylbenzimidazols entweder als solche durch Umkristallisation gereinigt oder in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 227-228 C schmilzt. Beispiel 2 23,3 g p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin werden mit 50 cm3 18"/ & iger Salzsäure versetzt und dann dazu ein Gemisch aus 35 cm3 36 feiger Glykolsäure- lösung und 22 cm3 36"/ iger Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht und dann nach Versetzen mit dem gleichen Volumen Wasser mit Kohle ver-setzt, aufgekocht und abgesaugt. Das Filtrat wird mit Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht und die dabei erhaltene Base des 1-p-Chlorbenzyl-2- oxymethylbenzimidazols aus wässrigem Alkohol umkristallisiert (Fp. 165 ).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols der Formel I EMI2.1 worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, Y ein Halogenatom und die Reste Ri bis R4 Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogrup- pen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.1 mit einer Säure der Formel III X-COOH III oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure erhitzt.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichn, et, dass die Umsetzung in einer Stufe durchgeführt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Benzimidazol- derivate mit Säuren in ihre Salze überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III oder mit einem funktionellen Dedvat einer solchen Säure gebildete Zwischenprodukt der Formel IV EMI3.2 durch Erhitzen in Gegenwart emes Lösungsmittels cyclisiert wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH346261T | 1956-10-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH362411A true CH362411A (de) | 1962-06-15 |
Family
ID=4507570
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH346261A CH362411A (de) | 1956-10-30 | 1956-10-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH362411A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000574A1 (de) * | 1977-08-01 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
-
1956
- 1956-10-30 CH CH346261A patent/CH362411A/de unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000574A1 (de) * | 1977-08-01 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
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