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Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten Es ist bekannt,
daß man Benzimidazole durch Kochen von 1,2-Phenylendiaminen mit Carbonsäuren in
starken wäßrigen Säuren herstellen kann. Die Anwendungsmöglichkeiten dieses Verfahrens
sind aber sehr begrenzt, da schon bei Verwendung einfacher aliphatischern Carb onsäuren
mit steigender Kettenlänge die Ausbeute rasch absinkt, während z. B. ec-Aminosäuren
dieser Kondensation überhaupt nicht zugänglich sind.
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Es wurde nun gefunden, daß man Benzimidazolderivate der allgemeinen
Formel
worin R1 bis R3 Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Substituenten, R4 Wasserstoff,
einen Alkyl-oder Aralkylrest und R5 Wasserstoff oder eine Carboxylgruppe darstellen
und n 1 bis 4 bedeutet, in der Weise herstellen kann, daß man ein gegebenenfalls
an einem Stickstoffatom und/oder im Kern substituiertes o-Phenylendiamin und eine
Aminosäure der allgemeinen Formel
worin R5 und n die obige Bedeutung besitzen, mit verdünnter Salze der Schwefelsäure
längere Zeit zum Sieden erhitzt.
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Es ist besonders bemerkenswert, daß die L-Konfiguration der Glutaminsäure
bei dieser Umsetzung erhalten bleibt.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen einerseits
im Kern und/oder an einem Stickstoffatom substituierte oder unsubstituierte 1, 2-Diaminobenzolein
Betracht. AlsKernsubstituenten seien z. B. Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis
Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, als in J. Chem. Soc., 1950, S. 1600,
beschrieben ist, daß die Kondensation von 1,2-Phenylendiaminen mit Aminosäuren,
auch wenn die Aminogruppe nicht in es-Stellung zur Carboxylgruppe steht, nicht mehr
gelingt. So ist in dieser Veröffentlichung z. B. ausgeführt, daß alle Versuche,
durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit Glutaminsäure zur Benzimidazol-aminobuttersäure
zu gelangen, erfolglos waren. Demgegenüber gelingt die Herstellung dieser Verbindung
nach dem Verfahren gemäß der Erfindung in 700/,Der Ausbeute, wobei die Kondensation
an der y-Carboxylgruppe eintritt.
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Der Reaktionsverlauf sei am Beispiel der Umsetzung von o-Phenylendiamin
mit L-Glutaminsäure im nachstehenden Schema dargestellt.
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4 C-Atomen, Alkoxygruppen wie Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy- sowie Benzoxygruppen,
Halogenatome, Carboxylgruppen und Nitrogruppen genannt. Der Kern kann auch durch
mehrere gleiche oder verschiedene derartige Reste substituiert sein. Als Substituenten
für die eine der beiden Aminogruppen kommen sowohl Alkyl- als auch Aralkylreste
in Frage, während Arylreste die Kondensation beträchtlich erschweren. Als
typische
Vertreter dieser Substituenten seien z. B.
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Methyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylreste bzw. Benzyl-,
Phenyläthyl-, Phenylpropenyl-und Phenylbutylreste genannt. Bei den zuletzt erwähnten
Resten kann der Phenylkern noch weitere Substituenten, z. B. Halogenatome, Alkyl-
oder Alkoxygruppen tragen.
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Die zuletzt genannten N-substituierten Diamine sind z. B. durch Umsetzung
entsprechender o-Nitraniline mit Alkyl- bzw. Aralkylhalogeniden und anschließende
Reduktion der Nitrogruppe zugänglich.
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Die Diamine können auch in Form ihrer Salze, z. B.
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Dihydrochloride, Sulfate usw., eingesetzt werden.
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Als Aminosäurekomponente können z. B. Glutaminsäure, B-Alanin, y-Aminobuttersäure,
ss-Aminoadipinsäure, e-Aminocapronsäure oder Asparaginsäure eingesetzt werden. Bei
Verwendung der zuletzt genannten Säure sind die Ausbeuten jedoch geringer.
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An Stelle der freien Säuren können auch solche Säurederivate zur Anwendung
gelangen, die unter den Reaktionsbedingungen in freie Säuren übergehen, z. B.
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Ester und Amide.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt,
daß man die obenerwähnten Reaktionskomponenten mit etwa 5- bis 250/0ige Salzsäure
oder etwa 5- bis 500/,ige Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsdauer ist
jeweils von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten Komponenten abhängig und beträgt
etwa 2 bis 20 Stunden. Vorteilhaft führt man die Umsetzung unter Stickstoff aus.
Normalerweise wendet man die Komponenten im molaren Verhältnis an; man kann aber
auch den einen - zweckmäßig den leichter zugänglichen -Ausgangsstoff im Überschuß
einsetzen.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird bei Verwendung von Salzsäure
zweckmäßig durch Eindampfen im Vakuum, bei Verwendung von Schwefelsäure durch Entfernen
der überschüssigen Säure mit einem Fällungsmittel vorgenommen. So kann z. B. überschüssige
Schwefelsäure als Bariumsulfat entfernt werden.
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Zur Isolierung der Verbindungen, die eine Carboxylgruppe besitzen,
nimmt man den Rückstand in einer verdünnten Base, zweckmäßig in verdünntem Ammoniak,
auf, entfernt nicht umgesetztes Diamin durch Filtration oder Extraktion mit einem
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und dampft das Filtrat bzw.
die wäßrig-ammoniakalische Phase nach Entfärben mit Kohle im Vakuum ein. Hierbei
fällt das Reaktionsprodukt aus. Es kann durch Lösen in verdünntem Ammoniak und Vertreiben
des Ammoniaks umkristallisiert werden. Die Verbindungen sind meist sehr schwer löslich
in Wasser und unlöslich in organischen Lösungsmitteln.
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Die Isolierung von Verbindungen, die keine Carboxylgruppe enthalten,
erfolgt in der Weise, daß nach beendeter Reaktion die überschüssige Säure wie oben
beschrieben entfernt wird. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert, stellt
den pH-Wert des freien 1,2-Diaminobenzols ein, der meist zwischen 6 und 7,5 liegt.
Dann extrahiert man mit einem geeigneten organischen, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel eventuell noch vorhandenes Diamin.
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Nun wird die wäßrige Lösung mit 2n-Natronlauge auf einen pa-Wert zwischen
9 und 11 gebracht, worauf sich die Aminoalkylbenzimidazole mit organischem Lösungsmittel
extrahieren lassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt
zur
Reinigung vorteilhaft in Wasser aufgenommen und in ein schwer lösliches Salz,
vorzugsweise in das Pikrat übergeführt. Man kann auch so vorgehen, daß man nach-Entfernen
von nicht umgesetztem Diamin der wäßrigen Lösung z. B. Pikrinsäure zusetzt. Zur
Überführung der so erhaltenen Salze in die freien Basen versetzt man die Salze mit
verdünnter Lauge, z. B.
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Natronlauge, Kalilauge oder Sodalösung, extrahiert die freie Base
mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und zieht dieses ab, worauf
gegebenenfalls die Lösung mit Aktivkohle noch entfärbt wird.
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Als Lösungsmittel für die obenerwähnten Extraktionsprozesse kommen
insbesondere solche in Frage, die mit Wasser bzw. den vorliegenden wäßrigen Lösungen
nur beschränkt mischbar sind und die die jeweils aufzunehmenden Stoffe bei Raumtemperatur
gut lösen. Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich daher naturgemäß nach den Eigenschaften
des zu lösenden Stoffes. Zum Beispiel seien Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Methylenchlorid und Benzol genannt.
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Die Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Arzneimitteln.
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Beispiel 1 ß- [Benzimidazolyl-(2)l-äthylamin 108 g 1,2-Diaminobenzol,
89 g ß-Alanin und 11 150obige Salzsäure werden 10 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten
-von Stickstoff gekocht. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum bis zur Trockne wird
der Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, mit Natronlauge versetzt, bis ein pn-Wert
von 7,2 erreicht ist und dann dreimal mit je 200 ml Diäthyläther nicht umgesetztes
1,2-Diaminobenzol extrahiert. Dann stellt man den pH-Wert mit Natronlauge auf 9,5
bis 11 ein und gewinnt das ß-[Benzimidazolyl-(2)]-äthylamin durch mehrmaliges Ausschütteln
mit je 100 ml Chloroform. Nach Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man in 200ml Wasser
auf und versetzt mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 230 g Pikrinsäure.
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Die nach dem Abkühlen erhaltenen Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 360 g (58, 01o der Theorie). Zur Isolierung der Base versetzt man das Pikrat
mit einem Überschuß an 2n-Natronlauge, extrahiert erschöpfend mit Chloroform, dampft
die Chloroformlösung ein, nimmt in Diäthyläther auf und entfärbt mit Kohle. Durch
Abdampfen des Äthers gewinnt man 82 g (50,9 0/o der Theorie) einer Kristallmasse
vom Schmelzpunkt 88 bis 97"C. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther steigt
der Schmelzpunkt auf 100 bis 101"C.
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Analyse für CDHllNs (161,1): Berechnet ... N 26,1 0/o; gefunden ...
N 25,9 O/o.
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Beispiel 2 B- 6-Dimethyl-benzimidazolyl-(2)]-äthylamin 135g 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol,
89 g fl-Alanin und 1,1 1 150/,ige Salzsäure werden 12 Stunden unter Rückfluß und
Durchleiten von Stickstoff gekocht.
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Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält 329 g Pikrat
(50,8 01o der Theorie). Nach Zerlegung des Pikrats kann man aus der ätherischen
Lösung das Dihydrochlorid der Base erhalten, indem man gasförmigen Chlorwasserstoff
einleitet und die kristalline Fällung aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
111
g (42,3 0/o der Theorie) Schmelzpunkt 198 bis 201°C (Zersetzung).
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Nach Angabe in Ber. dtsch. chem. Ges., 84, S. 719 (1951), schmilzt
die auf anderem Wege hergestellte Verbindung um 200°C unscharf unter Zersetzung.
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Beispiel 3 p- [5-Chlor-benzimidazolyl-(2)1-äthylamin 142,5 g 4-Chlor-l,2-diaminobenzol,
89 g ß-Alanin und 1,11 15%ige Salzsäure werden 15 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten
von Stickstoff gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 2 beschriebenen
Weise. Man erhält 98 g Dihydrochlorid (36,5 0/o der Theorie), das nach Umkristallisieren
aus Äthanol-Äther unter Zersetzung bei 272 bis 275°C schmilzt. Nach Ber. dtsch.
chem. Ges., 84, S. 719 (1951), liegt der Schmelzpunkt der auf anderem Wege hergestellten
Verbindung bei 273 bis 275°C (Zersetzung).
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Beispiel 4 γ-[Benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
110 g 1,2-Diaminobenzol, 150 g L-Glutaminsäure und 11 1 50/0ige Salzsäure werden
unter Durchleiten von Stickstoff 10 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Während des Eindampfens der Lösung im Vakuum scheiden sich Kristalle
ab, von denen nach einigem Stehen in der Kälte abgesaugt wird. Das Filtrat wird
im Vakuum zur Trockne gebracht. Dann nimmt man den Eindampfrückstand in 11 Wasser
auf und macht mit konzentriertem Ammoniak alkalish. Nicht umgesetztes 1,2-Diaminobenzol
wird durch Extraktion mit Benzol entfernt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingeengt,
wobei sich insgesamt 192 g rohe y-[Benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
abscheiden. Die Verbindung wird durch Lösen in verdünntem Ammoniak, Entfärben der
Lösung mit Kohle und Einengen im Vakuum gereinigt. Die Ausbeute beträgt 163 g (70%
der Theorie). Die Verbindung zersetzt sich oberhalb 220°C.
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Analyse für C11H13N3O2 1/2 H20 (238): Berechnet . . . C 57,90/o, H
6,1%, N 18,40/o; gefunden ... C 58,20/o, H 6,10/o N 18,30/o.
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Daß bei der Reaktion die L-Konfiguration erhalten bleibt, ergibt
sich aus der optischen Aktivität des Produkts: [α]D20 = + +55° (c = 5 in 6n-HCl).
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Beispiel 5 7- [5-Chlor-benzimidazolyl-(2)]-L-x-aminobuttersäure 285
g g 4-Chlor-1 ,2-diaminobenzol, 300 g L-Glutaminsäure und 21 15%ige Salzsäure werden
15 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten von Stickstoff gekocht.
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Nun wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in 21 Wasser
aufgenommen, die Lösung mit überschüssigem Ammoniak versetzt. filtriert und mit
Benzol ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingeengt, wobei sich die
y-[5-Chlor-benzimidazolyl-(2)1-L-a-aminobuttersäure kristallin abscheidet. Sie wird
durch Lösen in verdünntem Ammoniak und Entfärben mit Kohle gereinigt. Nach dem Vertreiben
des Ammoniaks und Abkühlen saugt man die Kristalle ab, wäscht mit Wasser und Äthanol
und erhält 279 g (53,2% der Theorie) der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt
226 bis 227°C (Zersetzung).
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Analyse für C11H12C1 N302 #½ H20 (267,7): Berechnet ... N 16,00/o,
Cl 13,50/o; gefunden ... N 15,90/o, C1 l3,60/o.
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Beispiel 6 y- [5-Äthoxy-benzimidazolyl-(2)]-L-. x-aminobuttersäure
225 g 4-Äthoxy- 1 ,2-diaminobenzol-dihydrochlorid, 150 g L-Glutaminsäure und 670
ml 15%ige Salzsäure werden 5 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten von Stickstoff
gekocht. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt analog Beispiel 5.
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Die Ausbeute an y- [5-Äthoxy-benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
vom Schmelzpunkt 234 bis 236°C (Zersetzung) beträgt 138 g (49% der Theorie).
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Analyse für C13H17N0O2 #H2O (281): Berechnet ... N 14, 90/o; gefunden...
N 14,9 0/o.
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Beispiel 7 y- [5-Nitro-benzimidazolyl-(2)1-L- -c-aminobuttersäure
153 g 4-Nitro-1,2-diaminobenzol, 150 g L-Glutaminsäure und 1,11 1 15%ige Salzsäure
werden 10 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten von Stickstoff gekocht. Man filtriert
nach dem Abkühlen von unlöslichen Produkten ab, bringt das Filtrat im Vakuum zur
Trockne und nimmt in verdünntem Ammoniak auf.
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Ein unlöslicher Rückstand wird durch Filtration abgetrennt und gründlich
mit verdünntem Ammoniak gewaschen. Beim Einengen des Filtrats scheidet sich die
rohe γ-[5-Nitro-benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure kristallin
ab. Sie wird durch Lösen in verdünntem Ammoniak, Entfärben mit Kohle und Einengen
im Vakuum gereinigt. Die Ausbeute beträgt 122 g (40,70/0 der Theorie); Schmelzpunkt
217 bis 218°C (Zersetzung).
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Analyse für C11H12N4O4 2 H20 (300): Berechnet ... N l8,70/o; gefunden
... N 18,70/o.
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Beispiel 8 γ-[5-Chlor-6-methyl-benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
156,5 g 4-chlor-5-methyl-1,2-diaminobenzol, 150 g L-Glutaminsäure und 1,11 1 50/0ige
Salzsäure werden, wie im Beispiel 7 beschrieben, umgesetzt. Das Reaktionsprodukt
wird ebenfalls entsprechend Beispiel 7 isoliert. Man erhält die obengenannte Verbindung
vom Schmelzpunkt 231 bis 2330 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 110,5 g (38,9
0/o der Theorie).
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Analyse für C12H14Cl N3O2 #H2O (285,5): Berechnet . . . N 14,7%; gefunden...
N 14,70/o.
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Beispiel 9 γ-[1-Methyl-benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
122 g frisch destilliertes N-Methyl-l ,2-diaminobenzol, 150 g L-Glutaminsäure und
1,111 15%ige Salzsäure werden 10 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten von Stickstoff
gekocht. Die Aufarbeitung und Reinigung des Reaktionsproduktes wird analog Beispiel
5 vorgenommen. Die Ausbeute an
γ-[1-Methyl-benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
vom Schmelzpunkt 254 bis 255°C (Zersetzung) beträgt 102 g (44 0/o der Theorie).
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Analyse für C12H15N3O2 (233): Berechnet . . . N 18,00/o; gefunden...
N 18,00/0.
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Beispiel 10 γ-[1-Benzyl-benzimidazolyl-(2)]-L-α-aminobuttersäure
198 g N-Benzyl-1,2-diaminobenzol, 150 g L-Glutaminsäure und 1, 1 l 15%ige Salzsäure
werden 12 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten von Stickstoff erhitzt. Nach Aufarbeitung
und Reinigung in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise werden 101 g (30,90/0 er
Theorie)y-[l -Benzyl-benzimidazolyl -(2)1-L-n-aminobuttersäure erhalten, die bei
210°C unter Zersetzung schmilzt.
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Analyse für C18H19N3O2 #H2O (327): Berechnet ... N l2,860/o; gefunden
... N 12,8 0/o.
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Beispiel 11 γ-[1-(4'-Chlor-benzyl)-benzimidazolyl-(2)] L-α-aminobuttersäure
232,5 g N-(4'-Chlor-benzyl)-1,2-diaminobenzol, 150 g L-Glutaminsäure und 1,2 1 15%ige
Salzsäure werden 15 Stunden unter Rückfluß und Durchleiten von Stickstoff erhitzt.
Die Gewinnung und Reinigung der y-[l-(4'-Chlor-benzyl)-benzimidazolyl-(2)]-L-a-aminobuttersäure
erfolgt gemäß Beispiel 5. Die Ausbeute beträgt 89 g (24,5 0/o der Theorie). Schmelzpunkt
224 bis 225°C (Zersetzung).
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Analyse für C18H18ClN3O2 #H2O (361,5): Berechnet ... N 11,65%, Cl
9,8 0/o; gefunden ... N 11,4%, Cl 9,7%.
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In den Tabellen I und II sind einige Verbindungen aufgeführt, die
nach dem beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. Zur Charakterisierung werden
die Rf-Werte in dem Lösungsmittel-Gemisch n-Butanol-Eisessig-Pyridin-Wasser (30:6:20:24)
herangezogen, da viele dieser Verbindungen unter Zersetzung schmelzen.
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Tabelle I
| Ausbeute |
| Verbindung (% der Rf-Wert |
| Theorie) |
| 2-(ß-Aminoäthyl)-benzimidazol 51 0,70 |
| 2-(ß-Aminoäthyl)-5-nitro- |
| benzimidazol ................. 27 0,75 |
| 2-(ß-Aminoäthyl)-5-chlor- |
| benzimidazol ................. 36,5 0,79 |
| 2-(B-Aminoäthyl)-5-chlor- |
| 6-methyl-benzimidazol . . . . . . . 32 0,81 |
| 2-(y-Amino-n-propyl)- |
| benzimidazol ................. 62 0,64 |
| 2-(y-Amino-n-propyl)-5-nitro- |
| benzimidazol ................. 30 0,75 |
| 2-(y-Amino-n-propyl)-5-chlor- |
| benzimidazol ................. 57 0,81 |
Fortsetzung Tabelle I
| Ausbeute |
| Verbindung (°/0 der Rf-Wert |
| Theorie) |
| 2-(y-Amino-n-propyl)-5-chlor- |
| 6-methyl-benzimidazol . . . . . . . 47 0,83 |
| 2-(e-Amino-n-pentyl)- |
| benzimidazol ................. 59 0,64 |
| 2-(e-Amino-n-pentyl)-5-nitro |
| benzimidazol ................. 40 0,74 |
| 2-(E-Amino-n-pentyl)-5-chlor- |
| benzimidazol ................. 62 0,78 |
| 2-(e-Amino-n-pentyl)-5-chlor- |
| 6-methyl-benzimidazol . . . . . . . 48 0,81 |
Tabelle II
| Verbindung Ausbeute Rf-Wert |
| γ-[Benzimidazolyl-(2)]- |
| L-α-aminobuttersäure 70 0,59 |
| 7- [5-Nitro-bennmidazolyl-(2)]- |
| L-α-aminobuttersäure ........ 40,7 0,65 |
| y- [5-Chlor-benzimidazolyl-(2)1- |
| L-α-aminobuttersäure ........ 53,2 0,71 |
| y- [5-Äthoxy-benzimidazolyl-(2)]- |
| L-α-aminobuttersäure ........ 49 0,60 |
| γ-[5-Carboxy-benzimidazolyl-(2)]- 30 0,44 |
| L-α-aminobuttersäure ......... 30 0,44 |
| γ-[5-Chlor-6-methyl-benzimid- |
| azolyl-(2)-L-n-aminobutter- |
| säure * 38,9 0,72 |
| y-[1-Methyl-benzimidazolyl-(2)]- |
| L-α-aminobuttersäure 44 0,52 |
| y-[1-Benzyl-benzimidazolyl-(2)]- |
| L-α-aminobuttersäure ....... 30,9 0,76 |
| y-[1-(4'-Chlor-benzyl)-benzimid- |
| azolyl-(2)]-L-α-aminobutter- |
| säure .............. 24,5 0,80 |