DE1925607C - Trifluormethyl-chinoline - Google Patents
Trifluormethyl-chinolineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Trifluormethyl-chinoline der allgemeinen Formel
NH
COO(CH2JnR
in der der Trifluormethylrest in 7- oder 8-StelIung
steht, η 1 oder 2 bedeutet und R den a-Tetrahydrofuryl-,
/ί-Pyridyl- oder Morpholinorest darstellt, sowie ihre
Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Als Säuren kommen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure in Frage.
Die neuen Chinoline der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte anti-inflammatorische und analgetische Wirkung.
Vergleichsversuche mit bekannten, in gleicher Weise wirksamen Verbindungen zeigten folgende Ergebnisse:
1. Antiinflammatorische Aktivität
Man verfährt nach dem Test von D. Branceni und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn., 152
[1964], S. 15), wobei man Ratten mit einem Gewicht von 150 g unter die Plantaraponeurose einer Hinterpfote
etwa 1 mg Naphthoylheparamin injiziert, um ein entzündliches Ödem hervorzurufen. Die untersuchten
Produkte werden auf bukkalem Weg 1 Stunde vor der Injektion verabreicht Das Ausmaß des Umfangs
der Hinterpfote 2 Stunden nach der Reizinjektion bei den behandelten Ratten gestattet die Berechnung des
prozentualen Entzündungsgrades im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren. Die Resultate sind
in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt, in 40%iger aktiver Dosis ausgedrückt (DA40).
2. Analgetische Aktivität
Man injiziert intraperitoueal Mäusen 0,01 ccm/g einer 0,6%igen Essigsäurelösung. Diese Injektion verursacht
während mehrerer Stunden Streck- μnd Drehbewegungen,
die den Bauchschmerz anzeigen. Die untersuchten Produkte werden bukkal l/2 Stunde vor
der Injektion verabreicht. Man mißt den analgetischen Effekt an Hand der Verringerung der Anzahl der
Streckbewegungen bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren.
Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle in 50%iger aktiver Dosis (DAS0) ausgedrückt. In der
Tabelle sind auch die Toxizitätsdosen der Produkte (DL50) angegeben, wobei die Toxizität an Mäusen des
Stammes Rockland durch bukkale Verabreichung einer wäßrigen Suspension der Produkte mittels einer
Dsophagussonde bestimmt wurde.
| Untersuchte Produkte |
Antiinflamma
torische Aktivität DA40 in mg/kg |
Analgetische
Aktivität DA50 in mg/kg |
Toxizität
DL50 in g/kg |
| 4 - [2' - (Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - tri- fluormethyl-chinolin (Beispiel 1) 4 - [2' - {ß - Pyridyl - methoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - tri- fluormethyl-chinolin (Beispiel 2) 4 - [2' - (ß - Morpholinoäthoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - tri- fluormethyl-chinolin (Beispiel 3) 4-[2'-(j3-Pyridyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluor- methylchinolin (Beispiel 4) 4-[2'-(Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlor- chinolin (britische Patentschrift 1 126 860) 4-[2'-(Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-8-chlor- chinolin (britische Patentschrift 1 126 860) |
11 10 13 40 20 50 |
10 bis 11 10 8 bis 9 30 50 70 |
2 1,8 1,5 >3 1,8 2,4 |
Die Chinoline der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
ein 4 - [2' - (Alkyloxycarbonyl) - phenylamino] - trifluormethyl-chinolin der allgemeinen Formel
NH
—\S
COOR'
60
in der R' einen niedrigen Alkylrest darstellt und der Trifluormethylrest in 7- oder 8-Stellung steht, der
Einwirkung eines Alkohols der allgemeinen Formel
HO-(CH2)„-R
III
in der R und η die obengenannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels
unterwirft und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert und gegebenenfalls mit
einer therapeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
Das verwendete 4-[2'-Alkyloxycarbonyl)-phenylamino) - trifluormethyl - chinolin ist vorzugsweise das
4 - [2' -(Methoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - oder 8-trifluormethyl-chinolin; das stark alkalische Mittel
ist ein Alkalimetall, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid.
Die 4 - [2' - (Alkylpxycarbonyl) - phenylamino] - trifluormethyl-chinoline
der allgemeinen Formel II können unter Anwendung des in der belgischen Patentschrift
710 321 oder des in der französischen Patentschrift 1 369 967 beschriebenen Verfahrens hergestellt
werden, d. h. durch Kondensation eines passend substituierten 4-Chlor-chinolins mit einem Anthranilsäure-alkylester.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
4-[2'-(a-Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluonnethyl-chinolin
Man mischt 40 g Tetrahydrofurfurylalkohol und 40 ecm Toluol und entfernt das Wasser durch azeotrope
Destillation; man fügt wieder 40 ecm Toluol hinzu und destilliert erneut unter Normaldruck, dann
unter Vakuum von 20 mm Hg; man bringt die Temperatur auf 85° C und fügt 250 mg emer 50%igen Natriumhydridsuspension
in Paraffinöl, dann 10 g 4 - [2' - (Methoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - trifluormethyl-chinolin
(erhalten nach dem in der französischen Patentschrift 1 369 967 beschriebenen Verfahren)
hinzu; läßt die Lösung 5 Stunden unter Vakuum bei 85" C, kühlt ab, fügt 100 ecm Wasser hinzu, extrahiert
mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein; zum öligen Rückstand fügt man ein Gemisch aus 5 ecm
Methanol und 5 can Isopropyläther, rührt 1 Stunde in einem Eisbad, saugt ab und wäscht mit Petroläther;
man erhält 6,8 g der rohen Tetrahydrofurfurylverbindung, die man aus Isopropyläther umkristallisiert;
man erhält 2,7 g 4-[2'-(a-Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)
- phenylamino] - 7 - trifluormethyl - chinolin. Durch Einengen der Mutterlaugen der Kristallisation erhält
man eine zweite Fraktion von 1,8 g der Verbindung, so daß man insgesamt 4,5 g erhält (Ausbeute: 37%).
Das4-[2'-(a-Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]
- 7 - trifluormethyl - chinolin liegt in Form eines festen, farblosen Produktes vor, das iß Alkohol,
Chloroform, Äther und Benzol löslich ist und in Wasser unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt, auf einem
»Maquenne«-Block bestimmt, liegt bei 80° C.
Analyse: C22H19N2O3F3 = 416,39.
Berechnet ... C 62,02, H 4,98, N 9,43, F 12,8%; gefunden .... C 62,2, H 5,0, N 9,7, F 12,4%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 2
4-[2'-(/?-Pyridyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethylchinolin
Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1, so erhält man, ausgehend von 45 g
3-Hydroxymethyl-pyridin und 10 g 4-[2'-(Methoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - trifluormethylchinolin,
6,2 g 4 - \_2' -(ß- Pyridyl - methoxycarbonyl) - phenylamino]-7-trifluormethy3-chinolin.
Das Produkt liegt in Form einer festen, hellgelben Verbindung vor, die in Alkohol, Chloroform und
Äther löslich ist und in Wasser unlöslich ist. Ihr Schmelzpunkt, auf dem Kofler-Block bestimmt, ist
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
4-[2'-(j?-Morpholinoäthoxycarbonyl)-phenylaraino]-7-trifluormethyl-chinoün
Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1, so erhält man, ausgehend von,43 g
N-(/3-Hydroxyäthyl)-morpholinundl0 g4-[2'-(Methoxycarbonyl)
- phenylamino] - 7 - trifluormethyl - chinolin, 8,49 g 4-[2'-{jS-Morpholinoäthoxycarbonyi)-phenylamino]-7-trifluormethyl-chinoün.
Das Produkt liegt in Form einer cremefarbenen festen Verbindung vor, löslich in Alkohol, Äther,
Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt, auf dem Kofler-Block bestimmt,
ist 8O0C.
Analyse: C23H22N3O3F3 = 445,43.
Berechnet ... C 62,0, H 4,98, N 9,43, F 12,8%; gefunden .... C 62,2, H 5,0, N 9,7, F 12,4%.
IR-Spektrum:
Absorption bei 2780 und 2850 cm"1, Typ: — N C
Absorption bei 2780 und 2850 cm"1, Typ: — N C
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
4-[2'-09-Pyridyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethylchinolin
Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1, so erhält man, ausgehend von 45 g
3-Hydroxymethyl-pyridin und 10 g 4-[2'-(Methoxycarbony!)
- phenylamino] - 8 - trifluormethylchinolin, 6,4 g 4 - [2' - (ß - Pyridyl - methoxycarbonyl) - phenylamino]-8-trifluormethyl-chinoün;F.130°C.
Analyse: C23H16N3O2F3 = 423,38.
Berechnet ... C 65,26, H 3,80, N 9,92, F 13,46%;
Analyse: C23H16N3O2F3 = 423,38.
Berechnet ... C 65,26, H 3,80, N 9,92, F 13,46%;
gefunden.... C 65,5, H 4,1, N 9,7, F 13,3%. gefunden .... C 65,0, H 3,8, N 9,9, F 13,2%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Der Ausgangsstoff, das 4-[2'-(Methoxycarbonyl)-phenylamino]
- 8 - trifluormethyl - chinolin wird nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren erhalten:
A. Trifluormethylanilinomethylen-malonsäureäthylester
Eine Mischung aus 54,8 g Trifluormethylanilin und 73,5 g Äthoxymethylen - malonsäure - äthylester
wird unter Stickstoffatmosphäre auf 120° C gebracht. Man hält sie 1 Stunde auf dieser Temperatur, wobei
man das gebildete Äthanol abdestilliert. Man kühlt ab, beendet die Entfernung des Äthanols durch Destillation
unter vermindertem Druck, kühlt ab und gewinnt 115 g Trifluormethylanilinomethylen-malonsäure-äthylester,
den man so, wie er ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.
Eine Probe dieses Produkts wird aus Petroläther (Siedepunkt 65 bis 75°C) umkristallisiert; F. 94°C.
Analyse: C15H16F3NO4 = 331,288.
Berechnet ... C 54,38, H 4,87, F 17,21, N 4,23%; gefunden .... C 54,5, H 4,7, F 16,8, N 4,5%.
B. S-Carbäthoxy-^hydroxy-S-trifluormethylchinolin
Eine Mischung aus 113 g robem Trifluormethylanilino-methylen-malonsäure-äthylester
und 115 ecm Diphenyläther wird rasch unter inerter Atmosphäre
erhitzt. Bei 195° C beginnt das gebildete Äthanol zu destillieren. Nach Ablauf von etwa 30 Minuten erreicht
die hmentemperatur 250° C, und die Reaktionsmischung kommt zum Kochen unter Rückfluß.
Man kocht 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, fügt 25 ecm Aceton hinzu, läßt kristallisieren, isoliert die
gebildeten Kristalle durch Absaugen, wäscht sie, trocknet sie und erhält 71,5 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin,
F.-210 bis 214°C, das man so, wie es ist, in der darauffolgenden Stufe
verwendet..
Eine Probe des Produkts wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 216°C.
Analyse: C13H10F3NO3 = 285,218.
Berechnet ... C54,74, H3,53, F 19,98, N4,91%;
gefunden .... C 54,5, H 3,8, F 19,6, N 4,9%.
C. S-Carboxy-^hydroxy-S-trifluormethyl-chinolin
In eine Mischung aus 300 ecm Wasser und 100 ecm
einer wäßrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung trägt man unter inerter Atmosphäre 70 g rohes 3-Carbäthoxy
- 4 - hydroxy - 8 - trifluormethyl - chinolin ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden unter
Rückfluß und hält sie 2 Stunden und 45 Minuten am Sieden unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird
auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 100 ecm einer wäßrigen 11,8 n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen.
Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser und trägt ihn in
eine Lösung aus 20 g Natriumbicarbonat in 21 Wasser ein. Man erhitzt die Mischung auf 900C, isoliert
einen leichten, unlöslichen Bestandteil durch Filtrieren, säuert das Filtrat mit Essigsäure an, so daß ein
pH-Wert von 5,5 erreicht wird. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn,
trocknet ihn und erhält 58 g 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin,
F. 290 bis 292° C, das man so, wie es ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Erwärmen und Abkühlen in Aceton unter Behandlung mit
Aktivkohle kristallisiert. Man erhält so das reine 3 - Carboxy - 4 - hydroxy - 8 - trifluormethyl - chinolin;
F. 292° C.
Analyse: C11H6F3NO3 = 257,166.
Berechnet ... C 51,37, H 2,35, F 22,16, N 5,45%; gefunden .... C 51,6, H 2,6, F 21,8, N 5,3%.
55
D. 4-Hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin
Man trägt in 110 ecm Phenoläther 56,5 g rohes
3 - Carboxy - 4 - hydroxy - 8 - trifluormethyl - chinolin unter inerter Atmosphäre ein. Man bringt die Reaktionsmischung
rasch zum Sieden unter Rückfluß und kocht 1 Stunde und 15 Minuten unter Rückfluß.
Man kühlt die Reaktionsmischung auf 500C ab, fügt 20 ecm Isopropyläther hinzu, kühlt sie auf 20cC ab
und läßt kristallisieren. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet
ihn und erhält 45,8 g 4-Hydroxy-8-trifluormethyI-chinolin;F. 1800C.
Eine Probe dieses Produkts wird in Aceton unter AktivkohlebehandluBg kristallisiert. Man erhält so
das reine 4-Hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin; F. 1800C.
Analyse: C10H6F3NO = 213,156.
Berechnet ... C56,34, H2,84, F26,74, N6,57%;
gefunden .... C 56,6, H 3,1, F 26,5, N 6,5%.
E. ^Chlor-S-trifluormethyl-chinolin
In 130 ecm Phosphoroxychlorid trägt man in kleinen
Anteilen 44,3 g rohes ^Hydroxy-S-trifluormethyl-chinolin
ein, beläßt 15 Minuten bei Raumtemperatur, bringt dann zum Sieden unter Rückfluß und hält
1 Stunde am Sieden unter Rückfluß. Man kühlt ab, entfernt das überschüssige Phosphoroxychlorid durch
Destillation unter vermindertem Druck. Zu dem erhaltenen Harz fügt man Wasser, Eis, dann 80 ecm
einer wäßrigen Ammoniaklösung von 22° Be. Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht
die Ätherextrakte mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung, dann mit Wasser. Nach dem
Trocknen, Behandlung mit Aktivkohle in Äther und Einengen zur Trockne erhält man 45,4 g 4-Chlor-8-trifluormethyl-chinolin,
F. 78° C, das man so, wie es ist, zur Herstellung des 4-[2'-(Methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethyl-chinoUns
verwendet.
Eine Probe des rohen ^Chlor-e-trifluormethylchinolins
wird aus Petroläther (Siedepunkt: 65 bis 75°C) umkristallisiert; F. 78°C.
Analyse: C10H5F3ClN = 231,605.
Berechnet:
C 51,86, H 2,18, F 24,61, Cl 15,3, N 6,05%;
gefunden:
gefunden:
C 52,2, H 2,3, F 24,9, Cl 15,5, N 5,8%.
F. 4-[2'-(Methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethyl-chinolin
In 100 ecm einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
trägt man 23,15 g rohes 4-Chlor-8-trifluormethyl-chinolin, dann 15,85 g Anthranilsäuremethylester
ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden unter Rückfluß und hält sie 50 Minuten
am Sieden unter Rückfluß. Man kühlt ab, läßt die Kristallisation sich entwickeln, isoliert durch Absaugen
des gebildeten Niederschlags, trägt ihn in 300 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
ein, rührt, fügt Methylenchlorid hinzu, rührt, eliminiert einen unlöslichen Bestandteil durch Filtrieren, trennt
die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser und engt sie zur Trockne ein. Der
Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 21,3 g 4-[2'-(Methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethyl-chinolin;
F. 176° C.
Analyse: C18H13F3N2O2 = 346,30.
Berechnet ... C 62,43, H 3,78, F 16,46, N 8,09%; gefunden .... C 62,2, H 4,0, F 16,3, N 8,0%.
IR-Spektrum (in Chloroform):
Absorption bei 3297 und 3264 cm"1 entspricht
der —N — H-Gruppierung
Absorption bei 1691 cm'1 entspricht der Carbonylgruppe
Absorption bei 1142 und 1147cm"1 entspricht
der CFs-Grunne.
Claims (6)
- Patentansprüche: i. Trifluormethyl - chinoline der allgemeinenFormelNHCOO(CH2)„Rin der der Trifluormethylrest in 7- oder 8-Stellung steht, η 1 oder 2 bedeutet und R den a-Tetrahydrofuryl-, /^-Pyridyl- oder Morpholinorest darstellt, sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. 4 - [2' - (ft - Pyridyl - methoxycarbonyl) - phenylamino]-7-trifluormethyl-chinolin.
- 3. 4 - [2' - (η - Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethyl-chinolin.
- 4. 4 - [2' - (ft - Morpholinoäthoxycarbonyl) - phenylamino]-7-trifluormethyl-chinolin.
- 5. 4 - [2' - (ß - Pyridylmethoxycarbonyl) - phenylamino]-8-trifluormethyl-chinolin.
- 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen üblichen pharmazeutischen Träger.!»9633/357249C
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