DE1925607B - Trifluormethyl-chinoline - Google Patents

Description

hie I'.rfindung beirilit Trilluormeth\ !-chinoline der allgemeinen Formel

Nil

COOiCIU₁₁R

in der der Tritluormethylrest in 7- oder 8-Stellung stellt, /ι 1 oder 2 hedeulcl und R den n-Tetrahydrofuryl-. /i- Pyridyl- oder Morpholinorest darstellt, sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

Als Säuren kommen beispielsweise ChlorwasserstofTsaure. Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure. Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure in Frage.

Die neuen Chinoline der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte •nti-infiammatorische und analgetische Wirkung.

Vergleichsversuche mit bekannten, in gleicher Weise »■irksamen Verbindungen zeigten folgende Ergebnisse:

1. Antiinflammatorische Aktivität

Man verfährt nach dem Test
lind Mitarbeitern (Arch. Int.

von D. Branceni Pharmacodyn.. 152 ], S. I5|, wobei man Ratten mil einem Gewicht von 150 g unter die Planlaraponeurose einer Hinterpfote etwa I inu Naphilunlheparaniin inji/ieri. um ein entzündliches ödem hervorzurufen. Die untersuchten Produkte weiden auf bukkalem Weg I Stunde vor der Injektion verabreicht. Das Ausmaß dc>, Umfangs der Hinterpfote 2 Stunden nach der Reizinjektion bei den behandelten Ratten gestaltet die Berechnung des prozentualen Entzündungsgrades im Vergleich zu

ίο nicht behandelten Kontrolltieren. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt, in 4()'!niger aktiver Dosis ausgedrückt (DA_4nI.

2. Analgelische Aktivität

is Man injiziert intraperitonea! Mäusen 0.01 ecm g einer 0.6'Oigen Essigsäurelosung. Diese Injektion \erursacht während mehrerer Stunden Streck- 'nd Drehbewegungen, die den Bauchschmerz anzeigen. Die untersuchten Produkte werden bukkal ' , Stunde vor der Injektion verabreicht. Man mißt den analgetischen Effekt an Hand der Verringerung der Anzahl der Streckbewegungen bei den behandelten Tieren im Vergleich ?.\\ den Kontrolltieren.

Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle in

2.S 50%iger aktiver Dosis (DA₅₀) ausgedrückt. In der Tabelle sind auch die Toxizitätsdosen der Produkte (DL₅₀) angegeben, wobei die Toxizität an Mäusen des Stammes Rockland durch bukkale Verabreichung einer wäßrigen Suspension der Produkte mittels einer Ösophagussonde bestimmt wurde.

Produkte

Antiinfiamimilorischc
Aktivität

DA₄₁, in mn kg

Aniilgctischc

Aktivität
I)A,,, in mc ku

Toxi/iiäl
I)L,,, in (! kii

4-[2'-(Tetraliydrofurfuryloxycarbonyl)-plicnylamino]-7-trifliiormethyl-ehinolin (I3eispiel I)

4 - [2' -(,;- Pyridyl - methoxycarbonyl)- phcnylamino] - 7 - trifluormcthyl-chinolin (Beispiel 2)

4-[ 2'-(/-'- Morpholinoätho.\yearbonyl)-phcPvlamino]-7-trilluormethyl-chinolin (Beispiel 3)

4-12'-(/i-Pyridyl-melhoxycarhonvh-phenylamino]-8-trifluormelhylchinolin (Beispiel 4)

4-[2'-(Tetrahydrofurfurylo\vcarbonyl)-phenvlamino]-7-chlorchinolin (britische Patentschrift I 126 860)

4-[2MTetrahvdrofurfurvloxycarbonvl)-phcnvlamino]-8-ehlorchinolin (britische Patentschrift 1 126 860)

IO

13
40
20
50

10 bis I I

IO
8 bis 9

1.8
1,5
• 3
1.8
2.4

Die Chinoline der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 4 - [ 2' - (Alkyloxycarbonyl) - phcnylamino] - trifluormcthyl-chinolin der allgemeinen Formel

NII

■N

COOR'

CF₁

in der R' einen niedrigen Alkylrest darstellt und der Trifltiormcthylrcst in 7- oder 8-Stellung steht, der <\s Einwirkung eines Alkohols der allgemeinen Formel

MO (CH₂

III

in der R und η die obengenannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels unterwirft und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert und gcgcbcncnf Ils mit einer therapeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.

Das verwendete 4-[2'-AlkyloxycarbonyI)-phcnylamino)-trüluormethyl-chinolin ist vorzugsweise das 4 - [2' -(Methoxycarbonyl) - phcnylamino] - 7 - oder S-trifliinrmcthyl-chinolin: das stark alkalische Mittel ist ein Alkalimetall, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid.

Die 4 - [2' - (Alkyloxycarbonyl) - phenylamino] - trifluormethyl-chinoline der allgemeinen Formel II können unter Anwendung des in der belgischen Patentschi ift 710 321 oder des in der französischen Patentschrift 1 369 967 beschriebenen Verfahrens hergestellt

1 607

werden, il. h. durch Kondensation eines passund substituierten 4-Clilor-ehinolins mil einem Anthranilviure-alkylesier.

Die lolgciulcii Beispiele erläutern die Lrlindung.

Beispiel 1

4-| 2'-(.i- reirahydrofurfiiryloxycarbonylj-phenylamino]-7-trifluormeihvl-chinolin

Man mischt 40 g Tetrahydrofurfurylalkohol und 40 ecm Toluol und entfernt das Wasser durch a/eotrope Destillation; man fügt wieder 40 ecm Toluol hm/u 'ind destilliert erneut unter Normaldruck, dann unter Vakuum von 20 mm Hg; man bringt die Temperatur auf 85 C und fügt 250 mg einer 50%igen Na-Uiumhydridsuspension in Paraffinöl. dann 10 g 4 - [2' - (Mclhoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - trifiuorwelhyl-chinolin terhalten nach dem in der französischen Palentschrift 1 369 967 beschriebenen Verfallfen) hinzu; läßt die Lösung 5 Stunden unter Vakuum bei 85 C, kühlt ab, fügt 100 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Äther, wascht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zui Trockne ein: zum iiligen Rückstand fügt man ein Gemisch aus 5 ecm Methanol und 5 ecm Isopropyläthcr, rührt 1 Stunde in einem F.isbad, saugt ab und wäscht mit Petroläthcr; man erhält 6,8 g ''er rohen Tetrahydrofurfurylverbindung, die man aus Isopropyläther umkristallisiert; man erhält 2,7 g 4-[ 2'-(α-^ctrahyιJrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-triΠuorίnet^yl-chinolin. Durch Einengen der Mutterlaugen der Kristallisation erhält man eine zweite Fraktion von 1,8 g der Verbindung, so daß man insgesamt 4,5 g erhält (Ausbeute; 37%).

Das 4-[2'-(/i-Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-7 - trifluormcthyl-chinolin liegt in Form eines festen, farblosen Produktes vor. das in Alkohol. Chloroform, Äther und Benzol löslich ist und in Wasser unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt, auf einem »Maqucnnc«-Block bestimmt, liegt bei SO C.

Analyse: C_2:H,„N₂().,F, = 416.39.

Berechnet ... C 62.02, H 4,98, N 9,43. F 12.8%; gefunden .... C 62.2. H 5,0. N 9.7. F 12.4%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

B c i s ρ i c 1 2 5"

4-[ 2'-(/;-Pyridyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-trilluormethylchinolin

Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel I. so erhält man. ausgehend von 45 g 3-1 lydroxymethyl-pyridin und 10g 4-[2'-(Methoxycarbonyl) - phenylamino] - 7 - trifluormethylchmolin. 6,2 g 4 - [2' - (/(- Pyridyl - mcthoxycarbonyl) - phenylamino]-7-trifluormcthyl-chinolin.

Das Produkt liegt in Form einer festen, hellgelben Verbindung vor, die in Alkohol, Chloroform und Äther löslich ist und in Wasser unlöslich ist. Ihr Schmelzpunkt, auf dem Koflcr-Block bestimmt, ist 117 C.

Analyse: C₂.,H_IftN.,O₂F, = 423.38. ^6s

Berechnet ... C 65.26. H 3,80, N 9.92. F 13.46%: Befunden .... C 65.5, H 4.1. N 9,7, F 13.3%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 3

4-1 '2'-i/i-Mt)i pholiiH)äihoxycarbonyl)-phenylaminoJ-7-inlluormelhyl-ehinolin

Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1, so erhall man, ausgehend von 43 g N-(,;-ilydroxyäihyl)-nuirpholinund 10 g4-[2'-(Methoxycarbonyl) - phenylaminoJ - 7 - irifluormelhyl - chinolin, 8.49 g 4 - [ 2'-(,.- Morpholinoäthoxyearbonyl)-phenylamino]-7-lrifiuormethyl-chinolin.

Das Produkt liegt in Form einer cremefarbenen festen Verbindung vor. löslich in Alkohol, Äther. Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt, auf dem Kofler-Block bestimmt, ist 80 C.

Analyse: C₂.,H₂₂N₃O.,F₃ = 445,43.

Berechnet ... C 62,0. H 4,98, N 9,43, F 12,8%; gefunden .... C 62,2. H 5,0, N 9,7, F 12,4%.

IR-Spektrum:
Absorption b.;i 2780 und 2850 cm ',Typ: - N

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 4

4-[2ⁱ-(_/i-Pyridyl-methoxycarbonyl)-phenylaminoj-8-trifluormethylchinolin

Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel I, so erhält man. ausgehend von 45 g 3-Hydroxymethyl-pyridin und 10 g 4-[2'-(Methoxycarbonyl) - phenylamino] - 8 - -rfluormethylchinolin, 6.4 g 4-1 2' - (,; - Pyridyl - melhoxycarbonyl) - phenylamino]-8-lrifluormcthyl-chinoiin;F. 130'C.

Analyse: C₂₃H₁₁₁NjO₂Fj = 423.38.

Berechnet ... C 65,26, H 3,80. N 9,92, F 13,46%: getunden . . . . C 65.0. H 3.8, N 9,9, F 13,2%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Der Ausgangsstoff, das 4-[2'-(Mclhoxycarbonyl)-phenylamino] - 8 - trifluormcthyl - chinolin wird nach dem nachfolgend beschriebenen Vcr^rahrcn erhalten:

A. Trilluormelhylanilinomethylen-malnnsäiireäthylcster

Line Mischung aus 54.Xg Trifluormcthylanilin und 73.5 g Äthoxymethylen - malonsäure - äthylester wird unter Stickstoffatmosphäre auf 120 C gebracht. Man hält sie I Stunde auf dieser Temperatur, wobei man das gebildete Äthanol abdestillicrt. Man kühlt ab, beendet die Entfernung des Äthanols durch Destillation unter vermindertem Druck, kühlt ab und gewinnt 115 g Trifluormcthylanilinomethylcn-tnalönsäure-älhylcster. den man so. wie er ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.

Eine Probe dieses Produkts wird aus Petroläthei (Siedepunkt 65 bis 75 C) umkristailisicrt; F. 94 C.

Analyse: C₁₅H_l(1FjNO₄ = 331.288.

Berechnet ... C 54.38. H 4.87, F 17,21, N 4,23%: gefunden .... C 54.5. 11 4.7, F 16,8, N 4,5%.

W. 3-('ar Ixi tin >xy-4-hydio\y-H-i rill normet hylchinolin

I -line Mischung aus I 13 g rohem Trilluonneihylanilino-niethylen-nuilonsäure-ä.hylesier und 115 car, Diphenylälher wird rasch unter inerter Atmosphäre erhitzt. Hei 105"C beginnt das gebildete Äthanol zu destillieren. Nach Ablauf \on etwa 30 Minuten erreicht die Innentemperatur 250 C, und die Reaktionsniisehung kommt /um Kochen unter Rückfluß.

Man kocht I Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, fügt 25 ecm Aceton hinzu, läßt kristallisieren, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen, wäscht sie, trocknet sie und erhält 71,5 g 3-C'arbäihoxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin, F. 210 bis 214 C. das man so, wie es ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.

Hine Probe des Produkts wird aus Äthanol umkristallisiert; K 216 C.

Analyse: C₁₃H₁₀FjNO., = 285,218.

Berechnet ... C 54,74, H 3,53, F 19,98. N 4,91%; gefunden .... C 54,5, H 3,8, F 19,6, N 4,9%.

C. 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin

In eine Mischung aus 300 ecm Wasser und 100 ecm einer wäßrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung trägt man unter inerter Atmosphäre 70 g rohes 3-Carbiithoxy - 4 - hydroxy - 8 - trifluormethyl - chinolin ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden unter Rückfluß und hält sie 2 Stunden und 45 Minuten am Sieden unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 100 ecm einer wäßrigen 11,8 n-C'hlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser und trägt ihn in eine Lösung aus 20 g Natriumbicarbonat in 21 Wasser ein. Man erhitzt die Mischung auf 90'C. isoliert einen leichten, unlöslichen Bestandteil durch Filtrieren, säuert das Filtrat mit Essigsäure an, so daß ein pH-Wert von 5,5 erreicht wird. Man isuiieri den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, Irockncl ihn und erhält 58 g 3-Carboxy-4-hydroxy-K-trifluormcthyl-chinolin. F. 290 bis 292 C. das ,nan «ο, wie es ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Erwärmen lind Abkühlen ' in Aceton unter Behandlung mit Aktivkohle kristallisiert. Man erhält so das reine 3 - Carboxy - 4 - hydroxy - 8 - lrifluormethyl - chinolin; F. 292" C.

Analyse: C_nH₁₁F₁NO, = 257,166.

Berechnet ... C 51,37. H 2,35. F 22.16, N 5,45%: gefunden .... C 51,6, H 2,6. F 21,8, N 5,3%.

D. 4-Hydroxy-8-trifluormclhyl-chinoliri

Man trägt in 110 ecm Phenoläther 56,5 g rohes 3 - Carboxy - 4 - hydroxy - 8 - trifluormethyl - chinolin unter inerter Atmosphäre ein. Man bringt die Reaktionsmischung rasch zum Sieden unter Rückfluß und kocht !Stunde und 15 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt die ReaJ-.tionsmischung auf 50⁰C ab. fügt 20 ecm Isopropyläther hinzu, kühlt sie auf 20⁰C ab und läßt kristallisieren. Mein isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 45,8 g 4-Hydroxy-8-trifluormethylchinolin;F. 180⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Aceton linier Aktivkohlebehandlung kristallisiert. Man erhält so das reine 4- Hydroxy-8-trilluormeihyl-chinolin: I·'. 180 C.

Analyse: C₁₁₁I I_nF₁NO = 213,156.

Berechnet ... C 56.34, 112,84, 1-26,74, N 6,57",: gefunden C 56,6, 113,1, F 26,5, N 6,5"«.

E. 4-Chlor-8-trilluormethyl-chinolin

lü ^}

In 130 ecm Phosphoroxychlorid trägt man in kleinen Anteilen 44,3 g rohes 4-Hydroxy-K-trifluormethyl-i:hinolin eir., beläßt 15 Minuten bei Raumtemperatur, bringt dann zum Sieden unter Rückfluß und hält

ij I Stunde am Sieden unter Rückfluß. Man kühlt ab. entfernt das überschüssige Phosphoruxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck. Zu dem erhaltenen Harz fügt man Wasser, Eis, dann 80 ecm einer wäßrigen Ammoniak"^;;sung von 22°Be. Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung, dann mit Wasser Nach dem Trocknen, Behandlung mit Aktivkohle in Äther und Einengen zur Trockne erhält man 45,4 g 4-Chlor-S-trifluormelhvl-chinolin, F*. 78 C, das man so, wie es ist, zur Herstellung des 4-[2'-(Methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethyl-chinolins verwendet.

Eine Probe des rohen 4-Ch!or-8-tnfluormethylchinolins wird aus Petroläther (Siedepunkt: 65 bis 75"C) umkristallisiert; F. 78^CC.

Analyse: C₁₀H₅F₃ClN = 231,605.

Berechnet:

C 51,86, H 2,18, F 24,61, Cl 15,2, N6,05%;
gefunden:

C 52,2, H 2,3, F 24,9, Cl 15,5, N 5,8%.

F. 4-[2'-(Methoxycarbony!)-phenylamino]-8-trifluormethyl-chinolin

In lOOccm einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung trägt man 23,15 p rohes 4-Chlor-8-trifluormethyl-chinolin, dann 15,85 g Anthranilsäuremethylcstcr ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden unter Rückfluß und hält sie 50 Minuten am Sieden unter Rückfluß. Man kühlt ab, läßt die Kristallisation sich entwickeln, isoliert durch Absaugen des gebildeten Niederschlags, trägt ihn in 300 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ein, rührt, fügt Methylenchlorid hinzu, rührt, eliminiert einen unlöslichen Bestandteil durch Filtrieren, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkrisiallisiert, und man erhält 21.3 g 4-[2'-(Methoxycarbonyl)-phenylamino]-8-lnfluormethyl-chinolin; F. 176" C.

Analyse: C₁₈H₁₃F₃N₂O₂ = 346,30.

Berechnet ... C 62,43, H 3,78, F 16.46, N 8.09%; gefunden .... C 62,2, H 4,0, F 16,3, N 8,0%.

IR-Spektrum (in Chloroform):

Absorption bei 3297 und 3264 cm"¹ entspricht der —N — H-Gruppierung

Absorption bei 1691 cm"¹ entspricht der Carbonylgruppe

Absorption bei 1142 und 1147 cm"¹ entspricht der CF

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Trifluormethyl - chinoline der allgemeinen Formel

NH

A.

COO(CH₂)„R

CF.,

in der der Trifluormethylrest in 7- oder 8-Stellung steht, n I oder 2 bedeutet und R den a-Tetrahydro-

furyl-. ,i-Pyridyl- oder Morpholinorest darstellt, sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. 4-[2'-(/<- Pyridyl - methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethyl-chinolin.

3. 4 - [2' - (d - Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylaminoJ-T-trifluormethyl-chinolin.

4. 4- [2' -(/)'- Morpholinoälhoxycarbonyl)- phenylamino]-7-trifluormethyl-chinolin.

5. 4 - [2' - (/{- Pyridylmethoxycarbonyl) - phenylaminol-S-trifluormethyl-chinolin.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen üblichen pharmazeutischen Träger.