DE2559104A1

DE2559104A1 - 4-aminochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2559104A1
Application number: DE19752559104
Authority: DE
Inventors: John Leheup Archibald; John Terence Arnott Boyle; John Christopher Saunders
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1975-01-23
Filing date: 1975-12-30
Publication date: 1976-07-29
Also published as: CH586681A5; FR2298330B2; JPS5195080A; JPS6015620B2; BE837698A; CA1067080A; CH586682A5; IE42290L; FR2298330A2; IE42290B1; GB1474296A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE ^ D O J I U

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 45

Anwaltsakte 26 651 3 0. DEZ. 1375

Zusatz zu Patent ... (P 23 11 570-0)

Be/Sch

John Wyeth & Brother Limited
Maidenhead, Berkshire / England

"4-Aminochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen

Zubereitungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft 4—Aminochinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Die Erfindung betrifft 4—Aminochinolinderivate der allgemeinen Formel

H-208 609831/1004 ~²~

• (089) 988272 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayeri^e VereinsbankMünchen 453100

987043 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München ^ΗνΡ°"ϊ?Γ°? f,₄f L

IlTEU3C: 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808

COWR¹R²

(D

und ihre Säureadditionssalze, worin X ein halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, Z ein Wasserstoff-, RaIogenatom, einel'rifluormethyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder Mono- oder Dialkyl-substituierte Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Nied-

rigalkylgruppe und R eine /Ήοηο-(niedrigalkyl)-amino7-(niedrigalkyl)-, /Di-(niedrigalkyl)-amin£7-(niedrigalkyl)-, Piperidyl-,1-/Aryl-(niedrig)-alkyl7-piperidyl- oder 1-(Kied-

Ί 2 rigalkyl)-piperidyl-Gruppe ist oder der Rest -NR R eine /Mono-(niedrigalkyl)-amin£7-piperidin- oder /Di-(niedrig-

alkyl)-amino7-piperidingruppe ist. Vorzugsweise ist R eine /^i-(niedrigalkyl)-amino7-(niedrigalkyl) - oder 1-

Ί 2

(Niedrigalkyl)-piperidylgruppe oder ein Rest -NR R , der eine/^i-(niedrigalkyl)-amino7-piperidingruppe darstellt. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin R eine /Di-(niedrigalkyl)-amino7-(niedrigalkyl)-gruppe ist, während R eine Niedrigalkylgruppe ist und so! 1-(Niedrigalkyl)-piperidylgruppe ist.

R eine Niedrigalkylgruppe ist und solche, worin R eine

Die Bezeichnung "niedrig", wie sie hier in Verbindung mit

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"Alkyl¹¹- oder "Alkoxy"-gruppen verwendet wird, "bezeichnet Gruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4- Kohlenstoffatome enthalten. Unter der Bezeichnung "Aryl(niedrig)-alkyl" sind Niedrigalkylgruppen zu verstehen die durch Arylgruppen substituiert sind. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substi— tuenten, die herkömmlicherweise in der medizinischen Chemie verwendet werden, substituiert sein. Vorzugsweise ist die Arylgruppe eine Phenylgruppe.

Es ist für den Fachmann verständlich, daß daß die obige

ο
Definition für R Teile beinhaltet, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, besonders beispielsweise in den Fällen, wo R eine 1-/Äryl-(niedrig)-alkyl_7-3-piperidyl- oder 1-(Niedrigalkyl)-3-piperidylgruppe ist. Es ist darauf hinzuv/eisen, daß die allgemeine Formel I die beiden Ehantiomeren, worin die Verbindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, als auch Gemische der Enantiomeren, beispielsweise ein racemisches G_emisch der Enantiomeren beinhaltet. Allgemeine Verfahren zur Spaltung der Enantiomeren sind in der Literatur angegeben.

In den Verbindungen der Erfindung ist X vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, kann ■ aber ebenso eine Trifluormethylgruppe sein. Z kann beispielsweise die folgenden Bedeutungen haben: Wasserstoff-, Chlor-, Bromatome und Trifluormethyl-, Niedrigalkyl- oder

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Alkoxy- (beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Butoxy-), Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen. Z ist vorzugsweise Wasserstoff.

Zur Erläuterung der Bedeutungen von R ist zu erwähnen, daß dieser Rest ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Hexylgruppe sein kann. Zur Erläuterung der Bedeutung von /Mono-(niedrigalkyl)-amin£7-(niedrigalkyl) sind (Methylamino)-methyl- und (Äthylamino)-äthy1-gruppen zu erwähnen. Zur Erläuterung der Bedeutung von /Di-(niedrigalkyl)-amino7-(niedrigalkyl) sind /Di-(methyl)-amin£7-methyl-, /pi-(äthyl)-amino7-äthyl-, /N-Methyl-N-äthylaminoT-propyl-, /Di-(äthyl)-amin£7-butyl- und /Di-(butyl)-amin£7-äthylgruppen zu erwähnen. Piperidyl kann eine 3-Piperidyl- oder 4—Piperidylgruppe sein. Als Erläuterungen für die 1-(Niedrigalkyl)-piperidylgruppe sind beispielsweise zu erwähnen die i-Äthyl-2-piperidyl-, 1-Äthyl-3-piperidyl-, "l-Äthyl-4—piperidyl-, i-Methyl-4—piperidyl-, 1-Methyl-3-piperidyl-, 1-Propyl-3-piperidyl-, 1-Butyl-4~ piperidyl- und 1-Pentyl-3-piperidylgruppe. Als Bedeutung für die 1-/Äryl-(niedrig)-alkyl7_piperidylgruppe sind beispielsweise zu erwähnen die 1-Benzyl-3-piperidyl-, 1-Benzyl-4-piperidyl-, i-Phenethyl-3-piperidyl- und 1-Phenethyl-4—piperidylgruppe. Zur Erläuterung der ^!-(niedrigalkyl)-amin£7-piperidingruppe und der /Mono-(niedrigalkyl)-amin£7-piperidingruppe sind beispielsweise zu erwähnen die 4-(Di-

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255Ü1Ü4

methylamino)-piperidingruppe und die 3-(Dibutylamino)-piperidin, 4-(Methylamino)-piperidin- und 3-(Äthylamino)~ piperidingruppe.

Beispiele für Säureadditionssalze sind solche, die mittels anorganischer oder organischer Säuren gebildet werden und im einzelnen sind geeignete pharmazeutische Säureadditionssalze das Sulfat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Phosphat, SuIfonat (wie das Methansulfonat und pl'oluolsulf onat) , Acetat, Mal eat, Fumarat, Tartrat, Mal onat, Citrat und Formiat.

Die Verbindungen der Erfindung können durch Aufbau der Verbindung mittels bekannter Reaktionen hergestellt werden. Im besonderen kann die Amidbindung, die in der Formel I als -COWR R angegeben ist, durch Acylierung eines geeigneten Amins gebildet werden und es kann ein primäres Amino-substituiertes Benzamid zu dem sekundären Amin durch Einführen der 7-(Halogen- oder Trifluormethyl)-4-chinolylgruppe in bekannter Weise umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, wozu man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel HHR R , worin

i 2
die Reste R und R die in Zusammenhang mit der Formel I definierte Bedeutung haben, oder eine entsprechende Verbin-

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dung mit einer aktivierten Aminogruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

GOOH

(II),

(worin X und Z die oben in Verbindung mit der Formel I definierte Bedeutung haben), oder mit einer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung der Formel (II) oder ihrer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe acyliert oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

GONR¹A²

NH,

(in),

1 P
(worin die Reste R , R^ und Z die in Zusammenhang mit der..

Formel I definierte Bedeutung haben) oder eine entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV),

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303931/180*

(worin X die oben in Zusammenhang mit der Formel I definierte Bedeutung hat und Y eine durch nukleophilen Angriff mittels der Verbindung der Formel III verdrängbare Gruppe oder Atom bezeichnet), umsetzt. Ϊ ist beispielsweise ein Jod-, Brom- oder Chloratom oder eine ürganosulfonyloxygruppe, beispielsweise eine p-Toluolsulfonyloxygruppe. Sofern es notwendig oder erwünscht ist, kann man nach dem Verfahren ebenso eine Schutzgruppe entfernen und, wenn gewünscht, die Verbindung der Formel I in der freien Basenform in die Form eines Säureadditionssalzes oder eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes in die entsprechende Form der freien Base umwandeln.

1 2

Die Ausgangsmaterialien der Formel HNR R und die Verbindungen der Formeln II, III und IV sind bekannt oder, soweit neu, mittels herkömmlicher Verfahren erhältlich.

Das Acylierungsverfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel II mit der Ver—

1 2

bindung der Formel HNR R oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe, in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, beispielsweise eines Carbodiimide, umsetzt.

Es kann aber auch die Säure der Formel II mit einer Ver-

bindung der Formel Q-R , worin Q eine aktivierte Aminogruppe ist, umgesetzt werden. Die Aminogruppe kann beispielsweise durch Bildung des Phosphazoderivats aktiviert werden. Es können die reaktionsfähigen Acylierungsderivate der Verbindung der Formel II, beispielsweise aktive Ester,

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- δ

Acylhalogenide, einfache oder gemischte Anhydride und das Säureazid verwendet werden. Die Säurehalogenide, im besonderen das Säurechlorid, sind besonders geeignet. Vorzugsweise acyliert man die Verbindung der Formel HNR R mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure der Formel II. Das Acylierungsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mittels Standardisolierungsverfahren gewonnen werden. Die Acylierungsderivate der Säure der Formel II können einen Schutz für die gegenüber Acylierung empfindliche Z-Gruppe enthalten. Beispielsweise kann ein Endprodukt, worin Z eine Aminofunktion ist, dadurch gebildet werden, daß man ein Acylierungsderivat der Säure der Formel

O
Il

CIG

verwendet und die Phthalimidogruppe durch Reaktion mit Hydrazin in eine -NI^-Gruppe umwandelt. Die neuen Verbindungen der Erfindung sind normalerweise gegenüber Hydrolyse unter sauren Bedingungen ziemlich stabil und es sind daher Schutzgruppen günstig, die leicht unter sauren Hydrolysierungsbedingungen entfernt werden können.

Die Verbindungen der Formel III erhält man mittels Standard-

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verfahren, beispielsweise durch Acylierung einer Verbin-

i 2 1 2

dung der Formel UHR R , worin R und R die in Zusammenhang mit der Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsderivat einer o-Nitrobenzoesäure oder 2-(geschützten Amino)-benzoesäure und nachfolgendem Reduzieren der Uitrogruppe oder Entfernen der Aminoschutzgruppe. Die Reaktion des primären Amins III mit der Verbindung der Formel IV kann zur Aminierung der ^L\— substituierten Chinoline in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Die Reaktionsprodukte können aus den Reaktionsgemischen mittels Standardisolierungsverfahren gewonnen v/erden. In bestimmten Fällen ist es zweckmäßig, eine Schutzgruppe für die Aminogruppe in die Verbindung der Formel III einzubringen, um eine unerwünschte Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit einer Aminofunktion Z zu verringern oder auszuschließen. Die geschützte Aminogruppe kann eine Phthalimidogruppe sein. In solchen Fällen entfernt man die Schutzgruppe nach der Reaktion mit der Verbindung der Formel IV.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inForm der freien Base oder der Säureadditionssalze isoliert werden. Die Säureadditionssalze können in die Form der freien Basen mittels herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden. Die Formen der freien Base können in die Säureadditionssalze in herkömmlicher i/i/eise umgewandelt werden, wozu man Deispielsweise ätherische Salzsäure zu einer Lösung der freien Base, sofern man ein Hydrochloridsalz wünscht, zugibt,

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur pharmakologischen Verwendung angezeigt und sie weisen im besonderen im allgemeinen entzündungshemmende Wirksamkeit auf. Die Prüfung der entzündungshemmenden Aktivität ist beispielsweise in der Literatur von Newbould, h.ß., Brit. Jour. Pharm. Chemoth., 21: 127-136 (1963) beschrieben. Einige der neuen Verbindungen der Erfindung weisen weiterhin anti-hypertensive Aktivität auf. 2-(7-Ghlor—4—chinolylamino)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-äthylbenzamid weist Aktivität als Inhibitor der Blutplättchenaggregation auf.

Die Erfindung beinhaltet weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoffe eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben enthalten, wobei sie, wenn gewünscht, mikro- ' nisiert (mittels Strahlenmühle bearbeitet) werden können. Außer dem Wirkstoff können die Zubereitungen einen nicht toxischen Träger enthalten. Jeder auf dem pharmazeutischen Gebiet geeignete Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer solchen Zubereitung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen gebildet werden, die ebenso als Geschmackstoffe, Gleitmittel, Löslichmacher , Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten-auflösende Mittel wirken können;

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es kann weiterhin ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff.

In Tabletten mischt man den Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen und verdichtet auf die gewünschte Form und Größe. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99» insbesondere 10 bis 80$ Wirkstoff. Zu geeigneten festen Trägern gehören Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, nieder schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Die Bezeichnung "Zubereitung" ist hier so zu verstehen, daß die Formulierung einen Wirkstoff mit einem Einkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel beinhaltet, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) durch den Träger umgeben ist und sich auf diese Weise mit ihm zusammen befindet. Ähnliches gilt für Kachetten.

Die sterilen Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Fruchtsäfte und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch geeigneten sterilen flüssigen Träger gelöst oder suspendiert sein, wie in sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden. Vorzugsweise verwen~ det man einen flüssigen Träger, der zur parenteralen Injektion geeignet ist. Sofern der Wirkstoff ausreichend löslich

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ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden. Wenn er hierzu zu-unlöslich ist, kann er häufig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wäßrigem Propylenglycol oder Polyäthylenglyccollösungen gelöst werden. Wäßriges Propylenglycol, das 10 bis 75 Gew.^ü Glycol enthält, ±zt im allgemeinen geeignet.

In anderen Fällen können Zubereitungen dadurch hergestellt werden, daß man den feinverteilten Wirkstoff in einer wäßrigen Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten öl, beispielsweise Erdnussöl, löst. Sterile flüssige pharmazeutische Zubereitungen oder Suspensionen können zur intramuskulären, intraperitonalen oder subcutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral aktiv und kann oral entweder in Form einer flüssigen oder festen Zubereitung verabfolgt werden.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Zubereitungen in der Form von Dosierungseinheit'en angeboten. In einer solchen Form ist die Zubereitung unterteilt in Einheitsdosen, die geeignete Mengen Wirkstoff enthalten. Die Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung, wobei die Verpackung spezifische Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise verpackte Pulver, Fläschchen oder Ampullen beinhalten. Die Form der Dosierungseinheit kann eine Kapsel, Kachette oder Tablette als solche sein oder sie kann eine geeignete Anzahl von diesen in Verpackungsform beinhalten.

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Die Menge Wirkstoff in einer Dosierungseinheit der Zubereitung kann variiert werden und von 5 ^p; oder weniger bis 500 mg oder mehr, ge nach dem besonderen Bedarf und der Aktivität des Wirkstoffs eingestellt werden. Die Erfindung beinhaltet weiterhin Verbindungen ohne Träger, sofern die Verbindungen in Form von Dosierungseinheiten vorliegen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

2-(7-Chlor-4- chinolylamino)-N-(1-äthyl-3-piperidyl)-benzamid

Man nimmt eine Lösung von 10,05 g 2-(7-Chlor-4— chinolylamino)-benzoesäure.Eydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden unter Rückfluß. Nach Verdampfen des Thionylchlorids gibt man 50 ^ml Benzol zu und verdampft das Gemisch erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosaroten Feststoff. Diesen gibt man dann portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 3,84- g 3-Amino-1-äthylpiperidin in 60 ml Chloroform mit 80 ml Wasser und 31>8 g Natriumcarbonat. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert und trennt das (Chloroform-Wasser)-Filtrat ab, extrahiert die wäßrige Schicht vielter mit Chloroform, gibt die Chloroformextrakte zusammen, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft unter Bildung eines braunen Harzes.

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Durch Triturieren mit η-Hexan erhält man 8,9 S der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hemihydrat. . Schmelzpunkt: 1ö?-188°C
Analyse: C₂₅H₂₅ClN^O.1/2 H₂O

errechnet: (#) 66,1 C, 6,2? H, 13,4 N gefunden (;»): 66,5 0, 6,23 Ii, 13,4 N

Beispiel 2

2- (7-Chlor-4-chinolylamino )-N-( 2-diät hylarninoäthyl) -N-äthylbenzamid

Eine Lösung von 10,05 g 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid hält man zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen des Thionylchlorids gibt man 50 ml Benzol zu und verdampft das Gemisch erneut unter Bildung des Säurechlorids als gelblichen Feststoff. Diesen gibt man portionsweise unter Rühren zu

einer eisgekühlten Lösung von 4,33 g N.N.N -Triäthyläthylendiamin in 60 ml Chloroform mit 100 ml Wasser und 31,Sg natriumcarbonat.Man rührt nach beendeter Zugabe das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht, filtriert und trennt das (Chloroform-Wasser)-Filtrat ab, extrahiert die wäßrige Schicht weiter mit Chloroform, gibt die Chloroformextrakte zusammen, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft unter Bildung von 16 g braunem Harz. Dieses löst man in 250 ml Äther und gibt ätherische Salzsäure zur Ausfällung von 14,4 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid Dihydrat zu.

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Schmelzpunkt: 155°C

Analyse: für C₂₄Ii₂₉OlL^G.2HGl.2h.,C

errechnet (JlS): 5^,0 C, 6,61 H₁ 10,5 N gefunden (#): 5^,0 C, 6,30 H, 10,2 N

Beispiel 3

2-(7-Chlor-4— chinolylamino)-M-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid

Man halt eine Lösung von 6,7 g 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 4-0 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen des Thionylchlorids gibt man 50 ml Benzol zu und verdampft das Gemisch erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosa Farbstoff. Diesen gibt man dann portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 2,32 g N.N—Diäthyläthylendiamin in 40 ml Chloroform mit 100 ml Wasser und 21,2 g Natriumcarbonat. Man rührt nach beendeter Zugabe das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert und trennt das (Chloroform-Wasser)-FiI-trat ab, extrahiert die wäßrige Schicht weiter mit Chloroform, gibt die Chloroformextrakte zusammen, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft unter Bildung eines Öls. Dieses löst man in 200 ml Äther und gibt ätherische Salzsäure zur Ausfällung von 7 »4- S cLer in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Dihydrochlorid Hydrat zu. Schmelzpunkt: 225°C.
Analyse: für C₂₂H₂₅ClN₄O.2HCl.2 1/2H₂O

errechnet (#): 51,3 C, 6,26 H, 10,9 N gefunden (#): 51,2 C, 5,99 H, 10,6 N

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Leispiel 4

1-/^-(7-ChI or-4-cliinolyl amino )-benz oyl7-4-aimetli,yIaminopiperidin

Man hält eine Lösung von B g (0,024- Mol) 2-(7-Chlor-4~ chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen gibt man trockenes Benzol (2 χ 50 ml) zu und verdampft erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosa Feststoff. Man gibt diesen portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 4-,b g (0,0239 Hol) 4—Dimethylaminopiperidin.Dihydrochlorid in 60 ml Chloroform mit 100 ml Wasser und 31,8 g Natriumcarbonat zu. Man rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert dann, trennt das Filtrat ab und verdampft die Chloroformschicht unter Bildung eines Öls. Das Ol wandelt man in das Hydrochlorid in Isopropylalkohol-Äther um. Man löst dieses in Wasser und gibt gesättigte Natriumcarbonatlösung zu, um die freie Base als gelben Feststoff auszufällen. Die erneute Umwandlung zu dem Hydrochlorid und zurück zu der freien Base liefert wieder 2,5 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hemihydrat.

Schmelzpunkt: 111-112°C
Analyse: für C₂₅H₂₅ClN₄O-Iz^H₂O:

errechnet (#) : 66,1 C, 6,27 H, 13,4- N gefunden (#) : 66,1 C, 6,21 H, 13,3 N

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_-,,- 2 5 b 9 1 (l 4

Beispiel 5

2- ( 7-Chi or-4-ch inolylamino) -Ii-/2~- ( dimethyl amino ) -äth:/l7-ϊϊ -methylb ens amid

Wan hält eine Lösung von 10,05 g (0,03 Mol) 2-('/~Chlor-4-chinolylamino)-benz,oesäure.Ilydrochlorid in 60 ml I^lhionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen gibt man trockenes Benzol (2 χ 50 ml) zu und verdampft erneut zur Bildung des Säurechlorids als rosa Feststoff, wan gibt diesen portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 3,1 g (0,03 Mol) N.N.K - Trimethyläthylendiamin in 60 ml Chloroform mit 120 ml v/asser und 31,8 g Natriumcarbonat zu. Das Gemisch rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert dann, trennt das Filtrat ab und verdampft die Chloroforinschicht unter Bildung eines Öls. Das ül löst man in iither und gibt ätherische HCl zur Ausfällung des Hydrochloride zu. Dieses löst man in Wasser und gibt gesättigte Natriumcarbonatlösung zu, um die freie Base als harzigen Feststoff auszufällen. Die erneute Umwandlung in das Iiydrochlorid liefert 8 g der in der Überschrift bezGicLnecen Verbindung als Dihydrochlorid Dihydrat, Schmelzpunkt: 190-191⁰C
Analyse: für C^iip^Clii^O^hCl^H^O

errechnet O) : 53,2 C, 5,74 H, 11,8 N gefunden (·ό): 53,2 G, 5,29 ü, 12,0 N

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Beispiel G

Ifl-("]-Benzyl-4~ piperiayl)-2-(7-chlor-4— chinolyl amino )-benzamid

Man hält eine .Lösung von 10,05 fr (0,03 Mol) 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen gibt man trockenes Benzol (20 χ 50 ml) zu und verdampft erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosa Feststoff. Man gibt diesen portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 5»?1 F> (0,03 Mol) 4-Ämino-1-benzylpiperidin in 60 ml Chloroform mit 120 ml Wasser und 31»8 S Natriumcarbonat zu und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert das Gemisch, trennt das Piltrat ab und verdampft die Chloroformschicht unter Bildung eines klebrigen Feststoffs. Diesen Peststoff trituriert man mit Äther und erhält die in der Überschrift bezeichnete Verbindung, Schmelzpunkt 1?1 - 172⁰C.
Analyse: für C₂ClI₂₇ClN₄O-IAH₂O

errechnet (?;) : 70,7 0, 5,82 E, 11,8 N gefunden (#): 70,5 C, 5,83 H, 11,5 N.

Beispiel 7

2-(7-0hlor-4-chinolylamino)-N-(2-dimethylaminoäthyl)-I'T-äthylbenzamid

Man hält eine Lösung von 10,5 g (0,03 Mol) 2-(7-Chlor-4~ chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Wach Verdampfen gibt man

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trockenes Benzol (2 χ 50 ml) zu und verdampft erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosaroten Feststoff. Man gibt diesen portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) N.N-Dimethyl-M-äthyläthylendiamin in 60 ml Chloroform mit 120 ml Wasser und 31,8 g natriumcarbonat zu und rührt das Gemisch über it acht bei Kaumtemperatur. Man filtriert dann das Gemisch, trennt das FiI-trat ab und verdampft die Chloroformschicht unter Bildung eines Öls. Das ül löst man in Äther und gibt ätherische HCl zur Ausfällung von 11,8 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Dihydrochlorid Dihydrat, Schmelzpunkt 175 - 180°C, zu.
Analyse: für C₂₂H₂₅ClN₄O.2HCl.2H₂O

errechnet (#): 52,5 C, 6,1? H, 11,1 M gefunden (#): 51,8 C, 5,73 K, 10,9 W

Beispiel 8

2-(7-Ghlor-4-chinolylamino)-N-(i-äthyl-4-piperidyl)-benzamid

Man hält eine Lösung von 15,1 g (0,04-5 Mol) 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-rHydrochlorid in 90 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen gibt man trockenes Benzol (2 χ 75 ml) zu und verdampft erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosa Feststoff. Man gibt diesen portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 5»75 g (0»045 Mol) 4-Amino-N-äthy!piperidin in 90 ml Chloroform mit 200 ml Wasser und 47,7 S Natrium-

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carbonat und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert dann das Gemisch, trennt das Filtrat ab und verdampft die Chloroformschicht unter Bildung eines klebrigen Feststoffs, den man mit Äther unter Bildung eines gelben Feststoffs trituriert. Diesen kristallisiert man aus Äthanol um unter Bildung von 4,7 g 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(i-äthyl—ⁱf-piperidyl)-benzamid, Schmelzpunkt 239-240°C.
Analyse: für C₂₅H₂₅GlN^O

errechnet (#): 67,55 G, 6,16 H, 13,7 N gefunden (#) t 67,55 C, 6,22 H, 13,7 N

Beispiel 9

2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-methylb enz amid

Man hält eine Lösung von 10,05 g (0,03 Mol) 2-(7-Chlor-4— chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen gibt man trockenes Benzol (2 χ 50 ml) zu und verdampft erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosa Feststoff. Diesen gibt man portionsweise unter Rühren einer eisgekühlten Lösung von 3,91 g (0,03 Mol) N.N-Diäthyl-N¹-methyl-äthylendiamin in 60 ml Chloroform mit 120 ml Wasser und 31,8 g Natriumcarbonat zu und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert dann das Gemisch, trennt das FiI-trat ab und verdampft die Chloroformschicht unter Bildung eines Öls. Das Öl löst man in Äther und gibt ätherische

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HOl zu, um das Hydrochlox'id auszufällen. Dieses löst man in V/asser und gibt gesättigte JMatriumcarbonatlösung zu, um die freie Base als harzigen feststoff auszufällen, Nach erneuter Umwandlung in das Hydrochlorid erhält man 9,0 g 2- (7-Ghlor-4-chiriolylamino ) -N- ( 2-diäthyl aminoäthyl) -N-methylbenzarnid.Dihydrochlorid.'irihydrat, Schmelzpunkt 90 bis 95⁰C
Analyse: für C₂^H₂₇OlJN^0.2HCl.3H₂O

errechnet (#) : 51,35 C, 6,56 H, 10,4 N gefunden (#) : 51,2 C, 6,42 H, 10,5 N

Beispiel 10

II-(i-ri-Butyl-4-piperidyl)-2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzamid

Man hält eine Lösung von 10,05 g (0,03 Mol) 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure.Hydrochlorid in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen gibt man trockenes Benzol (2 χ 50 ml) zu und verdampft erneut unter Bildung des Säurechlorids als rosa !feststoff. Diesen gibt man portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 4,7 g (0,03 Mol) 4-Amino-1-n-butylpiperidin in 60 ml Chloroform mit 120 ml Wasser und 31,8 g Natriumcarbonat. Man rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert dann das Gemisch, trennt das Filtrat ab und verdampft die Chloroformschicht unter Bildung eines gelben Feststoffs, den man mit Äther trituriert. Nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol erhält man 4,2 g N-(i-n-Butyl-

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4-pIperidyl)-2-^-Chlor-^-chinolylamino)-benzamid, Schmelzpunkt 231-232°C.

Analyse: für C₂I-H₂V errechnet (#) : 68,7 G, 6,69 II, 12,8 N gefunden (jo) : 69,0 C, 6,82 H, 12,7 N.

-Patentansprüche-

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βΟ98 3 1 /10(54

Claims

Patentansprüche :

oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin X ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, Z ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder Mono- oder Dialkyl-substituierte Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom

oder eine Niedrigalkylgruppe und R eine /Mono-(niedrigalkyl )-amino/-(niedrigalkyl)-, /Di-(niedrigalkyl)-aminoT-(niedrigalkyl)-, Piperidyl-;1-/Sjryl(niedrig)-alkyl7-piperidyl- oder 1-(Niedrigalkyl)-piperidyl-Gruppe ist oder der Rest-NR R eine /^ono-(niedrigalkyl)-amino7-piperidino- oder /^i-(niedrigalkyl)-amino_7-piperidingruppe ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet , daß der Rest R eine /Di-(niedrigalkyl)-amino_7-(niedrigalkyl)- oder 1-(Niedrigalkyl)-piperidylgruppe ist oder der Rest -NR¹R² eine /5i-(niedrig-

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alkyl)-amin£7-piperidingruppe ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch g e -

kennzeichnet , daß R eine /Di-(niedrigalkyl)-amino7-(niedrigalkyl)-gruppe ist, während R eine Niedrig-

alkylgruppe ist oder R eine 1-(Niedrigalkyl)-piperidylgruppe ist.

4. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloroder Bromatom ist.

5. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet , daß Z ein Wasserstoffatom ist.

.6. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(1-äthyl-3-piperidyl)-benzamid oder dessen Säureadditionssalz.

7. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-äthylbenzamid oder dessen Säureadditionssalz.

8. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid oder dessen Säureadditionssalz.

"9· '1-/2^-(7-Chlor-4~chinolylamino)-benzoyl7-4—dimethylaminopiperidin oder dessen Säureadditionssalz.

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10. 2-(7-OhIor—4-chinolylamino)-N-(2-dimethylaminoäthyl)-N-methylbenzamid oder dessen Säureadditionssalz.

11. N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzamid oder dessen Säureadditionssalz.

12. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(2-dimethylaminoäthyl)-N-äthylbenzamid oder dessen Säureadditionssalz.

13. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(1-äthyl-4-piperidyl)-benzamid oder dessen Säureadditionssalz.

14. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-K-methylbenzamid oder dessen Säure additions salz.

15· N-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzamid oder dessen Säureadditionssalz.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel HNR R (worin R und R die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben) oder eine entsprechende Verbindung mit einer aktivierten Aminogruppe, mit einer Verbindung der Formel II

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COOH

(II) ,

(worin X und Z die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben) oder mit einer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung der Formel II oder deren entsprechenden Verbindung mit Schutzgruppe acyliert oder

(b) eine Verbindung der Formel (III)

CONR¹R²

Cm),

(worin die Reste R , R und Z die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben) oder eine entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe

mit einer Verbindung der Formel IV

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(worin X die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und Y eine Gruppe oder ein Atom «verdrängbar durch nukleophilen Angriff mittels einer Verbindung der Formel III ist), umsetzt

und, soweit notwendig oder gewünscht, eine Schutzgruppe entfernt und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base in die Form eines Säureadditionssalzes oder eine Verbindung der Formel I in Form des Säureadditionssalzes in die Form der entsprechenden freien Base umwandelt.

17· Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben und einen nicht toxischen Träger enthält.

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