DE1925607A1 - Neue substituierte Chinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue substituierte Chinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1925607A1
DE1925607A1 DE19691925607 DE1925607A DE1925607A1 DE 1925607 A1 DE1925607 A1 DE 1925607A1 DE 19691925607 DE19691925607 DE 19691925607 DE 1925607 A DE1925607 A DE 1925607A DE 1925607 A1 DE1925607 A1 DE 1925607A1
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phenylamino
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Meier Dr Jean
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Description

52/zö
Case 1303
Roussel-Uclaf, Paris, Frankreich
Neue substituierte Chinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung·
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue substituierte Chinoline sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung·
Die Erfindung "betrifft insbesondere 7 (oder 8)-!Drifluormeth.yl·* chinoline der allgemeinen Formel Ix
in der η 1 od®2? 2 "bedeutet g uad
R einen gesättigt©» oder «agesättigten Heterocycles darstellt, der ©in Sauerstoffatom o&es1 ©in Stickstoffatom trägt oder ein Säuerst offat om imi ©in Stickstoffatom gleichzeitig enthält, sowie die therapeutisch verträglichen anorganlsuhen oder orga-
(iiS5i? WuTmQX Ie !197
BAD ORIGINAL
Die neuen Chinoline der allgemeinen Formel I besitsen interessante phanaakologisehe Eigenschaften, Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte antl-inflammatorlsche und analgetische Wirkung.
Von den Chinolinen der allgemeinen Formel I seien als besonders interessante Verbindungen die folgenden genannt»
Das 4-C2'-(ß-Pyridyl-methoxycarbonyl)]-phenylamino-7-trifluormethyl-chinolin;
das 4-[2f-(a-!Detrahydrofurfurylo3ycarbonyl)]-phenylaiaino-7-trifluorme thyl-chinolin;
das 4-[2'-(ß-llorpholinoäthoxycarbonyl)]-phenylaiaino-7-trifluorme thyl-chinolin.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Chinoline der allgemeinen Formel I, das gleichfalls Gegenstand der Erfindung ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-(2'-Alkylozycarbonyl)-phenylamino-7 (oder 8)-trifluormethyl-chinolin der allgemeinen Formel II:
cooa»
II
OF.
(7
8)
in der E1 einen Hledrigalkylreet darstellts ä©s? EJbiwixirong eine® Alkoholes äev allgemeinen
009883/21.97
in dor R und η die oben genannten Bedeutungen besitzen^ in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels unterwirft und das entsprechende gesuchte Derivat des 7 (oder 8)-S!rifluormethylchinolins isoliert, das man gev/ünschtenfalls in das geforderte therapeutisch verträgliche SaIs tiberführt.
Das Herstellungsverfahren der neuen Chinoline der allgemeinen Pormel I kann in seinen Aiisführungsfornen auch durch die folgenden Punkte gekennzeichnet seini
Das verwendete ^^-All^lo^carboB^lJ-phenylaiiiino-? (oder 8)-trifluormethyl-chinolin ist das 4-(2s-Hethoxycarbonyl)-pher<.ylamino-7 (oder 8)-trifluoraethyl-shinolin|
der Alkohol der allgemeinen Formel HO - (CHg)n - R ist ein von Tstraliydrofuran9 Pyridia oder Hoipholin abgeleiteter Alkohol;
das stark alkalische lütt©! ist ein Alkalimetalls ein Alkalinetallamid oder ein
Die 4-(2f«Aliyloxycai?'bonyl)'=plienyle®ia®«7 (©der 8)«trlfluorraethyl-oliiiioline der allgeaeinea Po3^-@1 II kömien xiasacntlleh unter Anwendung, des in der belgischen Patentschrift 710 321 oder des in der französischen Patentschrift 1 569 9Sl beschriebenen Verfahrens hergestellt v/erden, d.h. durch Kondensation eines passend substituierten 4*-Chl,o3>-chinolins vmä eines Anthranilsäure-alkylesters.
Sin Beispiel einer derartigen Herstellung, die zu 4-(2'-Methoxycarbony1)-phenylamino-8-trifluormethyl-chinolin führt, wird weiter unten angegeben. Man beachte, daß diese Verbindung eine bedeutende anti-inflanmatorische Wirkung und eine intensive analytische Viirkung besitzt.
den Fachnann ist es selbstverständlich, daß die neuen 7-Coder 8) Srifluormethy!»chinoline der allgemeinen Formel I leicht in Salze therapeutisch, verträglicher anorganischer oder
0 0 98 8 3/2197
organischer Säuren überführt werden können, wie "beispielsweise in Salze der Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder auch in diejenigen der Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Haieinsäure, Malonsäure oder. Pumarsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne eie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
4-[ 2* -(a-Tetrahydrofurfuryloxy carbonyl) ]~phenylamino-7-trif luorme thy1-chinolin.
(Mit R β
Man mischt 40 g Tetrahydrofurfurylalkohol und 4o ecm Toluol und entfernt das Wasser durch azeotrope Destillation; man fügt
zu
wieder 40 ecm Toluol hin) uad destilliert erneut unter llormaldruck, dann unter Vakuum von 20 mm Eg; man bringt die iEemperatur auf 850C und fügt 250 mg einer 50^igen tfatriumhydridsuspension in Paraffinöl, dann 10 g 4-(2'-Methozycarbonyl)-phenyl~ amino—7-trifluornethy 1-chinolin (erhalten nach dem in der fran-. zösischen Patentschrift 1 369 967 beschriebenen Verfahren) hi-azuj läßt die Lösung 5 Stunden lang unter Vakuum bei 850C; kühlt ab, fügt 100 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur ffirockne ein.; zum öligen Rückstand fügt man ein Gemisch aus 5 ecm Methanol und 5 ecm Isopropylather, rührt 1 Stunde lang in einem Eisbad, saugt ab und wäscht mit Petroläther; man erhält 6,8 g der rohen letrahydrofurfurylverbindung, die man aus Is opropy 1-äther durch Erwärmen und Abkühlen umkristallisiert} man erhält 2,1 g 4-(2t-Tetrahydrofurfurylosycarbonyl)-phenylamino-7—trifluormethyl-chinolin. Durch Einengen der Mutterlaugen der Kristallisation erhält man eine zweite Fraktion von 1,8 g der Verbindung, so daß man Insgesamt 4,5 g erhält (Ausbeute: 37 #}·
009883/2197
BAD
Das 4-[2 ·-( -letrahydrof urfuryloxycarbonyl) ]-phenylamino-7-trifluormethyl-chinolin liegt in Forin eines festen, farblosen Produktes vor, das in Alkohol, Chloroform, Äther und Benzol löslich ist und in Wasser unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt, au.f einem "Kaquenne'-Block bestimmt, liegt bei 800C.
Analyse: C22H19Ii2O3P3 - 416,39
Berechnet: C 62,02 $> H 4,98 $ H 9,43 $ P 12,.8 £ Gefunden: 62,2 5,0 9,7 12,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben·
Beispiel 2 ·
(ß-Pyridyl~methoxycarbonyl) ]-pheii3rlamino-7-trifluormethyl-
chinolin.
(mit R S-<C J)>und ne 1),
»- ■
Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, so erhält man, ausgehend von 45 g 3-Hydro:xymethyl-pyriäin und 10 g 4- ( 2 * -He thoxycarb ony 1) -ph.enyla.Tn17) o-7-trif luonae thyl-chinolin, 6,2 g 4-[2t-(ß-Pyridyl-methoxyoarbonyl)]-phenylaaiino-7-trifluormethyl-chinolin»
Das Produkt liegt in Porm einer festen, hellgelben Verbindung vor, die in Alkohol, Chloroform und Ither löslich ist und in Wasser unlöslich ist· Ihr Schmelzpunkt, auf dem Kofier-Block
bestimmt, ist 117 0C. τ ~ 42 3,38 • 92 $ E" 13 ,46
Analyse i °23H16 H 3 j80 fo 7 13 »3
Berechnet: C 65 926 $ 4 »1 ϊί 9,
Gefunden* 65 »5 9,
Soweit "bekannt t ist diese Yerbin&ung la der Idteratus? nicht be schrieben·
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BAD ORlQINAL
Beispiel 3
4-[ 2 ·- ( ß-Morpholinoäthoxycarbonyl) ] -phenylamino—7-trif luorinethy1-chinolin.
(mit R « -"$r~"^p und η » 2)
Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, so erhält man, ausgehend von 43 g lI-(ß-Hydroxyäthyl)-morpholin und 10 g 4-(2t-Methoxycarbonyl)~phenylamino-7-trifluo:nne<thy 1-chinolin, 8,49 g 4-[2'-(ß-liorpholinoätho3qycarl)onyl)]-phenylamino-7-trifluormethy1-chinolin.
Das Produkt liegt in Porm einer cremefarbenen festen Verbindung vor, löslich in Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform und unlöslich in V7asser· Sein Schmelzpunkt, auf dem Kofier- ock bestimmt, ist 800C,
Analyse: 02^221W5J = ^5 »^
Berechnets G 62,0 ^ H 4,98 $ Ή 9,43 f> P 12,8 &■ Gefunden: 62,2 5,0 9»7 12f4
IR-S-pektrum: ^,
p
Absorption bei 2 780 und 2 850 cm , 2yp: -
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be schrieben·
Beispiel 4
4-[ 2 ·—( ß-Pyridyl-metho2Ey ©arbonyl) ]-phen.ylamino«-8«-trif luorme-
thyl-chinolin .
(mit E **-<f
Arbeitet man unt&s? den gleichen Bedingungen wie In Beispiel 1, so öibait man, ausgehend von 45 g 3-Bycb?oaqpiet]iyl-pyrI&in xmä
009883/2197
BAD ORIGINAL
10 g 4—(2·-l·IetIloxycarbonyl)-pllenylaIIlino-8-trifluonaetliyl~cliiiiolin, 6,4 g 4-[ 2 * - (ß-Pyridyl-methoxy carbonyl) ] ->phenylani1.no~8~trif luormethyl-chinolin, Ep. » 1300C.
Analyne; C25II1(^3O2F5 = 4-23,28
Berechnet! C 65,26 55. H 3,80 56 I? 9,92 # Ρ .13,46$ Gefunden: 65,0 3,8 9,9 13,2
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Aurjang3proöukt, dä3 4-(2'-Methoxycarbonyl)~phenylamino-8— trifluonaethyl-cliinolin, vird nach dem nacafolgend "bescliriebenen VerXaliren crlialten:
Stuf ο At Ortlio-trif luo raethylanilinomethylen-inalonaäiire-atb.ylester.
Eine Ili3ellung aus 54,8 g Ortlio-trifluormethy!anilin lind 73,5 g Atlioxymethylen-nalonsäure-äthylester vrird unter Sticlcotoffatmospiilire aui 120°C gebraclit. Man hält sie 1 Stunde lang auf dieser lemperatur, wobei san das gebildete Äthanol abdostilliert. I'Ian Mililt ab, beendet die Entfernung des Äthanols durch Destillation unter vermindertem Druck, läüilt ab und gewinnt 115 g Orthc^trifluorsiethylanilinoEiethylen-aalonsäure-äthylester, den man eo, wio er ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet·
Eine Probe dieses Produktes wird aus Petroläther (Siedepunkt 65 bis 75°C) ur£cri3talli3iert, Pp. « 940O.
Analyse; C15H1^F5HO. β 331,288
Berechnet: G 54,38 J& H 4,87 ^ .P 17,21 g H 4,23 Gefunden: 54,5 4,7 16,8 4,5
Stufe B:
Eine Hischung aus 113 g rohem QgÜJo^trifluormethy 1 an Π1 η o-rne-
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ORIGINAL
thylen-malonsäure-äthylester, erhalten in Stufe A, und 115 ecm Diphenyläther wird rasch unter inerter Atmosphäre erhitzt. Bei 1950C beginnt das gebildete Äthanol zu destillieren. ITach Ablauf von etwa 30 Minuten erreicht die Innentemperatur 2500O und die Reaktionsmischung komnt richtig sum Rückflußkochen.
Man kocht 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab, fügt 25 ecm Aceton hinjzu, läßt kristallisieren, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen, wäscht sie, trocknet sie und erhält 71,5 g 3-Carbäthoxy^4-hydrosy-8-trifluo:methyl~chinolin, 3?p. = 210 bis 2140C, das man so, wie es ist, in der darauffolgenden Stufe P verwendet.
Eine Probe des Produktes wird aus Äthanol umkristallisiert, Pp. = 2160C.
Analyse; 0.,,,ILnJVHO,, = 285,218
Berechnet: C 54,74 ^ H 3,53 1° £ 19,93$ IT 4,91 # Gefunden: 54,5 3,8 19,6 4,9
Stufe C: 3-0arbo2cy-4-hydro2y-8-trifluor2iethyl"-chinolin
In eine Mischung aus 300 ecm Wasser und 100 ecm einer wäßrigen 10n-liatriumiiydro:iydlösung trägt man unter inerter Atmosphäre ™ 70 g rohes 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-B-trifluoriaethyl-chinolin ein,, erhalten in Stufe B. Man bringt die Reaktionsmischung sum Rückfluß und hält sie 2 Stunden und 45 Minuten lang am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 100 ecm einer wäßrigen 11,8n-Chlo:n-rasserstoffsäurelösung gegossen. Man isoliert den gebildeten niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser, trägt ihn in eine Lösung aus 20 g Hatriumbicarbonat in 2 ltr· V/asser ein. Man erhitzt die Mischung auf 900C, isoliert einen leichten, unlöslichen Bestandteil durch Filtrieren, säuert das Filtrat mit Essigsäure so an, daß ein pH von 5,5 erreicht wird. 2!an isoliert den gebildeten niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 58 g J-Carbozy^-hydrcoEy-S-trifluormethyl-cliinolin,
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BAD ORIGINAL
Pp. = 290 bis 2920C, das man so, wie es ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.
Eine Probe dieses Produktes wird durch. Erwärmen und Abkühlen in Aceton unter Behandlung mit Α-Kohle kristallisiert. Man erhält so das reine 5~Carbo2qy-4-hydroxy-8--trifluormethy 1-chinolin, Pp. a 2920C.
Analyse* C11H6P5IIO5 « 257,166
Berechnet: C 51,37 # H 2,35 ^ P 22,16 $ H 5,45 f° Gefunden: 51,6 2,6 21,8 5,3
Stufe Ώ: 4-Hydroxy~3-trifluormethyl-chinolin
Man trägt in 110 ecm Phenoläther 56,5 g rohes 3-Carboxy-4-hydro:sy~8-trifluormethyl~ehinoLirL, erhalten in Stufe C, unter inerter Atmosphäre ein. Man bringt die Reaktionsmischung rasch zum Rückfluß und kocht 1 Stunde und 15 Minuten lang am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsiaischung auf 500C ab, fügt 20 ecm Isopropylather su ihr hinzu, kühlt sie auf 2O0C ab und läßt kristallisieren. Man isoliert den gebildeten niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 45 »8 g 4~Hydroxy-8-trifluonaethyl-chinolinr Pp. = 1800C.
Eine Probe dieses Produktes wird in Aceton unter A-Eohlebehandlung kristallisiert. Man erhält so das reine 4-Hydrosy-8~tri-
f luorme thy 1-chinolin, Pp. * 1800C. 74 f> · H 6, 57
Analyse: C1 ^Η^Ρ,ΪΤΟ = 213,156 5 6, 5
Berechnet: C 56,34 5 5 H 2,84 # P 26,
Gefunden! 56,6 3,1 26,
Stufe Es 4-Ohlor-8-trifluormethyl-chinolin
In 130 ecm Phosphoroxychlorid trägt man in kleinen Anteilen 44,3 g rohes 4-^rdrozy~8-trifluormethyl--chinolia ein, erhalten in Stufe D9 beläßt 15 Minuten Xa&g bei Baumtemperatur, bringt
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dann zum Rückfluß und hält 1 Stunde lang am Rückfluß. Man Müilt ab, entfernt das überschüssige Phospharoxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck« Zu dem erhaltenen Harz fügt man V/asser, Eis, dann 80 ecm einer wäßrigen Annoniaklösung iron 220Be. Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die Atherextrakte mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung, dann mit Wasser. IJach dem Trocknen, der Behandlung mit A-Eohle und dem Einengen zur Ircckne erhält nan 45 Λ g 4-Chlor~8~trifluormethyl-chinolin, Fp. == 780C, das man so, wie es ist, zur Herstellung des 4-(2t-llethoxycar'bonyl-phenylamino)-8-trii:iuormethyl-ehinolins verwendet»
Eine Probe des rohen 4-Chlor-8«~trifluormethyl-chinolins wird aus Petroläther (Siedepunkt = 65 biß 750C) umkristallisiert, Fp. = 780C,
Analyse; C10E5P5ClH « 231,6G5
Berechnet? C 51,86 # H 2,18 £ Έ 24,61 fo Cl 15,5 Io
H 6,05 JS
Gefundens G 52,2 f> H 2,3 $ P 24,9 % Cl 15,5 JS
Stufe F: 4-(2f».l'Iethosycarbonyl)-phenylamino-8-trifluornethyl chinolia«
In 100 ecm einer wäßrigen 2n-ChlorwasserBtoffsäurelößung trä^t man 23,15 g rohes 4-C3^or-8~trifluorffiethyl-H3Mnolint erhalten in<Stufe E, dann 15,85 g Anthranilsäuremethylester ei23,. Visai bringt die Reaktionsmischung suia lückfluß und hält sie 50 Minuten lang am Rückfluß· 1-Iaa kühlt ab, läßt die Kristallisation sich entwickeln, isoliert äurcii Äibsaugea des gebildeten Bieder-Schlages, trägt ihn, in 5e>'j ecm etoer gesättigten wäßrigen triumbicarbonatlösung eüM, rührt 9 fügt Methylenehioriä rührt, eliminiert elaen ualSslichen. Beataadteil durdi Filtrieren, trennt die organische Phase durcli Bekaatleren.atoj, wäscht sie mit Wasser wmL engt ei® zur Srockne ®±ά®. S@r Eückstand wird
009883/2197
BAD
aim Hothanoi iinicrist alii eiert und man erlililt 21,3 g 4-(2f-Metho3Qrca3:l)onyl)-i3lienylamino--8-trifluoriuethyl-cliinoliii, Pp. = 1760C.
x C18Ji13F5IT2O2 = 346,30
Berechnet: C 62,43 $ H 3,78 f» P 16,46 ^ 1Γ 8.09 Gefunden: 62,2 4,0 16,3 8,0
ktrua (in Chloroform):
Absorption boi 3 297 raid 3 264 cm entspricht der -IMI-Gruppie
—1
Absorption "bei 1 691 cn entspricht Carbonyl Absorption bei 1 142 und 1 147 CE* entspricht der CF,-Gruppie-
Vic oben bereits ausgeführt, besitzen die neuen 7 (oder 8)~Trif Iv.ormethy!-chinoline der allgemeinen Formel I interessante pliaruakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine beachtliche anti-i ηflaiamatorische und analgetische vrirkung.
Sie können zur Behandlung yon rheumatischen und arthritischen Beschwerden oder von Ereislaufentsündunsen verwendet werden.
Sie werden bulcal, perlingual, translratan, reirfcal oder lokal unter topischer Applikation auf die Haut und die Schleimhäute angewendet.
Sie können in Form von injisierbaren Lösungen oder Suspensionen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als .2abletteii, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien und Pomaden vorliegen.
Die Gebrauchsdosis erstreckt sich zwischen 50 mg und 300 mg pro Dosiseinheit und zwischen 50 ag und 3 g pro Tag beim Erwachsenen je nach dem verwendeten Deriwat und der Art der Verabreichung.
BAD ORjGfNAL 009883/2197
Die pharmazeutischen Formen wie injisierbare Lösungen oder Suspensionen, !Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien und Salben werden nach üblichen Yerfahren hergestellt.
009883/2197 bad original

Claims (1)

  1. Pat ent anspräche
    1.7 (oder 8 )-Irifluorme thy !-chinoline der allgemeinen Ponael;
    HH
    000(CH
    (7 oder 8)
    in der η 1 oder 2 bedeutet, und
    R einen gesättigten oder nicht gesättigten Heterocyclus darstellt j der ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom, oder ein Stickstoffatom lind ein Sauerstoffatom gleichzeitig enthält, sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
    2. 7 (oder 8)-Iri£luormethyl-ehinoline nach .Anspruch 1, in denen η 1 bedeutet und B. den α-Setrahydrofurfurylrest -J^ J ,
    den ß-Pyridylrest —<λ Λ oder den Morpholinomethylenrest
    ~ CH2 —υ ρ darstellt.
    thyl-chinolin. --
    4« 4-[2r-(a-a?etrahydrofurfurylO2yearl3onyl)]--phenylamino-7~trifluormethyl-chinolin.
    5. 4-[2»-(ß-Morpholinoäthosycarbonyl)]-phenylamino-7-trifluor— me thyl-chinolin .
    6. 4-C 2 ·-(ß-Pyridyl-metho2cycarljonyl) 3-phenylamino-8-trifluormethyl-chiiiolin·
    00 9 88 3/219 7
    7. Verfahren zur Herstellung von 7 (oder 8)-!Erifluornetliyl-cliinolinen der allgeneinen Portaels
    FH
    (7 oder 8)
    in der η 1 oder 2 bedeutet und
    R einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus darstellt, der ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom, oder gleichzeitig ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthält, sovrie ih"»"<3 Salze iait therapeutisch verträgliehen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-(2'-Alkyloxycarbonyl) -phenylamino-7 ( oder 8)-trifluormethy 1-chinolin der allgemeinen Formel:
    COOK*
    (7 oder 8)
    in der R* einen ITiedrigal^'lrGat "bedeutet, der linwirloing eines Alkaholes der allgemeinem Ponaels
    Eö- (öH2)n- R
    in der R und n die oben genannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels unterwirft und das entsprechende,gesuchte 7 (oder 8)-2rifluoxmethyl-chinolin isoliert,
    009883/2197
    ORIGINAL
    das man gegebenenfalls der Einwirkung einer starken anorganischen ode ι* organischen, therapeutisch verträglichen Säure unterv/irft, um daa gewünschte SaIa zu "bilden·
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ti an 4- ( 2' -Methoxycarb onyl)-phenylamino-7 (oder 8 ) -t rif liiorme thy I-chinolin einer Umesterung nit einem Alkoholderivat des Tetrahydrofurans, des Pyridins oder de3 Horpholins unterwirft.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das otark alkalische llittel ein Alkalimetall, ein Alkalimetallamid oder ein Allcalimetallhydrid i3t,
    10. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch {-,ekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharaasGutisehen Träger enthalten.
    It. Therapcutiache SuBammensetsurfen, dadurch gekennzeichnet, daß sie v,Teriigsteiis eine Verbindung nach Anspruch 2 und «inen pharmazeutischen Träger enthalten.
    $09383/2197
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2233059A1 (de) * 1973-06-13 1975-01-10 Roussel Uclaf

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754587A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Nouveaux p-(trihalomethylquinolylamino) benzamides et leur procede de preparation
US4017623A (en) 1972-07-28 1977-04-12 Synthelabo Esters of 2-[(4-quinolyl)amino]-benzoic acids in analgesic and anti-inflammatory compositions
CH585221A5 (de) * 1972-07-28 1977-02-28 Synthelabo
FR2228482B1 (de) * 1973-05-11 1976-05-14 Roussel Uclaf
SE448091B (sv) * 1977-12-15 1987-01-19 Roussel Uclaf Nya 2-/(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyraderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat
FR2434808A1 (fr) * 1978-09-01 1980-03-28 Science Union & Cie Nouveaux esters du methyl-1 piperidinol-4, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
YU192782A (en) * 1981-09-30 1985-04-30 Recordati Chem Pharm Process for obtaining anthranilic acid esters
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
FR2783826B1 (fr) * 1998-09-29 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US20040077773A1 (en) * 2002-07-12 2004-04-22 Tavares Manuel J Low viscosity, flexible, hydrolytically stable potting compounds
JP2023501208A (ja) * 2019-11-01 2023-01-18 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性な縮合二環式芳香族複素環式化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174972A (en) * 1961-07-10 1965-03-23 Table ii
CA731646A (en) * 1962-05-08 1966-04-05 Roussel-Uclaf 4-(2'(.beta.-MORPHOLYLETHOXYCARBONYL) PHENYLAMINE) 7-CHLORO QUINOLEINE ET SES SELS, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION
NL131732C (de) * 1966-03-31
FR6493M (de) * 1967-06-29 1968-11-25

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2233059A1 (de) * 1973-06-13 1975-01-10 Roussel Uclaf

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Publication number Publication date
CH513168A (fr) 1971-09-30
GB1234490A (de) 1971-06-03
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NL165735C (nl) 1981-05-15
NL165735B (nl) 1980-12-15
IL32208A0 (en) 1969-07-30
IL32208A (en) 1974-05-16
US3910922A (en) 1975-10-07

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