DE1695719C3

DE1695719C3 - Benzo eckige Klammer auf 1,2-h eckige Klammer zu -1,4-diazabicyclo eckige Klammer auf 4,4,0 eckige Klammer zu -decane und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695719C3
Application number: DE1695719A
Authority: DE
Inventors: Roger La Hay-Les-Roses Canevari; Jeanclaude Le Dr. Suresnes Douarec; Gilbert Sceaux Regnier
Original assignee: SCIENCE-UNION ET CIE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE SURESNES (FRANKREICH) Ste
Current assignee: SCIENCE-UNION ET CIE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE SURESNES (FRANKREICH) Ste
Priority date: 1966-05-25
Filing date: 1967-05-05
Publication date: 1974-01-10
Also published as: DK132224B; US3517012A; FR1522036A; DE1695719A1; BE698921A; GB1158393A; FR6563M; DK132224C; SE319186B; DE1695719B2; NL6707162A; AT265302B; CH473814A

Description

Lösungsmittel, ? B. einem Alkohol mit niedrigem Siedepunkt, wie Äthanol oder Butanol, oder ein-m tertiären aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid oJer Dimethylacetamid, umgesetzt wird. Vorteilhaft wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 140^cC in Gegenwart eines Akzeptors für die im Laufe der Umsetzung gebildete HalogenwasserstofTsäure oder Sulfortsäure gearbeitet.

Als Säureakzeptor kommt ein Alkali- oder Erdalkülisalz der Kohlensäure, wie Natriumhicarbonat ,0 oder Kalium- oder Calciumcarbonat, oder eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder RN-Dimethylanilin oder ein Überschuß an Benzop.2-h]-L4-diazabicyclo[4A0]decan der Formel III in Frage.

Die letztere Ausführungsform kann vorteilhaft dann \ ei wendet werden, wenn in der in die Kondensation eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IIX einen Stilfonsäurerest darstellt. Der verwendete Überschuß an Benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan spielt dabei auch die Rolle des Lösungsmittels. Gegebenenfalls kann man aber auch in Gegenwart eines der obenerwähnten Lösungsmittel arbeiten.

Die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, welche schwache Basen darstellen, können mit Säuren in die Salze übergeführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung der Basen auf die Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbaren Alkoholen, erhalten werden. Als Säuren zur Herstellung der Salze können aus der Mineralsäurereihe angeführt werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, aus der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls mit physikalischen Methoden, wie Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder mit chemisehen Methoden, wie Bildung der obenerwähnten Salze, Kristallisation derselben und Zerlegung mit alkalischen Mitteln gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden für die Salze auf dem erhitzten Blech nach K of ler unter dem Mikroskop und bei den Basen auf dem Koller-Block bestimmt.

Beispiel 1

4-Benzhydryl-benzo[U-h]-

1,4-diazabicyclo[4,4,0]decan

N-CH

55 130 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden mit 7 a trockenem Kaliumcarbonat auf 135° C erhitzt. Danach wurde das Salz abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit !00 ml Wasser behandelt und dann aus 85 ml Äthanol umkristalHsiert. Man erhält so 5 g 4-BenzhydryI-benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo-[4,4,0]decan j_n Form weißer Kristalle; F. 160 C.

Beispiel 2

4-(3',3'-Diphenylpropyl)-benzo[ 1,2-h]-1,4-diazabicyclo[4,4,0]decan

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 3,3-Diphenyl-l-brompropan, und erhält mit einer Ausbeute von 54% das 4-(3',3'-Diphenylpropyl) - benzo[l,2 - h] -1,4 - diazabicyclo[4,4,0]decan in Form von Kristallen; F. 131°C.

Beispiel 3

4-(2'-Hydroxy-2',2'-diphenyläthyl)-benzo[l,2-h]-1,4-diazabicyclo[4,4,0]decan

Eine Lösung von 7,53 g Benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan, 10 g !,l-Diphenyl-2-chlor-athanol-(l) in 75 ml Äthanol wird 15 Stunden in Gegenwart von 6,7 g Natriumbicarbonat unter Rückfluß (8O⁰C) erhitzt.

Danach wird das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird aus 130 ml Äthanol umkristalHsiert. Man erhält schließlich 7 g 4-(2'-Hydroxy-2',2'-diphenyläthyl-benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan in Form weißer Kristalle; F. 144°C.

Beispiel 4

4-[4',4'-Diphenylbutyl( 1 ')]-benzo[ 1,2-h]-1 ^diazabicyclo^AO^ecan

Eine Mischung von 18,8g Benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan und 14,6 g 4,4-Diphenylbutyl-(l)-tosylat wird 6 Stunden auf 130° C erhitzt. Danach wird der erhaltene viskose Rückstand mit 100 ml Wasser und 250 ml Chloroform behandelt. Nach Abdekantieren der organischen Schicht und Trennen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure erhält man das Dichlorhydrat der angegebenen Verbindung, F. 172 bis 185° C (Methanol), in einer Ausbeute von 43,2%.

Beispiel 5

4-[5',5'-Diphenylpentyl(l')]-benzo[ 1,2-h]-I ^diazabicyclo^ÄOldecan

QH₅

Man arbeitet wie im Beispiel 4 und erhält, ausgehend von 5,5-Diphenylpentyl-(l)-tosylat, in einer Ausbeute von 56,9% das 4-[5',5'-Diphenylpentyl(l')]-benzo-Eine Lösung von 4,8 g Benzo[l,2-h]-l,4-diazabi- [l,2-h]-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan; F. 107°C (wascyclo[4,4,0]decan und 6,27 g Benzhydrylbromid in 60 serfreies Äthanol).

Claims

i 695 Patentansprüche:

1. Benzo[l,2-h]- l,4-diazabicyclo[4.4,0]decane der aligemeinen Formei

N —R

in der R einen 2-Hydroxy-2,2-diphenyläthylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

-(CH₂J_n-CH

QH₅

worin η die Werte 0 bis 4 besitzt, bedeutet, und ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-X II

in der R die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor- oder Bromatom oder einen Benzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurerest darstellt, mit dem Benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan der Formel

Diese pharmakologischen Eigenschaften und die sehr «eringe Toxizitiit ermöglichen die Verwendung der neuen Verbindungen in der Human- und Tierrherapie insbesondere bei der Behandlung verschiedener Krankheiten und Syndrome, wo die Verwendung von Medikamenten mit parasympathikolytischer, anticholinergischer, antispasmodisch-muskulotroper oder Antiserotoninwirkung angezeigt ist, beispielsweise bei Intestinalkrämpfen, Gastroduodenalgeschwuren, Bronchiospasmen, Leber- und Nierenkoliken, Bluigefaßkrämpfen, Dysmenorrhoe und Migräne.

Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die akute Toxizität (DL₅₀), die aktiven spasmolytischen Dosen und die therapeutischen Indizes der in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäben Verbindungen und der Vergleichsverbindung Papaverin-hydrochlorid.

Die akute Toxizität wurde wie üblich bestimmt. Es handelt sich dabei um die Dosis in rag/kg, bei der ungefähr 50% der intraperitoneal behandelten Mäuse sterben.

Die aktive Dosis wurde an isolierten Orangen bestimmt, und zwar wurde am Duodenum der Ratte die dem Baryt-Spasmus entgegengerichtete Wirkung untersucht. Als Ergebnis wird die wirksame Konzentration angegeben.

toxische Dosis

Der therapeutische Index ist —-^—

NH

III

35

kondensiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft neue Benzo[l,2-h]-l,4-diazabicyclo [4,4,0] decane der allgemeinen Formel

N —R

-(CH₂J₁₁-CH

QH₅

Beispiel
Nr. Akute
Toxizität
mg/kg Aktive
spasmolytische
Dosis Therapeutischer
Index 1
2
3
4
5
Vergleichs
substanz
Papaverin-
hydrochlorid 329
268
285
200
600
150 iO"⁶
2-10"⁷
6· !0"⁷
8 · ΙΟ"⁷
5 · KT⁶
1,8 · ΙΟ"⁶ 32,9 · 10⁷
134 · 10⁷
47,5 - 10⁷
25 · 10⁷
12 · 10⁷
8,3 · 10⁷

40 Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen günstigere therapeutische Indizes besitzen als das bekannte Spasmolytikum Papaverin-hydrochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und

ihre Salze werden durch Kondensation eines Derivates der allgemeinen Formel

R-X

worin R die obige Bedeutung zukommt und X ein Chlor- oder Bromatom oder einen Benzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurerest darstellt, mit dem Benzo-[l,2-h]-l,4-diazabicyclo [4,4,0]decan der Formel

Diese Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische, insbesondere spasmolytische-muskulotrope Eigenschaften; sie wirken gegen Bronchial- und Intestinalspasmen und weisen adrenolytische, anticholinergische, Antihistamin- und Antiserotonin-Eigenschaften auf.

60

N-H

und gegebenenfalls anschließende Überführung der erhaltenen Base mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz hergestellt.

Das Verfahren wird am günstigsten so durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der Formel III, gelöst in einem polaren