DE2347727C2 - Dibenzo-pyrimido-azepine, -oxazepine und- diazepine - Google Patents

Dibenzo-pyrimido-azepine, -oxazepine und- diazepine

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Description

der GB.-PS und der DE-PS beschriebenen Verbindungen eine positive Wirkung in dem Reserpin-Antagonismus-Test. Das bedeutet, das sie eine antidepressive Aktivität besitzen, während die Antihistamin- und Antiserotoninaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich geringer ist im Vergleich mit der starken Antihistamin- und/oder Antiserotoninaktivität der bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgend einem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird. Sie werden jedoch am günstigten hergestellt ausgehend von einer Substanz der allgemeinen Formel:
CH2
10
15 HN
A. -
in der X, R,, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Q zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, oder einem Säureadditionssalz davon.
Die Ausgangssubstanz II wird cyclisiert durch eine Kondensation rnit einem Reagens der Formel:
Y = C
Z2
in der Y zwei Wasserstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z| und Z2 gleich oder verschieden sein können und reaktionsfähige oder austretende Gruppen darstellen oder zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, die zusammen mit den an die beiden Stickstoffatome des Diamins II gebundenen Wasserstoffatomen austreten kann unter Bildung einer Verbindung der Formel:
in der X, Y, Q, R,,. R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Im allgemeinen können die Gruppen Z| und Z2 Halogenatome, eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeuten oder Z1 und Z2 können zusammen ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.
Wenn Y Wasserstoff (H2) ist, sind Z1 und Z2 vorzugsweise Halogenatome oder Hydroxygruppen. Die Reaktionsteilnehmer III dieser Verbindungsgruppe sind z. B. Methylenchlorid, Methylenbromid oder Methylendiol (Formaldehydlösung in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel).
Wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, sind Z1 und Z2 vorzugsweise Halogenatome, sustituierte oder nicht-substituierte Aminogruppen, verestert oder sulfonierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2 zusammen ein Schwefelatom (wenn Y Schwefel ist). Geeignete Reaktionsteilnehmer III, die zu dieser Verbindungsgruppe gehören, sind z.B. Phosgen, Thiophosgen, Halogenameisensäureester, wie Äthylchlorformiat, Kohlensäureester, wie Dimethyl- oder Diäthylcarbonat, Harnstoff und Harnstoffderivate, wie Thioharnstoff oder Ν,Ν'-Carbonyl-diimidazol und Schwefelkohlenstoff.
Vorzugsweise werden Methylenhalogenid oder Formaldehyd (in Wasser) als Reagens III für die angegebene Kondensationsreaktion angewandt, wenn die Ausgangsverbindung II keine Ketogruppe besitzt (Q = H2), da sie direkt zu dem gewünschten erfindungsgemäßen Endprodukt führen.
30 35 40 45 50 55
»Venn ein Reagens der Forme! III, bei dem Y ein Sauerstoff- Ouci Sthwcfeiiuum ist uiiu/uuer eine Ausgangs- 6u verbindung II, in der Q ein Sauerstoffatom ist, angewandt werden, muß die entstehende Verbindung zusätzlich reduziert werden, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. Für eine derartige Reduktion kann irgend ein geeignetes Reduktionsmittel angewandt werden, z. B. Metallhydride, wie Natriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion kann auch katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart eines Metalls oder einer Mctallverbindung durchgeführt werden.
Wenn Z1 und/oder Z2 ein Halogenatom bedeuten, wird üblicherweise ein Mittel, das fähig ist, den während der Kondensationsreaktion entstehenden Halogenwasserstoff zu binden, wie Pyridin, Triethylamin usw., zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Die Kondensationsreaktion kann in irgend einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn MethylenhaJogenid als Reagens III verwendet wird, ist ein aprotisches (keine Wasserstoffionen enthaltendes) polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulföxid, Sulfolan oder Acetonitril bevorzugt. Es ist jedoch auch möglich, die Kondensation ausschließlich in den Reagens III, also in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels, durch-S zuführen. In bestimmten Fällen, z. B. wenn Harnstoff als Reagens III verwendet wird, kann die Kondensation in der Schmelze durchgeführt weiden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die erfindungsgemäß erforderlich sind, können hergestellt werden nach irgend einem Verfahren, wie es für ähnliche Verbindungen bekannt ist So kann z.B. die Verbindung 6-Chlor-methyl-llH-dibenzo-[b, ejazepin umgesetzt werden mit einem Cyanat, z.B. Natriumcyanat Das entstehende Nitril kann entweder zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden und gegebenenfalls anschließend die gewünschte Gruppe R3 eingeführt werden, wobei man eine Verbindung II, in der Q zwei Wasserstoffatome bedeutet, erhält oder es kann hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die Gruppe R3 eingeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, in der Q ein Sauerstoffatom ist
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise hergestellt durch is Umsetzung der freien Base mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.
Die pharmazeutisch geeigneten quatemären Ammoniumverbindungen, besonders die niederen (1-4 C-Atome) quatemären Alkylammoniumverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder Methylbromid.
Aus der oben angegebenen allgemeinen Formel I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Folglich sind optische Antipoden möglich, auf die sich die Erfindung ebenfalls erstreckt. Diese optischen Antipoden können aus dem racemischen Gemisch auf übliche Weise isoliert werden. Es ist auch möglich, das racemische Ausgangsmaterial II in die optischen Antipoden aufzulrennen und die Kondensationsreaktion anschließend durchzuführen oder ein Zwischenprodukt, das während der oben angegebenen Synthese der Verbindungen I erhalten wird, in die optischen Antipoden aufzutrennen.
Es ist natürlich möglich, die Substituenten an einem oder beiden Benzolkernen nach der Kondensationsreaktion einzuführen.
Die Methylgruppe an dem N3-Stickstoffatom kann auch nach der Kondensationsreaktion eingeführt werden durch Methylierung des unsubstituierten Stükstoffatoms (R3 = H).
Es ist ebenfalls offensichtlich und allgemein bekannt, daß ein methylsubstituiertesN3-Stickstoffatom (Formel I) in das nicht substituierte Stickstoffatom übergeführt werden kann, z. B. durch Erhitzen mit Chlorameisensäureester und anschließende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen - wie oben erwähnt - ein vollständig unterschiedliches pharmakologisches Profil zu den verwandten bekannten Piperazinderivaten, wie sie in der GB-PS 12 29 252, der DE-PS 16 95 556 und der DE-PS 17 70 756 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine positive Wirkung in dem Reserpin-Antagonismus-Test und in den Reserpin-Umkehr-Test, d.h. sie können als antidepressive Mittel angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen allgemein starke CNS-stimulierende Eigenschaften, die zusammen mit ihrer Wirkung gegen Agression bedeuten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch starke anxiolytischc Eigenschaften besitzen.
Sie können sowohl oral als auch parenteral, vorzugsweise in einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Im Gemisch mit geeigneten Zusätzen können die Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten und Dragees gepreßt werden. Sie können auch zu Kapseln, gegebenenfalls im Gemisch mit weiteren Hilfsstoffen, verarbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen der Formel I als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen hergestellt werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzotc,fJazepin,
3-Methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin,
3,ll-Dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidinof3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin · HCi.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt.
l,3,4,14b-Tetrahydro-2H-pyrimidin[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin
l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidin[3,4-d]dibenzo[b,fj(l,4)diazepin
l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidin[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin
X = O: ll-Aminoäthyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f](l,4)oxazepin
X = N: ll-Aminoäthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e](l,4)diazepin
6-Aminoäthyl-5,6-dihydro-l lH-dibenzo[b,e]azepin oder
6-Aminoäthyl-5,6-dihydro-morphanthridin
Beispiel 1
3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,fJazepin · fumarat
2 g des Diamins 6-Methylaminoäthyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo[b,e]azepin (Fp. 124 bis 127°C) wurden in 25 cm' % %igem Äthanol gelöst. Dann wurden 10 cm! einer 35 %igen Formaldehydlösung in Wasser zugegeben und das Gemisch anschließend 30 min stehengelassen. Dann wurde dieses Gemisch in 250 cmJ Wasser gegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend die CH2CI2-Phase eingedampft (Öl) und der Rückstand in 10 cm' Äthanol gelöst.
Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 1,5 g Fumarsäure in Äthanol gegeben. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (1,7 g) und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. I89-192°C.
Rf in Benzol zu Methanol (9:1) = 0,48 auf SiO2.
Beispiel 2
l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin und HCl-SaIz
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 2 g des Diamins 6-Aminoäthyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo-[b,e]azepin (Fp. 152-153°C) in 10 cm3 35%igem Formaldehyd in Wasser gelöst. Die Lösung wurde bei 200C 30 min zur Seite gestellt und anschließend in 250 cm3 Wasser gegossen und dreimal mit Methyienchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit Hilfe eines Filmverdampfers eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mit Hilfe einer Chromatographiesäule gereinigt (Lösungsmittelgemisch Benzol zu Methanol 9:1). Rf in Benzol zu Methanoi (8:2) = 0,50 auf SiO2.
Dann wurde das entstehende Öl in einer möglichst kleinen Menge HCl-haltigem Alkohol gelöst und die Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert.
Fp. 212-217°C.
Beispiel 3
Auftrennung von 3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,i]azepin
1,7 g racemisches 3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,fjazepin (Öl nach Beispiel I) wurde in 20 cm3 Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,3 g (+)-Dibenzoylweinsäure ebenfalls in 20 cm3 Äthanol gegeben. Nach 4 Tagen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Dann wurde der Niederschlag mit einer In-Natriumhydroxidlösung und Äther behandelt Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Von dem verbleibendem Öl wurde die Drehung bestimmt.
Ia0]25 = -437° (c = 0,1 in Äthanol).
Die oben angegebene Behandlung des Öls wurde zweimal wiederholt, wobei man eine Verbindung erhielt laD]25 = -496° (c = 0,1 in Äthanol). Fp: 101-1030C.
Auf die gleiche Weise wurde das (+) drehende Isomer erhalten durch Umsetzung des Racemats mit (-)-Dibenzoylweinsäure.
la,,]2* = +492° (c = 0,1 in Methanol).
Beispiel 4
IO
20
40 45 50 55 60 65
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1. 3-Methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin · HCl, Fp. 215-218°C;
2. 3,ll-Dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fj(l,4)oxazepin · HCl, Fp. 219-222°C;
3. 3,7-DimethyI-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,f|(l,4)oxazepin ■ maleat, Fp. 164-166°C;
4. 3,13-Dirnethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,f](l,4)oxazepin.
Beispiel 5
3,10-Dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fj(l,4)diazepin-Derivate
10
1 g des Diamins 5-Methyl-ll-methylaminoäthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e](l,4)diazepin wurden in
20 cm3 90 %igem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 cm3 einer 35 %igen Formaldehydlösung in Wasser
gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend in 150 cm1 Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen derCH2Cl2-Phase erhielt man die freie Base
als Öl.
Rf in Methanol = 0,35 auf SiO2 · Jodmethylat: Fp. 212-2150C.
Ausgehend von dem Diamin: 2-Methoxy-5-methyl-ll-methylaminoäthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]-(l,4)diazepin (Fp. HBr-SaIz 207-208°) erhielt man die freie Base SJO-Dimethyl-D-rnethoxy-l^AHb-hexahydro-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,f](l,4)diazepin auf die gleiche Weise als Öl. Fp. des Pikrats 1O3-1O8°C. Rf in Methanol = 0,45 auf SiO2.
Eine Menge dieser Substanz wurde dann in das Fumarat (Beispiel 1) umgewandelt. Fp. 210-2150C und ein anderer Teil in das Jodmethylat (Fp. 204-2070C) mit Hilfe von CH3J.
Beispiel 6
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1. l,3,4,14b-Tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin · HCl; Fp. 199-2040C.
Rf in Methanol = 0,90 auf SiO2.
2. ll-Methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin· maleat; Fp. 177-179°C. 3. 7-Methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fj(l,4)oxazepin · maleat; Fp. 164-166°C.
Beispiel 7
3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin
Ein Gemisch von 2,4 g 6-Methylaminoäthyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo[b,e]azepin, 10 cm3 Methylenchlorid, 2 cm3 Triethylamin (TEA) und 10 cm3 Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methylenchlorid TEA und eine große Menge des DMSO wurden im Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Fumarsäure in Äthanol behandelt.
Fp. des Fumarats 188-191°C.
Beispiel 8
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l,2,3,4,IO,14b-Hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,fJazepin · HCl (Fp. 215-216°C)
3,7-Dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,fjazepin, (Öl)
3-Methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin · HCl (Fp. 215-218°C)
3,1 l-Dimethyl-!,3,4,!4b-tetrahydro-2H-pyrirnidino[3,4-d]dibenzo[b,f](l,4)oxazepin · HCl
(Fp. 219-222°C)
3,7-Dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin · maleat
(Fp. 164-166°C)
3,13-Dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo[b,fJ(l,4)oxazepin.
Beispiel 9
60
l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin · HCI
A. Eine Lösung von 1,2 g Thiophosgen in 10 cm3 Toluol wurde vorsichtig bei 00C zu einer Lösung von 2,4 g 6-Arninoäthyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo[b,e]azepin in 20 cm3 Toluol, zu dem 5 cm3 Pyridin zugesetzt worden waren, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h stehengelassen und anschließend 20 cm3 Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde heftig gerührt, anschließend die wäßrige Schicht von der Toluolschicht abgetrennt Die Toluolphase wurde mit Wasser und dann mit 0,2 m Schwefelsäure und schließlich m it Wasser gewaschen.
Die Toluollösung wurde dann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert (2,2 g).
Fp. des l^AlO.Mb-Hexahydro^-thion-pyrirnidinoP^-aldibenzotc.fJazepins: 196-198°C.
B. 2 g der entsprechend A erhaltenen Substanz wurden zu einer Suspension von 4 g LiAlH4 in 50 cm3 Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zu 15 cm3 Wasser getropft. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chlorwasserstoff enthaltendem Alkohol gelöst und anschließend die Lösung abgekühlt, wobei ein Niederschlag entstand.
Fp. 213-2170C, Ausbeute 0,9 g.
C. Die gleiche Verbindung wurde in zwei Stufen erhalten, wenn anstelle von Thiophosgen in Toluol Schwefelkohlenstoff als Reagens und Lösungsmittel verwendet wurden.
Beispiel 10
IS 3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrirnidino[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin
Nach dem in Beispiel 9 A beschriebenen Verfahren wurden 1 g Phosgen und 2,5 g 6-Mcthylaminoäthyl-5,6-dihydro-1 lH-dibenzo[b,e]azepin umgewandelt in 3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-4-keto-pyrimidino[3,4-a]-dibenzo[c,f]azepin.
Diese Substanz wurde mit LiAlH4 in Tetrahydrofuran nach dem in Beispiel 9 B beschriebenen Verfahren reduziert.
Fp. des Fumarats: 192-193°C.
Beispiel 11
3-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrirnidino[3,4-a]dibenzo[c,fjazepin
Zu 2,4 g 6-Methylaminoäthyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo[b,e]azepin (Fp. 124-126°C) in 50 cm3 Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 30 cm3 Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Nach l,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden ungefähr 65 cm3 Tetrahydrofuran abdestilliert und anschließend der Rückstand mit Wasser verdünnt. Beim Extrahieren dieses Gemisches mit Benzol, Waschen des Auszugs mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Benzollösung erhielt man 2,4 g SMhll^^^JOMbhhd^kiidiß^ldibifJi
Diese Substanz wurde in 80 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und anschließend eine Lösung von 0,8 g Diboran in 50 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde in einer verschlossenen Ampulle 5 h auf 450C erhitzt. Anschließend wurde Alkohol zu dem Gemisch gegeben und einige Zeit gerührt. Anschließend wurde das Gemisch teilweise eingedampft und dann mit verdünnter Säure (0,1 η HCl) angesäuert und mit Benzol extrahiert.
Die Benzolauszüge wurden auf die übliche Weise weiterverarbeitet.
Fp. des Fumarats: 190-1920C.
Beispiel 12
A. 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin
10 g o-Carboxamidomethyl-S.o-dihydromorphanthridin wurden in 300 cm3 Äthanol (70%) gelöst und anschließend 100 cm3 einer 37%igen Formaldehydlösung in Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Lösungsmittel im wesentlichen abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und der Feststoff getrocknet.
Fp. 181-185°C, Ausbeute 85%.
Rf in Äthylacetat = 0,3 auf SiO2.
B. l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidino[3,4-a]dibenzo[c,f]azepin · HCl
8 g der entsprechend A erhaltenen Verbindung wurden in 75 cm3 Tetrahydrofuran (THF) gelöst Die Lösung wurde vorsichtig zu einer Suspension von 4 g LiAlH4 in 100 cm3 THF gegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 0° abgekühlt. Zu diesem gekühlten Gemisch wurden 16 cm3 Wasser vorsichtig zugegeben und anschließend das Gemisch filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde eingedampft und das verbleibende Öl in HCI/C2H5OH gelöst. Die Lösung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff getrocknet Fp. des HCI-Salzes 214-218°C, Ausbeute 88%.
Tremorin-Antagonismus-Test bei Mäusen (zum Nachweis der anticholinergen Eigenschaften)
Mäuse wurden in Macrolon-Käfigen untergebracht und zwar jeweils 30 Mäuse pro Käfig. Sie hatten freien Zugang zu pelletierter Standardnahrung und zu Trinkwasser. Jeder Versuch bestand aus 1 + η Behandlungs-
!5 20 25 30
40 45 50 55 60
gruppen: Eine Kontrollgruppe von 15 Mäusen, die nur Träger erhielt, und η (üblicherweise 3) Gruppen von jeweils 10 Mäusen, die die Testverbindung erhielten.
Vor dem Versuchsbeginn wurden die Mäuse willkürlich über die Versuchskäfige verteilt und zwar jeweils 5 Mäuse pro Käfig. Die verschiedlichen Behandlungsarten wurden beliebig über die verschiedenen Käflge, Ort und Zeit verteilt. Während des Versuchs wurden die einzelnen Käfige nacheinander und innerhalb des Käfiges die einzelnen Mäuse nacheinander jeweils in der gleichen Reihenfolge behandelt.
Die Mäuse wurden gewogen und die Testverbindung oder der Träger subcutan verabreicht. Nach der Vorbehandlungszeit wurde Tremorin · HCl in einer Menge von 15 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die übliche Vorbehandlungszeit beträgt 60 min, aber andere Vorbehandlungszeiten sind 0, 15, 30 bzw. 45 min.
15 min nach der Tremorin-Verabreichung wurde die Maus etwa 20 see auf das Vorhandensein von Tremor untersucht. Die Schwere des Tremors wurde nach der folgenden Skala bewertet:
2 für starken Tremor; Tremor, der ohne Entfernung der Maus aus dem Käfig sichtbar ist,
1 für schwachen Tremor; Tremor, der nur sichtbar ist, wenn die Maus aus dem Käfig genommen, auf den
Tisch gesetzt und mit dem Finger berührt wird, 0 kein nachweisbarer Tremor.
Darüber hinaus wird jede Maus auf das Vorhandensein oder NichtVorhandensein jedes derfolgenden peripheren Symptome untersucht; Tränenbildung, Speichelbildung und Diarrhöe.
Das Vorhandensein jedes Symptoms wird als ein Wert von 1 ausgedrückt, was zu einer Gesamtbewertung jeder Maus von 0, 1, 2 oder 3 für das Auftreten der peripheren Symptome führt.
Diese Untersuchung der Maus wird nach 30,45 und, so weit erforderlich, 60 min nach der Tremorin-Verabreichung wiederholt. Soweit relevant, wird eine Untersuchung unmittelbar nach der Tremorin-Verabreichung vorgenommen.
Üblicherweise wird eine Testverbindung bei drei unterschiedlichen Dosen in einem Versuch getestet. Wenn keine relevanten Daten von anderen Tests zur Verfügung stehen, sind die üblichen, zu verabreichenden Dosen 4, 6, 14 und 46 mg/kg s.c. Das Volumen für die s.c.-Verabreichung beträgt 1 ml/100 g Körpergewicht.
Bei jeder behandelten Gruppe wird die Schwere des Tremors ausgedrückt als prozentuale Veränderung der Bewertungen in Beziehung auf die Vergleichsgruppe. Der ED50-Wert kann so berechnet werden.
Für jede behandelte Gruppe wird das Auftreten peripherer Symptome ausgedrückt als prozentuale Änderung der Gesamtbewertung (pro Maus) in Beziehung auf die Kontrollgruppe. Der ED50-Wert für diese peripheren Symptome kann so berechnet werden.
Tabelle I Struktur Druckschrift Anti-Serot. Anti-Histam. Reserpin Antagonismus LD5U ED50 i.p. ED50 Lp. i.p. Maus
ug/kg Maus ;jg/kg Maus mg/kg % i.p. Maus
A.
B.
C.
NL-PS 1 29 434 DE-PS 16 95 556 13 US-PS 35 34 041
12
NL-PS 154 511 DE-PS 17 70 756 US-PS 37 01 778 GB-PS 12 29 041
6,8
10 30
10 32
-12')
-14 100-200
-37
+13
200-300
US-PS 34 35 042 inaktiv
77
10-30
65
Fortsetzung
Struktur Druckschrift Anti-SeroL Anti-Histam. Reserpin Antagonismus LD50 ED50 i.p. ED50 Lp. Lp. Maus
ug/kg Maus ug/kg Maus mg/kg % Lp. Maus
D.
erfindungsgemäße Verbindung
25
N-CH3
1) »-« = Verstärkung statt Antagonismus. Tabelle I!
10 +3
18 +41
32 +47
40 +62
100-200
Nr.
Reserpin-Antagonismus-Test i.p. (Maus)
mg/ kg
Akute Toxizität LD50 mg/kg i.p.
% Hemmung 100 < 200
62 200 < 300
77 200 < 300
35 200 < 300
53 200 < 300
60 200 < 300
30 200 < 300
80
1. 2. 3. 4. 5.
6.
CH2
CH2
CH2
CH2
7-CH3
7. O H
8. O H
9. NCH3 H
Vergl.-
verbindung		 Amitriptylin
CH3 40
CH3 40
H 40
CH3 40
CH, 40
H
H
H
H
(linksdrehendes Enantiomer)
H CH3 40
(rechtsdrehendes Enantiomer)
13-CH3 CH3 40
H-CH3 CH3 32
H CH3 32
40
83 78 63
Tabelle ΠΙ
Anticholinerge Eigenschaften
Txemorin ist eine Verbindung, die indirekt die Muskarin-Rezeptoren stimuliert.
Muskarin-Rezeptoien sind cholinerge Rezeptoren; eine Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer zentralen Wirkung, nämlich der Induktion von Tremor und einer Veränderung von peripheren Wirkungen wie Tränenbildung, Speichelbildung und Defakation.
Ein anticholinerges Mittel ist im Stande, diese durch Tremorin hervorgerufenen Wirkungen zu antagonisieren.
10
Wirkstoff Antagonismus der durch Tremorin induzier
ten zentralen oder peripheren Wirkungen
ED50 mg/kg (Maus) Antagonismus des Antagonismus der Tremors peripheren Symptome Vergleich: Amitriptylin 3 4
X R1 R2 R3
CH2 H H CH3
CH2 H H H
O H H CH3
O H 13-CH3 CHj
CH2 X) H H CHj
CH2 XX) H H CHj
O 7-CH1 H CH3
x) Linksdrehendes Isomer.
**) Rechtsdrehendes Isomer.
15 >50
CH2 H H H >22 >22
22 »22
30 30
>22 »22
8 5
χ) Linksdrehendes Isomer. 40
10

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Dibenzo-pyrimido-azepin, -oxazepin und -diazepin der allgemeinen Formel X
in der X ein Sauerstoffatom, die Gruppe - N(CH3) - oder die Gruppe - CH2 - bedeutet, R, und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoflatom oder Methylgruppe ist, sowie deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Diamin der Formel
in der Q zwei WasserstofTatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet und X, R1, R2 und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon kondensiert mit einem Reagens der Formel:
Z, Y = C
Z2
in der Y zwei WasserstofTatome, ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und Z\ und Z2 gleich oder verschieden sein können und reaktionsfähige bzw. bei der Kondensation austretende Gruppen bedeuten oder zusammen eine zweiwertige Gruppe, kondensiert und anschließend, wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder Q ein Sauerstoffatom ist, die entstehende Verbindung reduziert und gegebenenfalls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder ein Säureadditionssalz umwandelt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame Dibenzo-pyrimido-azepine, -oxazepine und -diazepine mit antidepressiven und angstlösenden (anxiolytischen) Eigenschaften.
Aus der GB-PS 12 29 252, der DE-PS 16 95 556 und der DE-PS 17 70 756 sind Verbindungen bekannt, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheiden, daß sie einen Piperazin- anstelle eines hydrierten Pyrimidinringes enthalten. Diese bekannten Piperazinderivate besitzen Antihistamin-und Antiserotoninwirkung, jedoch keine Antireserpinwirkung.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
in der X ein Sauerstoffatom, die Gruppe -N(CH3)- oder die Gruppe -CH2- bedeutet, Rt und R jeweils ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe ist, sowie deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen ein vollständig anderes pharmakologisches Profil besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Gegensatz zu den in
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