**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE Verbindungen der Formel I,
EMI1.1
worin Rl für Chlor und R2 für Wasserstoff oder R1 für Wasserstoff und R2 für Fluor stehen und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalzen dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
EMI1.2
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für ein Anion steht, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bzw. deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel,
EMI1.3
worin Rl für Chlor und R2 für Wasserstoff oder Rl für Wasserstoff und R2 für Fluor stehen, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der Formel I fallen unter den Schutzumfang des Schweizer Gesuches Nr. 8829/80-2, sie werden jedoch darin nicht spezifisch genannt. Die Verbindungen der Formel I besitzen besonders wertvolle pharmakologische Ei genschaften.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
EMI1.4
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für ein Anion steht, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Das Verfahren kann unter Verwendung der zur Reduktion von N-substituierten Pyridiniumsalzea geeigneten Reduktionsmitteln, z.B. mit Natriumborhydrid, in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol- dimethyläther oder Äthylenglykol-dimethyläther, durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei pH 67 durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 20 und 65 "C, vorzugsweise zwischen 35 und 45 "C. Y steht z.B. für ein Halogenion, insbesondere Chlorid, Bromid oder Jodid, oder für ein Arylsulfonat, z. B. p-Toluolsulfonat.
Die Verbindungen der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III,
EMI1.5
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, CH3-Y IV worin Y obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Isopropanol oder Dimethylformamid. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 20 C und Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20 und 40 C.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der Formel V,
EMI2.1
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI,
EMI2.2
worin beide X unabhängig voneinander für Chlor oder Brom stehen, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 130 und 210 "C, vorzugsweise zwischen 160 und 190 "C.
Zu den Verbindungen der Formel V kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII,
EMI2.3
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Aktivitäten aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie eine neuroleptische Wirkung. Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Hemmung der Laufaktivität bei Mäusen nach p.o. Verabreichung von 1 bis 50 mg/kg p.o.
Wirksubstanz gemäss Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469484 (1958)1 gemessen wird. Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner die durch 4,a-Dimethyl-m-tyramin induzierte Hypermotilität bei Mäusen nach Verabreichung des Wirkstoffes in Dosen von 0,1 bis lOmg/kg i.p.
[Methode nach C. Rüdeberg, Psychopharmacology 59, 247-254 (1978)1. Die Verbindungen der Formel I sind daher als Neuroleptika verwendbar.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,2 bis 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 25 bis ca. 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 6 bis ca. 300 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung. Diese Wirkung zeigt sich in Standard Tests, beispielsweise durch Hemmung einer Tetrabenazininduzierten Katalepsie und Ptosis bei Ratten nach i.p. Verabreichung des Wirkstoffes von 5 bis 15 mg/kg Tierkörpergewicht unter Verwendung der Methode von G. Stille (Arzneimittelforschung 1964, 14, 534). Die Verbindungen der Formel I sind daher als Antidepressiva verwendbar.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis ca. 15 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen ca. 10 und ca. 500 mg/kg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll ca. 2 bis ca. 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner einschlaffördernd und schlafvermehrend, wie mit Hilfe entsprechender Testmethoden nachgewiesen werden kann. Beispielsweise verlängern die Verbindungen der Formel I die Schlafphase II und reduzieren die Wachphase bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 0,5 bis 80 mg/kg p. o. [Methode nach H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975)1.
Die Verbindungen der Formel I sind daher als Schlafmittel geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 80 mg pro kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in einer Einzeldosis kurz vor der Schlafenszeit. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 10 bis ca. 100 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 2 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 8-Chlor-5,6-dihydro-5-(l -methyl-4-piperidinyl)- 11 H-dibenz [b, e]azepin
Zu einer Suspension von 1,25 g Natriumborhydrid in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther tropft man bei 35 die Lösung von 3,0 g 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-1 lH-dibenz [b,e]aze- pin-5-yl)- 1 -methyl-pyridinium-jodid in 33 ml Diäthylenglykoldimethyläther/Wasser 10:1. Nach beendeter Zugabe rührt man noch während 3 Stunden bei 35". Danach wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ex trahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in Äthanol gelöst und mit der äquimolarenMenge Maleinsäure behandelt, wobei nach Zugabe von Ather das Maleinat der Titelverbindung auskristallisiert, Smp. 182 bis 185 .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-(8-Chlor-5,6 dihydro- 11 H-dibenz [b, e]azepin-5-yl)-1-methylpyridinium- jodid kann wie folgt beschrieben hergestellt werden: a) 8-Chlor-5,6-dihydro-1 1H-dibenz [b, e]azepin
Zu der Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in
100 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung zuerst
1,05 ml Chloroform und dann in Portionen 3,0 g 8-Chlor 5,6-dihydro-1 H-dibenz fb,ejazepin-6-on. Anschliessend lässt man 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach tropft man unter Eiskühlung 9,0 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zu, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Äther nach. Das Filtrat wird eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird aus Methylenchlorid/Äther/ Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 132 bis 135 erhält.
b) 4-(8-Chlor-5,6-dihydro- 11 H-dibenz [b,e]azepin-5-yl)-1- methyl-pyridiniumjodid
Ein Gemisch von 1,5 g 8-Chlor-5,6-dihydro-1 lH-dibenz Ib,e]azepin und 5,1 g 4-Brom-pyridin-Hydrochlorid wird während 4 Stunden auf 185" erhitzt. Das Raktionsgemisch wird zwischen 2N Salzsäure und Äther verteilt, die salzsauren Phasen mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an der 15-fachen Gewichtsmenge Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 9:1:0,1 als Eluationsmittel chromatographiert.
Der Eindampfrückstand der Fraktionen mit dem Hauptprodukt 4-(8-Chlor-5,6-dihydro 11 H-dibenz [b,e]azepin-5-yl)pyridin (1,0 g) wird in 12 ml Acetonitril gelöst und mit 1,0 ml Methyljodid bei 40 versetzt. Das Gemisch wird während 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält.
Beispiel 2:
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel 1: Beispiel Rl R2 Smp.* a Cl H 198-202 b H F 193-197 * Maleinat
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS Compounds of Formula I,
EMI1.1
wherein Rl is chlorine and R2 is hydrogen or R1 is hydrogen and R2 is fluorine and their acid addition salts.
2. A process for the preparation of compounds of the formula I or their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
EMI1.2
wherein Rl and R2 are as defined above, and Y is an anion, reduced and, if desired, a free base obtained is converted into an acid addition salt.
3. Remedies, characterized by a content of compounds according to claim 1 or their pharmaceutically usable acid addition salts.
The present invention relates to compounds of the formula
EMI1.3
wherein Rl is chlorine and R2 is hydrogen or Rl is hydrogen and R2 is fluorine, their acid addition salts and a process for their preparation.
The compounds of formula I fall within the scope of protection of Swiss application no. 8829 / 80-2, but they are not specifically mentioned therein. The compounds of formula I have particularly valuable pharmacological properties.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula II
EMI1.4
wherein Rl and R2 are as defined above, and Y is an anion, reduced and, if desired, a free base obtained is converted into an acid addition salt.
The process can be carried out using reducing agents suitable for the reduction of N-substituted pyridinium salts, e.g. with sodium borohydride, in a mixture of water and a water-miscible solvent, such as diethylene glycol dimethyl ether or ethylene glycol dimethyl ether. The process is conveniently carried out at pH 67. Suitable temperatures are between 20 and 65 "C, preferably between 35 and 45" C. Y stands e.g. for a halogen ion, especially chloride, bromide or iodide, or for an aryl sulfonate, e.g. B. p-toluenesulfonate.
The compounds of formula II can, for. B. can be prepared by using compounds of formula III,
EMI1.5
in which R1 and R2 have the above meaning, with compounds of the formula IV, CH3-Y IV in which Y has the above meaning.
The reaction is conveniently carried out in a polar solvent such as acetonitrile, isopropanol or dimethylformamide. Suitable temperatures are between 20 C and the boiling point of the solvent, preferably between 20 and 40 C.
To the compounds of formula III, z. B. arrive by using compounds of formula V,
EMI2.1
in which R 1 and R 2 have the above meaning, with compounds of the formula VI,
EMI2.2
where both X are independently chlorine or bromine.
The reaction is expediently carried out without solvent at temperatures between 130 and 210 ° C., preferably between 160 and 190 ° C.
To the compounds of formula V, z. B. arrive by using compounds of formula VII,
EMI2.3
where R and R2 have the above meaning reduced.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes.
The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa. As acids are e.g. As hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, fumaric acid and succinic acid are suitable.
The compounds of the formula I are notable for pharmacological activities and can therefore be used as medicines. In particular, they have a neuroleptic effect. This effect is shown, for example, in a test in which the inhibition of running activity in mice after p.o. Administration from 1 to 50 mg / kg p.o.
Active substance according to Caviezel and Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469484 (1958) 1 is measured. The compounds of formula I further inhibit hypermotility induced by 4, a-dimethyl-m-tyramine in mice after administration of the active ingredient in doses of 0.1 to 10 mg / kg i.p.
[Method according to C. Rüdeberg, Psychopharmacology 59, 247-254 (1978) 1. The compounds of the formula I can therefore be used as neuroleptics.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are generally obtained with a daily dose of approximately 0.2 to 100 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in extended release. For larger mammals, the amount to be administered daily should be approximately 25 to approximately 600 mg. The form suitable for oral administration should contain from about 6 to about 300 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I also have an antidepressant effect. This effect is shown in standard tests, for example by inhibition of tetrabenazine-induced catalepsy and ptosis in rats after i.p. Administration of the active ingredient from 5 to 15 mg / kg of animal body weight using the method of G. Stille (Arzneimittelforschung 1964, 14, 534). The compounds of the formula I can therefore be used as antidepressants.
The dose to be administered for this application depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of from about 0.1 to about 15 mg / kg of animal body weight. For larger mammals, a daily dose between about 10 and about 500 mg / kg is indicated. This daily amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in slow release form. The form suitable for oral administration should contain about 2 to about 250 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I also have a sleep-inducing and sleep-increasing effect, as can be demonstrated with the aid of appropriate test methods. For example, the compounds of formula I prolong the sleep phase II and reduce the waking phase in rats after administration in doses of 0.5 to 80 mg / kg p. o. [Method according to H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33: 159-163 (1975) 1.
The compounds of formula I are therefore suitable as sleeping pills.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are generally obtained with a daily dose of approximately 0.1 mg to approximately 80 mg per kg of animal body weight, conveniently administered in a single dose shortly before bedtime. For larger mammals, the amount to be administered daily should be from about 10 to about 100 mg. The form suitable for oral administration should contain from about 2 to about 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts which have the same level of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
The salts thereof can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1: 8-chloro-5,6-dihydro-5- (1-methyl-4-piperidinyl) - 11 H-dibenz [b, e] azepine
The solution of 3.0 g of 4- (8-chloro-5,6-dihydro-1 lH-dibenz [b, e] aze- pin-) is added dropwise at 35 to a suspension of 1.25 g of sodium borohydride in 10 ml of diethylene glycol dimethyl ether. 5-yl) - 1-methyl-pyridinium iodide in 33 ml diethylene glycol dimethyl ether / water 10: 1. After the addition is complete, the mixture is stirred at 35 "for 3 hours. The reaction mixture is then acidified with dilute hydrochloric acid and evaporated. The evaporation residue is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic phases are dried and evaporated.
The evaporation residue is dissolved in ethanol and treated with the equimolar amount of maleic acid, the maleate of the title compound crystallizing out after addition of ether, mp. 182 to 185.
The 4- (8-chloro-5,6 dihydro-11 H-dibenz [b, e] azepin-5-yl) -1-methylpyridinium iodide used as the starting compound can be prepared as follows: a) 8-chloro 5,6-dihydro-1 1H-dibenz [b, e] azepine
To the suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in
100 ml of tetrahydrofuran is added first with ice cooling
1.05 ml chloroform and then 3.0 g portions of 8-chloro 5,6-dihydro-1 H-dibenz fb, ejazepin-6-one. Then allowed to stir for 15 hours at room temperature. Thereafter, 9.0 ml of saturated potassium carbonate solution are added dropwise with ice cooling, the precipitate which has precipitated is filtered off and washed with ether. The filtrate is evaporated.
The evaporation residue is recrystallized from methylene chloride / ether / petroleum ether, giving the title compound of mp. 132 to 135.
b) 4- (8-Chloro-5,6-dihydro-11 H-dibenz [b, e] azepin-5-yl) -1-methyl-pyridinium iodide
A mixture of 1.5 g of 8-chloro-5,6-dihydro-1 lH-dibenz Ib, e] azepine and 5.1 g of 4-bromo-pyridine hydrochloride is heated to 185 "over 4 hours. The reaction mixture is partitioned between 2N hydrochloric acid and ether, the hydrochloric acid phases made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic layers are dried and evaporated , 1 chromatographed as eluent.
The evaporation residue of the fractions with the main product 4- (8-chloro-5,6-dihydro 11 H-dibenz [b, e] azepin-5-yl) pyridine (1.0 g) is dissolved in 12 ml of acetonitrile and treated with 1 , 0 ml of methyl iodide at 40. The mixture is stirred at room temperature for 90 minutes and then evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow oil.
Example 2:
Analogously to Example 1 and using suitable starting compounds, the following compounds of formula 1 are obtained: Example R1 R2 mp. * A Cl H 198-202 b H F 193-197 * maleate