Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 und R2 je Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Al koxygruppen oder Halogenatome, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4, R und R6 je niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder
Benzylgruppen, wovon eine im Phenylkern substi tuiert sein kann, durch insgesamt höchstens zwei der folgenden Gruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxy-,
Hydroxy-, Halogen- oder die Methylendioxygruppen, oder R4 und Rs zusammen mit dem anliegenden Stickstoff atom, den Piperidino-, l-Pyrrolidinyl-, Morpholino oder 4-Methyl-l-piperazinyl-rest. n 1, 2 oder 3 und X das Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende, analgetische, hypotensive, spasmolytische, sedative und antitussive Wirksamkeit. Sie können oral, rektal oder in Form wässriger Lösungen auch parenteral, z.B. - zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten, zur Linderung und Behebung von Schmerzen, von Hustenreizen oder Erregungszuständen verschiedener Genese verabreicht werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Zwischenprodukten sind R1 und R2 als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder sek. Butoxygruppe, und als Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Bromoder Fluoratom. Eine niedere Alkylgruppe R3 ist beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe.
R4, R und R6 sind unabhängig voneinander z.B. durch Methyl- Äthyl-, n-Pro pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2 -Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-l-me- thyläthyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methylpropyl-, 3-Hydroxy-l-methylpropyl-, Benzyl-, o-Fluorbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, p -Fluorbenzyl-, m-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, m-Me thylbenzyl-, p-Propylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p Äthoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, m-Hydroxybenzyl- oder 3-Methoxy-4-hydroxybenzylgruppen verkörpert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R"R., R5 und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben (insbesondere ein Halogenid, einen Arensulfonsäure- oder Methansulfonsäureester), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R4 und R5 unabhängig voneinander, wie auch zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um,
und führt die erhaltene Verbindung in ein quaternäres Ammoniumsalz über oder man setzt einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel III a
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in welcher R , R; und R6 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, um.
Die Umsetzungen werden beispielsweise bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis ca. 1200 in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie über schüssigem Amin. Wasser, Alkanolen. Dialkyläthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Als säurebindendes Mittel dient vorzugsweise ein Überschuss an Amin der allgemeinen Formel III bzw. III a, ferner kann z.B. auch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, Verwendung finden.
Die heterocyclischen Ausgangsstoffe, d.h. die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II. sind ihrerseits z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1, R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, oder mit Anhydriden von niedern oz-Halogen-. sc-Arensulfony]-oder z-Methansulfonyloxy- alkansäuren in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol oder Dimethylformamid. in der Wärme, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen z.B. beim Erhitzen von o-Benzoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel V,
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mit Alkandiaminen der allgemeinen Formel VI, H2N - Cff - (CH2)-. - NIl, (VI) wobei R1, Rt und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise auf Temperaturen von 120
1800, in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Amylalkohol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren oder in quaternäre Ammoniumsalze oder N-Oxide übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthanol, Methanol/ Diäthyläther oder Äthanol/Diäthyläther.
Zur Herstellung von quaternären Salzen können die durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erhaltenen Reaktionsprodukte mit niederen Alkyl- oder Benzylhalogeniden, insbesondere Jodiden, Bromiden und Chloriden oder mit niederen Alkylestern der Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt werden. Andererseits lassen sich quaternäre Salze und Säureadditionssalze auch in einem Arbeitsgang aus einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II gewinnen, indem man diesen mit einem Amin der allgemeinen Formel III a,
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umsetzt, in welcher R4 und R, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rs Wasserstoff oder eine wie Rt definierte Gruppe bedeutet.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Es ist von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden quartären Salze gut kristallisierbar u. nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als X kommen die Reste der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salixylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure in Betracht.
Ebenfalls eignen sich zur Verwendung als Arzneistoffe die Methohalogenide und Methosulfate, Äthohalogenide und -sulfate, die Propohalogenide und die Butohalogenide der allgemeinen Formel I.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90So einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose. Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsinitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 1 N-bishydroxyäthyl-glycyl)-lOb-phenyl- 1,3,4, Ob - tetrahydro - pyrirnido[2, 1 - alisoindol -6(2H)-on- methochlorid werden mit 351,60 g Lactose und 339,40 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 20 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 320 g Kartoffelstärke, 400 g Talk, 5,00 g Magnesiumstearat und 64 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 250 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 150 g l-(N,N-bishydroxyäthyl-glycyl)-l0b- - phenyl- 1,3,4,10b - tetrahydro - pyrimido [2,1-ajisoindol-6 (2H)-on-methochlorid, 173,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dra gée-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
32,7 7 1 -Chloracetyl-9b-phenyl- 1,2,3,9b- tetrahydro -SH-imidazo[2, 1 -a]isoindol-5-on (s. unten) werden in 20 ml Dioxan angeschlämmt und mit 33 g einer 41% eigen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt, wobei die Temperatur von ca. 200 auf 400 ansteigt. Während der Ausgangsstoff in Lösung geht, bilden sich zwei flüssige Phasen. Man rührt das Ganze 15 Minuten und leitet anschliessend Wasserdampf hindurch, bis der Amingeruch verschwunden ist. Beim Erkalten kristallisiert das 1 -(N, N-Dimethylglycyl)-9b-phenyl-1, 1,2,3,9b - tetrahydro-5H- -imidazo[2,1-a]isoindol-5-on aus. Es wird bei 200 abgenutscht.
Nach einer Umkristallisation aus je 150 ml Wasser und Methanol schmilzt es bei 147-1500. a) 33,5 g 1 -(N,N-dimethylglycyl)-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 500 ml Äthylacetat gelöst und bei Raumtemperatur mit 100 g Methyljodid versetzt. Das quaternäre Ammoniumsalz fällt sofort ölig aus und kristallisiert beim Waschen mit Hexan, Smp. 2330 unter Zersetzung. b) Das entsprechende Methochlorid erhält man beim Umsetzen von 32,7 g 1-Chloracetyl-9b-phenyl-1,2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo[2, 1 -a]isoindol-5-on mit einer Lösung von 50 ml Trimethylamin in 500 ml Äther.
Die im obigen Beispiel benötigte 1 -Chloracetyl-Ver- bindung wird z.B. wie folgt hergestellt:
22,6 g o-Benzoylbenzoesäure werden in 7,2 g Äthylendiamin eingetragen und die Mischung allmählich auf 1400 erhitzt. wobei das überschüssige Äthylendiamin und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestillieren.
Nach zweistündigem Rühren bei 1400 wird die Schmelze erkalten gelassen und durch Zugabe von wenig Benzol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine 9b-Phenyl- 1,2,3,9b-tetra- hydro-5H-imidazo[2. 1 -a]isoindol-5-on vom Smp. 1501510.
25 g des vorgenannten Produktes werden mit 34,2 g Chloressigsäureanhydrid in 100 ml Chlorbenzol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das 1-Chloracetyl-9b-phenyl-1, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2, 1-a]isoindol -5 - on vom Smp. 156-1580 erhält.
Beispiel 2 34,log 1 -Chloracetyl- 1 Ob-phenyl- 1,3,4, 1Ob-tetrahydro- pyrimido[2, 1 -alisoindol-6(2H)-on werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 36 g N-Methyl-diäthanolamin während 1 Stunde auf 900 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt mit Petroläther ausgefällt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so dass 1-(N,N-bis- hydroxyäthyl-glycyl)- lOb-phenyl - 1,3,4,10b - tetrahydro -pyrimido[2, 1 -a]isoindol-6(2H)-on-methochlorid vom Zersetzungspunkt 2000.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 1-Chloracetyl- verbindung wird z.B. wie folgt erhalten:
22,6 g o-Benzoylbenzoesäure und 8,9 g 1,3-Propandi- amin werden innerhalb einer Stunde auf 140 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt aus ca. 300 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so dass lOb-Phenyl -1,3,4,1 Ob-tetrahydro-pyrimido[2, 1-a] isoindol-6 - 6(2H) - on vom Smp. 176-1770.
26,4 g dieser Verbindung werden mit 100 ml Dimethylformamid und 34,2 g Chloressigsäureanhydrid 30 Minuten auf 90-950 erhitzt. Hierauf wird die Lösung mit viel Wasser versetzt und das amorph ausfallende Rohprodukt in Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch von je ca. 40 ml Methanol und Cyclohexan umkristalisiert. Man erhält das 1-Chloracetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyr- imido[2, 1 -a]isoindol-6(2H)-on vom Smp. 1570.
Process for the preparation of new, condensed heterocyclic compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new, condensed heterocyclic compounds.
Compounds of general formula I,
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in which R1 and R2 each are hydrogen atoms, lower alkyl or alkoxy groups or halogen atoms, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R4, R and R6 are each lower alkyl, hydroxyalkyl or
Benzyl groups, one of which can be substituted in the phenyl nucleus, by a total of at most two of the following groups, lower alkyl and / or alkoxy,
Hydroxy, halogen or methylenedioxy groups, or R4 and Rs together with the adjacent nitrogen atom, the piperidino, l-pyrrolidinyl, morpholino or 4-methyl-l-piperazinyl radical. n is 1, 2 or 3 and X is the anion of a pharmaceutically acceptable acid, have not yet become known.
As has now been found, these new compounds have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory, analgesic, hypotensive, spasmolytic, sedative and antitussive activity. They can be administered orally, rectally or in the form of aqueous solutions also parenterally, e.g. - Are administered for the treatment of rheumatic and other inflammatory diseases, for the relief and elimination of pain, coughing stimuli or states of excitement of various origins.
In the compounds of general formula I and the associated intermediates, R1 and R2 are lower alkyl or alkoxy groups, e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl group or the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or sec. Butoxy group, and as a halogen atom, e.g. B. a chlorine, bromine or fluorine atom. A lower alkyl group R3 is, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl group.
R4, R and R6 are independently of one another e.g. by methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2 -Hydroxybutyl-, 3-hydroxybutyl-, 4-hydroxybutyl-, 2-hydroxy-l-methylpropyl-, 3-hydroxy-l-methylpropyl-, benzyl-, o-fluorobenzyl-, m-fluorobenzyl-, p -fluorobenzyl-, m-chlorobenzyl, p-chlorobenzyl, m-methylbenzyl, p-propylbenzyl, p-methoxybenzyl, p ethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, m-hydroxybenzyl or 3 -Methoxy-4-hydroxybenzyl groups embodied.
To prepare the compounds of the general formula I, a reactive ester of a compound of the general formula II is used,
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in which R "R., R5 and n have the meaning given under formula I (in particular a halide, an arenesulfonic acid or methanesulfonic acid ester), with a compound of the general formula III,
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in which R4 and R5 independently of one another, as well as together with the adjacent nitrogen atom, have the meaning given under formula I, in the presence of an acid-binding agent,
and converts the compound obtained into a quaternary ammonium salt, or a reactive ester of a compound of the general formula II is placed directly with an amine of the general formula III a
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in which R, R; and R6 have the meaning given under the general formula I to.
The reactions are carried out, for example, at room temperature or at elevated temperatures of up to about 1200 in suitable solvents or diluents, such as excess amine. Water, alkanols. Dialkyl ethers, dioxane, tetrahydrofuran, benzene or toluene carried out.
An excess of amine of the general formula III or III a is preferably used as the acid-binding agent; a tertiary organic base, such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine, can also be used.
The heterocyclic starting materials, i.e. the reactive esters of compounds of the general formula II. are in turn e.g. by reacting compounds of the general formula IV,
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in which R1, R and n have the meaning given under formula I, with halides, in particular chlorides or bromides, or with anhydrides of lower oz-halogen. sc-arensulfony] or z-methanesulfonyloxy alkanoic acids in the presence or absence of suitable solvents or diluents, such as e.g. Chlorobenzene or dimethylformamide. in the warm, e.g. can be prepared at the boiling point of the reaction mixture.
The compounds of the general formula IV arise e.g. when heating o-benzoylbenzoic acids of the general formula V,
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with alkanediamines of the general formula VI, H2N - Cff - (CH2) -. NIl, (VI) where R1, Rt and n have the meaning given under formula I, preferably at temperatures of 120
1800, in the presence or absence of organic solvents, e.g. Chlorobenzene, o-dichlorobenzene, toluene, xylene, amyl alcohol.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted in the customary manner into their addition salts with inorganic and organic acids or into quaternary ammonium salts or N-oxides. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethanol, methanol / diethyl ether or ethanol / diethyl ether.
To prepare quaternary salts, the reaction products obtained by reacting compounds of general formula II with compounds of general formula III can be reacted with lower alkyl or benzyl halides, in particular iodides, bromides and chlorides, or with lower alkyl esters of sulfuric acid or organic sulfonic acids, with or without a solvent will. On the other hand, quaternary salts and acid addition salts can also be obtained in one operation from a reactive ester of a compound of the general formula II by treating this with an amine of the general formula III a,
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converts, in which R4 and R, have the meaning given in the general formula I and Rs is hydrogen or a group as defined for Rt.
For use as drugs, non-toxic acid addition salts can be used in place of free bases, i. E. Salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is advantageous if the quaternary salts to be used as medicinal substances are easy to crystallize u. are not or only slightly hygroscopic. X are the residues of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salixylic acid, mandelic acid, all of them.
The methohalides and methosulfates, ethohalides and sulfates, the propohalides and the butohalides of the general formula I are also suitable for use as medicinal substances.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses range between 10 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-200 mg of an active ingredient according to the invention. Furthermore, the use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, is also possible.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1-90So of a compound of the general formula I.
To produce them, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose. Sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or poly ethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights to form tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a lacquer dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
Unit forms for rectal use are e.g. Suppositories, which consist of a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weight, into consideration.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000 g of 1 N-bishydroxyethyl-glycyl) -lOb-phenyl-1,3,4, Ob - tetrahydro - pyrirnido [2, 1 - alisoindole -6 (2H ) -on methochloride are mixed with 351.60 g of lactose and 339.40 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 20 g of stearic acid and granulated through a sieve.
After drying, 320 g of potato starch, 400 g of talc, 5.00 g of magnesium stearate and 64 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 250 mg and 100 mg active ingredient content, if desired with partial notches for a finer adjustment of the Dosage can be provided. b) From 150 g of l- (N, N-bishydroxyethyl-glycyl) -l0b- - phenyl- 1,3,4,10b - tetrahydro - pyrimido [2,1-ajisoindol-6 (2H) -one methochloride, 173 , 90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid are made into granules which, after drying, are mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and added to 10,000 Dra gée cores pressed.
These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
32.7 7 1 -chloroacetyl-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro -SH-imidazo [2, 1 -a] isoindol-5-one (see below) are suspended in 20 ml of dioxane and with 33 g of a 41% own aqueous solution of dimethylamine are added, the temperature rising from approx. 200 to 400. While the starting material goes into solution, two liquid phases are formed. The whole thing is stirred for 15 minutes and then steam is passed through until the amine odor has disappeared. On cooling, the 1 - (N, N-dimethylglycyl) -9b-phenyl-1, 1,2,3,9b-tetrahydro-5H- -imidazo [2,1-a] isoindol-5-one crystallizes out. It is sucked off at 200.
After recrystallization from 150 ml each of water and methanol, it melts at 147-1500. a) 33.5 g of 1 - (N, N-dimethylglycyl) -9b-phenyl-1, 2,3,9b-tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one (prepared according to Example 1) are dissolved in 500 ml of ethyl acetate and treated with 100 g of methyl iodide at room temperature. The quaternary ammonium salt immediately precipitates as an oily and crystallizes on washing with hexane, mp 2330 with decomposition. b) The corresponding methochloride is obtained when reacting 32.7 g of 1-chloroacetyl-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-SH-imidazo [2, 1 -a] isoindol-5-one with a Solution of 50 ml of trimethylamine in 500 ml of ether.
The 1-chloroacetyl compound required in the above example is e.g. manufactured as follows:
22.6 g of o-benzoylbenzoic acid are introduced into 7.2 g of ethylenediamine and the mixture is gradually heated to 1,400. the excess ethylenediamine and the water released during the reaction distilling off.
After stirring for two hours at 1400, the melt is allowed to cool and crystallized by adding a little benzene. After recrystallization from benzene, pure 9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2. 1 -a] isoindol-5-one of m.p. 1501510.
25 g of the above product are refluxed with 34.2 g of chloroacetic anhydride in 100 ml of chlorobenzene for 30 minutes. After evaporation in vacuo, the residue is recrystallized from ethyl acetate, the 1-chloroacetyl-9b-phenyl-1, 2,3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol -5 - one of m.p. 156-1580.
Example 2 34, log 1 -Chloracetyl- 1 Ob-phenyl-1,3,4,1Ob-tetrahydropyrimido [2, 1 -alisoindol-6 (2H) -one are dissolved in 50 ml of dioxane and mixed with 36 g of N- Methyl diethanolamine heated to 900 for 1 hour. After cooling, the crude product is precipitated with petroleum ether and recrystallized from alcohol. This gives 1- (N, N-bis-hydroxyethyl-glycyl) -10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydro-pyrimido [2,1-a] isoindole-6 (2H) -one methochloride from decomposition point 2000.
The 1-chloroacetyl compound required as starting material is e.g. obtained as follows:
22.6 g of o-benzoylbenzoic acid and 8.9 g of 1,3-propanediamine are heated to 140 over the course of one hour and kept at this temperature for one hour. After cooling, the crude product is recrystallized from approx. 300 ml of ethyl acetate. This gives 10b-phenyl -1,3,4,1 Ob-tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6-6 (2H) - one of melting point 176-1770.
26.4 g of this compound are heated to 90-950 for 30 minutes with 100 ml of dimethylformamide and 34.2 g of chloroacetic anhydride. A lot of water is then added to the solution and the amorphous crude product is dissolved in benzene. This solution is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a mixture of approx. 40 ml of methanol and cyclohexane each. 1-Chloroacetyl-10b-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyrimido [2, 1 -a] isoindol-6 (2H) -one with a melting point of 1570 is obtained.