Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 und Ro Wasserstoffatome, niedere Alkyl-oder Alkoxygrup pen oder Halogenatome bedeuten, Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und n 1, 2 oder 3 bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische Wirksamkeit.
Sie können oral, rektal oder in Form wässriger Lösungen auch parenteral, z. B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten, zur Linderung und Behebung von Schmerzen, von Hustenreizen oder Erregungszuständen verschiedener Genese, verabreicht werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Zwischenprodukten sind Ri und R2 als niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Butylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-oder sek. Butoxygruppe, und als Halogenatom z. B. ein Chlor-, Bromoder Fluoratom. Eine niedere Alkylgruppe R3 ist beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze reduziert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Ri, Ra, R3 und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und führt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann z. B. mittels Zinn (II) chlorid und Salzsäure in Methanol oder Äthanol, oder mittels Zink oder Eisen in Eisessig oder Gemischen von Salzsäure und Essigsäure vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch katalytisch aktivierten Wasserstoff reduziert werden. Als Katalysator kann z. Z. Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle und als Lösungsmittel Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran bei Normaldruck oder massig erhöhtem Druck und Raumtemperatur verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher Rl, R, und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, oder mit Anhydriden von niederen rz-Halogen-, α-Arensulfonyloxy- oder a-Methansulfonyloxyalkansäuren in An-oder Abwesenheit geeigneter Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Chlorbenzol oder Dimethylformamid, in der Wärme, z.
B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und Umsetzung der erhalten reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rl, R2, Rs und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Natriumazid in organischen Reaktionsmedien, wie z. B. Aceton, dem gegebenenfalls wenig Essigsäure beigefügt ist, herstellbar. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar. Sie entstehen z.
B. beim Erhitzen von o-Benzoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel V
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mit Alkandiaminen der allgemeinen Formel VI, H2N¯CH2¯ (CH2) n¯NH2 (VI) wobei Rj, Ra und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise auf Temperaturen von 120 bis 180 , in An-oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Amylalkohol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthanol, Methanol-Diäthyläther oder Äthanol-Diäthyläther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaddi- tionssalze eingesetzt werden. Dabei ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me thansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansul- fonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronen- säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne er wähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Ker- nen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungs- mitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magne siumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neztralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 1-Glycyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on werden mit 351, 60 g Lactose und 339, 40 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 20 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 320g Kartoffelstärke, 400 g Talk, 5, 00 g Magnesiumstearat und 64 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 250 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g Wirkstoff, z. B. 1-Glycyl-9b-phenyl- -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2, 1-a] isoindol-5-on,
175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502, 28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120mg und enthalten je 25mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Eine Anschlämmung von 33, 3 g 1-Azidoacetyl-9b- -phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5 -on in 500 ml Methanol wird innerhalb einer Stunde portionenweise mit einer Lösung von 39 g Zinn (II) chlorid in 50 ml konz. Salzsäure und 140 ml Methanol versetzt.
Nach insgesamt 2 Stunden wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mittels Natronlauge auf pH 9 gestellt. Das dabei amorph ausgefallene Produkt wird in verdünnter Schwefelsäure gelöst und die Lösung mit Natronlauge neutralisiert.
Dabei kristallisiert das Rohprodukt aus. Durch Umkristallisation aus Toluol erhält man das reine 1-Glycyl-9b- -phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol vom Smp. 165 bis 166, 5 .
In analoger Weise werden hergestellt : b) 1-Glycyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyri- mido [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on ; c) 1-Glycyl-11 b-phenyl-1, 2, 3, 4, 5, 1 lb-hexahydro-7H- - [1, 3] diazepino [2, 1-a] isoindol-7-on ; d) l-Clycyl-9b-(p-chlorphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; e) 1-Clycyl-9b-(p-methoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; f) I-Glycyl-9b- (p-äthoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ;
g) I-Glycyl-9b- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; h) 1-Glycyl-9b- (3, 4-xylyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H -imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; i) l-Glycyl-lOb-(p-methoxyphenyl)-1, 3, 4, lOb-tetra- hydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on ; j) l-Alanyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imid- azo [2, 1-a] isoindol-5-on ; k) 1- (2-Amino-butyryl)-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahy dro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on.
Die Ausgangsstoffe für obiges Beispiel werden wie folgt erhalten : a') 25 g 9b-Phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on (Smp. 150-151 ) werden mit 34, 2g Chloressigsäureanhydrid in 100ml Chlorbenzol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das l-Chloracetyl-9b-phenyl- -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on vom Smp. 156-158 erhält.
Analog erhält man : bl) l-Chloracetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro -pyrimidino [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on, Smp. 157 ; cl) l-Chloracetyl-11 b-phenyl-l, 2, 3, 4, 5, llb-hexahy dro-7H-1, 3-diazepino [2, 1-a] isoindol-7-on, Schmelzpunkt 203 bis 207 ; d') l-Chloracetyl-9 b-(p-chlorphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, Smp. 163-165, 5 ; el) l-Chloracetyl-9 b-(p-methoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-te trahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, ölig ;
fl) 1-Chloracetyl-9b-(p-äthoxyphenyl)-l, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, Smp. 132-135 ; gl) l-Chloracetyl-9b-(3, 4-dimethoxyphenyl-1, 2, 3, 9b -tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, ölig ; hl) I-Chloracetyl-9b- (3, 4-xylyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, ölig ; il) l-Chloracetyl-lOb-(p-methoxyphenyl)-1, 3, 4, lOb -tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on, Smp. 135 bis 136 ;
jl) 1- (2-Brompropionyl)-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahy dro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, Smp. 157 bis 159 (unter Verwendung von 17, 5 g 2-Brompropionylchlorid anstelle des Chloressigsäureanhydrids hergestellt) ;
kl) 1- (2-Brombutyryl)-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, Smp. 161-164 aus Methanol (unter Verwendung von 18, 5 g 2-Brombutyrylchlorid anstelle des Chloressigsäureanhydrids hergestellt). a ) Zu einer Anschlämmung von 32, 6 g 1-Chlorace- tyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on in 100 ml Aceton und 5 ml Eisessig werden innerhalb einer Stunde 10 g Natriumazid, gelöst in 15 ml Wasser, zugetropft. Nach 15stündigem Rühren bei 20 bis 25 werden 100 ml Wasser zugegeben.
Das gut kristallisierte Produkt wird nach einer Stunde abgenutscht, mit Wasser-Aceton-Gemisch gewaschen und bei 70 im Vakuum getrocknet. Man erhält so das 1-Azidoacetyl- -9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol -5-on vom Smp. 173-176 .
In analoger Weise werden hergestellt : b=) 1-Azidoacetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro -pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on vom Smp. 144-146 (aus Äthanol) ; c2) 1-Azidoacetyl-l l b-phenyl-1, 2, 3, 4, 5, 1 lb-hexahy- dro-7H- [l, 3] diazepino [2, 1-a]isoindol-7-on vom Schmelzpunkt 207 bis 212 (unter Zersetzung) ; d=) 1-Azidoacetyl-9b-(p-chlorphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; e2) 1-Azidoacetyl-9b-(p-methoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ;
2) 1-Azidoacetyl-9b- (p-äthoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; g2) 1-Azidoacetyl-9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; h2) I-Azidoacetyl-9b- (3, 4-xylyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; i2) 1-Azidoacetyl-10b-(p-methoxyphenyl)-1,3, 4, lOb -tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on ;
j=) 1- (2-Azidopropionyl)-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahy dro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; k2) 1- (2-Azidobutyryl)-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on.
Process for the preparation of new, condensed heterocyclic compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new, condensed heterocyclic compounds.
Compounds of general formula I,
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in which R1 and Ro denote hydrogen atoms, lower alkyl or alkoxy groups or halogen atoms, Rs denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group and n denotes 1, 2 or 3, have not yet become known.
As has now been found, these new compounds and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic activity.
They can be administered orally, rectally or in the form of aqueous solutions, also parenterally, e.g. B. for the treatment of rheumatic and other inflammatory diseases, for the relief and elimination of pain, coughing stimuli or states of excitement of various origins.
In the compounds of the general formula I and the associated intermediates, Ri and R2 are, for example, lower alkyl or alkoxy groups. B. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl group or the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or sec. Butoxy group, and as a halogen atom e.g. B. a chlorine, bromine or fluorine atom. A lower alkyl group R3 is, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl group.
To prepare the compounds of general formula I and their acid addition salts, a compound of general formula II is reduced,
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in which Ri, Ra, R3 and n have the meaning given under formula I, and converts the compound of general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The reduction of the compounds of general formula I can, for. B. using tin (II) chloride and hydrochloric acid in methanol or ethanol, or using zinc or iron in glacial acetic acid or mixtures of hydrochloric acid and acetic acid. The compounds of the general formula II can also be reduced by catalytically activated hydrogen. As a catalyst, for. Z. Raney nickel or palladium on charcoal and the solvents used are dioxane, ethanol, methanol or tetrahydrofuran at normal pressure or moderately elevated pressure and room temperature.
The starting materials of the general formula II are in turn z. B. by reacting compounds of the general formula III,
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in which Rl, R, and n have the meaning given under formula I, with halides, in particular chlorides or bromides, or with anhydrides of lower rz-halogen, α-arenesulfonyloxy or α-methanesulfonyloxy alkanoic acids in the presence or absence of suitable solutions -or diluents, such as. B. chlorobenzene or dimethylformamide, in the heat, e.g.
B. at the boiling point of the reaction mixture, and implementation of the reactive esters obtained from compounds of the general formula IV,
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in which Rl, R2, Rs and n have the meaning given under formula I, with sodium azide in organic reaction media, such as. B. acetone, which may contain a little acetic acid, can be produced. Some compounds of the general formula III are known and others can be prepared analogously to the known. They arise z.
B. when heating o-benzoylbenzoic acids of the general formula V
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with alkanediamines of the general formula VI, H2N¯CH2¯ (CH2) n¯NH2 (VI) where Rj, Ra and n have the meaning given under formula I, preferably at temperatures from 120 to 180, in the presence or absence of organic solvents such as B. chlorobenzene, o-dichlorobenzene, toluene, xylene, amyl alcohol.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. ethanol, methanol diethyl ether or ethanol diethyl ether.
For use as medicinal substances, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases. It is advantageous here if the salts to be used as medicinal substances can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic.
For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, and phenyl acetic acid Emboxylic acid can be used.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses of the free bases and of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof range between 10 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-200 mg of an active ingredient according to the invention. Furthermore, the use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, is also possible.
Dosage unit forms for oral use contain as active ingredient between 5-90% of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of such. To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, if appropriate with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. in a mixture with fillers such as corn starch, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulfite (Na2S2O) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with a Neztralfettgrund base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols, into consideration.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.55%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following rules are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 1000 g of active ingredient, e.g. B. 1-Glycyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one are mixed with 351.60 g of lactose and 339.40 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 20 g of stearic acid and granulated through a sieve.
After drying, 320 g of potato starch, 400 g of talc, 5.00 g of magnesium stearate and 64 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 250 mg and containing 100 mg of active ingredient, which, if desired, are provided with partial notches for finer adjustment of the dosage could be. b) From 250 g of active ingredient, e.g. B. 1-Glycyl-9b-phenyl- -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2, 1-a] isoindol-5-one,
175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid are used to produce granules which, after drying, are mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and made into 10,000 dragee -Presses cores.
These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g arabic gum, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) A slurry of 33.3 g of 1-azidoacetyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one in 500 ml of methanol is within one hour in portions with a solution of 39 g of tin (II) chloride in 50 ml of conc. Hydrochloric acid and 140 ml of methanol are added.
After a total of 2 hours, the methanol is distilled off, the residue is taken up in water and the pH is adjusted to 9 using sodium hydroxide solution. The amorphous product is dissolved in dilute sulfuric acid and the solution is neutralized with sodium hydroxide solution.
The crude product crystallizes out. The pure 1-glycyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindole with a melting point of 165 to 166.5 is obtained by recrystallization from toluene.
The following are prepared in an analogous manner: b) 1-Glycyl-10b-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one; c) 1-glycyl-11b-phenyl-1, 2, 3, 4, 5, 1 lb-hexahydro-7H- - [1, 3] diazepino [2, 1-a] isoindol-7-one; d) l-Clycyl-9b- (p-chlorophenyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; e) 1-Clycyl-9b- (p-methoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; f) I-glycyl-9b- (p-ethoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one;
g) I-glycyl-9b- (3, 4-dimethoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; h) 1-Glycyl-9b- (3, 4-xylyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H -imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; i) l-Glycyl-lOb- (p-methoxyphenyl) -1, 3, 4, lOb-tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one; j) l-alanyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imid-azo [2, 1-a] isoindol-5-one; k) 1- (2-amino-butyryl) -9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one.
The starting materials for the above example are obtained as follows: a ') 25 g of 9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one (melting point 150-151 ) are refluxed for 30 minutes with 34.2 g of chloroacetic anhydride in 100 ml of chlorobenzene. After evaporation in vacuo, the residue is recrystallized from ethyl acetate, the l-chloroacetyl-9b-phenyl- -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one from 156-158.
The following is obtained analogously: bl) l-chloroacetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyrimidino [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one, m.p. 157; cl) 1-chloroacetyl-11 b-phenyl-1, 2, 3, 4, 5, llb-hexahydro-7H-1, 3-diazepino [2, 1-a] isoindol-7-one, melting point 203 to 207 ; d ') 1-Chloroacetyl-9b- (p-chlorophenyl) -1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, m.p. 163-165.5 ; el) 1-chloroacetyl-9b- (p-methoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-te trahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, oily;
fl) 1-chloroacetyl-9b- (p-ethoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, m.p. 132-135; gl) 1-chloroacetyl-9b- (3, 4-dimethoxyphenyl-1, 2, 3, 9b -tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, oily; hl) I-chloroacetyl-9b - (3, 4-xylyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, oily; il) l-chloroacetyl-lOb- (p-methoxyphenyl) -1, 3, 4, lOb -tetrahydro-pyrimido [2,1-a] isoindol-6 (2H) -one, m.p. 135 to 136;
jl) 1- (2-Bromopropionyl) -9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, m.p. 157 to 159 (using 17.5 g of 2-bromopropionyl chloride produced instead of the chloroacetic anhydride);
kl) 1- (2-bromobutyryl) -9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one, m.p. 161-164 from methanol (using of 18.5 g of 2-bromobutyryl chloride instead of the chloroacetic anhydride). a) To a suspension of 32.6 g of 1-chloroacetyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one in 100 ml of acetone and 5 ml of glacial acetic acid, 10 g of sodium azide, dissolved in 15 ml of water, are added dropwise within one hour. After stirring for 15 hours at 20-25, 100 ml of water are added.
The well-crystallized product is filtered off with suction after one hour, washed with a water-acetone mixture and dried at 70 in a vacuum. This gives 1-azidoacetyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol -5-one of melting point 173-176.
The following are prepared in an analogous manner: b =) 1-Azidoacetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one of melting point 144-146 ( from ethanol); c2) 1-Azidoacetyl-l l b-phenyl-1, 2, 3, 4, 5, 1 lb-hexahydro-7H- [l, 3] diazepino [2, 1-a] isoindol-7-one from Melting point 207 to 212 (with decomposition); d =) 1-Azidoacetyl-9b- (p-chlorophenyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; e2) 1-Azidoacetyl-9b- (p-methoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one;
2) 1-Azidoacetyl-9b- (p-ethoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b-tetra hydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; g2) 1-Azidoacetyl-9b- (3,4-dimethoxyphenyl) -1, 2, 3, 9b tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; h2) I-azidoacetyl-9b- (3, 4-xylyl) -1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one; i2) 1-Azidoacetyl-10b- (p-methoxyphenyl) -1,3, 4, lOb -tetrahydro-pyrimido [2,1-a] isoindol-6 (2H) -one;
j =) 1- (2-Azidopropionyl) -9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one; k2) 1- (2-azidobutyryl) -9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-one.