JPS5912678B2 - 新規のピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規のピリミジン誘導体の製造方法Info
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- JPS5912678B2 JPS5912678B2 JP48106809A JP10680973A JPS5912678B2 JP S5912678 B2 JPS5912678 B2 JP S5912678B2 JP 48106809 A JP48106809 A JP 48106809A JP 10680973 A JP10680973 A JP 10680973A JP S5912678 B2 JPS5912678 B2 JP S5912678B2
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の生物学的に活性のあるピリミジン誘導体
に関するもので、特にへキサヒドローピリミジンージベ
ンゾーアゼピンおよびテトラヒドローピリミジンージベ
ンゾーオキシアゼピン、チオアゼピンおよび−ジアゼピ
ンに関するものである。
に関するもので、特にへキサヒドローピリミジンージベ
ンゾーアゼピンおよびテトラヒドローピリミジンージベ
ンゾーオキシアゼピン、チオアゼピンおよび−ジアゼピ
ンに関するものである。
英国特許１２２９２５２の化合物はピリミジン環のかわ
りにピペラジンを含有している点で本発明化合物とは異
なる。
りにピペラジンを含有している点で本発明化合物とは異
なる。
この既知のピペラジン誘導体は抗ヒスタミンおよび抗セ
ロトニン活性を持つている。一般式 （式中ｒおよび８は０−１の整数を表わし、Ｒ１および
Ｒ，はヒドロキシζハロゲン、炭素原子１−６個のアル
キルまたはアルコキシ、またはトリフルオロメチル基を
表わし、Ｒ３は水素または炭素原子１−６個のアルキル
基、炭素原子７一１０個のフエニルアルキル基を表わし
、ｘは酸素、硫黄、ＮＲ４基または−ＣＨ，一基を表わ
し、Ｒ４は炭素原子１−６個のアルキル基を表わす）で
示される本ピリミジン誘導体、薬剤として許容可能な酸
付加塩および薬剤として許容可能な第四級アンモニウム
化合物が完全に異なる薬学的側面を持つていることが意
外にもここで観察された。
ロトニン活性を持つている。一般式 （式中ｒおよび８は０−１の整数を表わし、Ｒ１および
Ｒ，はヒドロキシζハロゲン、炭素原子１−６個のアル
キルまたはアルコキシ、またはトリフルオロメチル基を
表わし、Ｒ３は水素または炭素原子１−６個のアルキル
基、炭素原子７一１０個のフエニルアルキル基を表わし
、ｘは酸素、硫黄、ＮＲ４基または−ＣＨ，一基を表わ
し、Ｒ４は炭素原子１−６個のアルキル基を表わす）で
示される本ピリミジン誘導体、薬剤として許容可能な酸
付加塩および薬剤として許容可能な第四級アンモニウム
化合物が完全に異なる薬学的側面を持つていることが意
外にもここで観察された。
本発明化合物の抗ヒスタミンおよび抗セロトニン活性が
英国特許に記載の化合物の抗ヒスタミンおよび（または
）抗セロトニン活性と比較してかなり低いにもかかわら
ず、本発明による化合物は前述の英国特許に記載の化合
物とはまつたく反対に抗抑うつ活性を持つことを意味す
るレセルピン拮抗作用試験に陽性を示す。本発明による
化合物はこの種の化合物に通常使用するどの方法によつ
ても製造できる。
英国特許に記載の化合物の抗ヒスタミンおよび（または
）抗セロトニン活性と比較してかなり低いにもかかわら
ず、本発明による化合物は前述の英国特許に記載の化合
物とはまつたく反対に抗抑うつ活性を持つことを意味す
るレセルピン拮抗作用試験に陽性を示す。本発明による
化合物はこの種の化合物に通常使用するどの方法によつ
ても製造できる。
これらはしかしながら一般式〔式中Ｘ，．Ｒｌ、Ｒ２、
Ｒ３、ｒおよびｓは前記定義のとおりであり、Ｑは水素
（Ｈ，）を表わす〕で示される物質およびそれらの酸付
加塩から出発して非常に都合よく製造される。
Ｒ３、ｒおよびｓは前記定義のとおりであり、Ｑは水素
（Ｈ，）を表わす〕で示される物質およびそれらの酸付
加塩から出発して非常に都合よく製造される。
式の原料物質は式
〔式中Ｙは水素（Ｈ２）、酸素または硫黄を表わし、Ｚ
１およびＺ２は、ＹがＨ２のときはハロゲンを表わすか
、または一緒になつてＯを表わし、ＹがＨ２でないとき
はハロゲン、アルコキシ（１−６Ｃ）、アルキルチオ（
１−６Ｃ）、もしくはイミダゾール基を表わし、Ｙが硫
黄のときは一緒になつてＳを表わす。
１およびＺ２は、ＹがＨ２のときはハロゲンを表わすか
、または一緒になつてＯを表わし、ＹがＨ２でないとき
はハロゲン、アルコキシ（１−６Ｃ）、アルキルチオ（
１−６Ｃ）、もしくはイミダゾール基を表わし、Ｙが硫
黄のときは一緒になつてＳを表わす。
そしてこの基は式のジアミンの２つの窒素原子に付いて
いる水素原子と一緒に除去され、式（式中Ｘ．Ｙ．Ｑ．
Ｒｌ、Ｒ，、Ｒ３、ｒおよびｓは前記定義のとおりであ
る）で示される化合物を生じることができる〕で示され
る試薬との縮合により閉環する。
いる水素原子と一緒に除去され、式（式中Ｘ．Ｙ．Ｑ．
Ｒｌ、Ｒ，、Ｒ３、ｒおよびｓは前記定義のとおりであ
る）で示される化合物を生じることができる〕で示され
る試薬との縮合により閉環する。
もしＹが水素（Ｈ２）を表わすなら、Ｚ１およびＺ２は
ハロゲンを表わすか、または一緒になつて０を表わす。
ハロゲンを表わすか、または一緒になつて０を表わす。
この種の化合物に属する式の試薬は例えばメチレンクロ
リド、メチレンプロミドまたはホルムアルデヒドである
。もしＹが酸素または硫黄を表わすなら、Ｚ１およびＺ
２として最も適するものはハロゲン、アルコキシ（１−
６Ｃ）、アルキルチオ（１−６Ｃ）又はイミダゾール基
であり、またはＺ１およびＺ２が一緒になつて硫黄（Ｙ
も硫黄であるが）である。
リド、メチレンプロミドまたはホルムアルデヒドである
。もしＹが酸素または硫黄を表わすなら、Ｚ１およびＺ
２として最も適するものはハロゲン、アルコキシ（１−
６Ｃ）、アルキルチオ（１−６Ｃ）又はイミダゾール基
であり、またはＺ１およびＺ２が一緒になつて硫黄（Ｙ
も硫黄であるが）である。
この種の化合物に属し最も適する式の試薬は例えばホス
ゲン、チオホスゲン、エチルクロルホルメートのような
ハロ蟻酸エステル、ジメチル−またはジエチルカルボネ
ートのようなカルボン酸のエステル、Ｎ−Ｎ２−カルボ
ニルージーイミダゾールのような尿素誘導体、およびカ
ルボンジスルフイドである。未縮合反応での式の試薬と
してメチレンノ゛ラードまたはホルムアルデヒド（水溶
液）が好ましく使用され、本発明どおりの方法で望まし
い最終生成物収量を得る。
ゲン、チオホスゲン、エチルクロルホルメートのような
ハロ蟻酸エステル、ジメチル−またはジエチルカルボネ
ートのようなカルボン酸のエステル、Ｎ−Ｎ２−カルボ
ニルージーイミダゾールのような尿素誘導体、およびカ
ルボンジスルフイドである。未縮合反応での式の試薬と
してメチレンノ゛ラードまたはホルムアルデヒド（水溶
液）が好ましく使用され、本発明どおりの方法で望まし
い最終生成物収量を得る。
もし式（式中Ｙは酸素または硫黄を表わす）の試薬が使
用されるなら、所望の最終生成物を得るには得られた化
合物をさらに還元しなくてはならない。
用されるなら、所望の最終生成物を得るには得られた化
合物をさらに還元しなくてはならない。
このような還元には適当な還元剤はどれも使用出来る、
例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
またはジボランのような金属水素化物を使用できる。こ
の還元はまた金属または金属化合物の存在下での水素化
により触媒的に行なうことが出来る。もしＺ，および（
または）Ｚ２がハロゲンを表わすなら、縮合反応時に生
成するハロゲンハライドを除去することができる物質、
例えばピリジン、トリエチルアミンなどを通常反応混合
液に添加する。
例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
またはジボランのような金属水素化物を使用できる。こ
の還元はまた金属または金属化合物の存在下での水素化
により触媒的に行なうことが出来る。もしＺ，および（
または）Ｚ２がハロゲンを表わすなら、縮合反応時に生
成するハロゲンハライドを除去することができる物質、
例えばピリジン、トリエチルアミンなどを通常反応混合
液に添加する。
縮合反応はどの適当な溶媒中でも行なうことができる。
式の試薬としてメチレンハライドを使用するとジメチル
スルホキシド、スルホランまたはアセトニトリルのよう
な中性極性溶媒には特に都合がよい。しかし式の試薬だ
けで、つまり添加溶媒がない状態で縮合を行なうことが
可能である。式の試薬として尿素を使用するような場合
には縮合は溶解物中で行うことができる。本発明の式の
原料物質は類似の化合物のために記載されているどの方
法によつても製造できる。
スルホキシド、スルホランまたはアセトニトリルのよう
な中性極性溶媒には特に都合がよい。しかし式の試薬だ
けで、つまり添加溶媒がない状態で縮合を行なうことが
可能である。式の試薬として尿素を使用するような場合
には縮合は溶解物中で行うことができる。本発明の式の
原料物質は類似の化合物のために記載されているどの方
法によつても製造できる。
例えば化合物６−クロル−メチル−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ−ｅ〕−アゼピンをシアネート例えばソジウムシアネ
ートと反応させることができる。得られたニトリルは対
応するアミノ化合物に還元し必要に応じてさらに所望の
Ｒ３基を導入して式（Ｑ＝Ｈ，）の化合物を得る。本発
明の化合物の酸付加塩は遊離の塩基を薬剤として許容可
能な酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、リン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル
酸または安息香酸ど反応させるありふれた方法で製造す
る。
ｂ−ｅ〕−アゼピンをシアネート例えばソジウムシアネ
ートと反応させることができる。得られたニトリルは対
応するアミノ化合物に還元し必要に応じてさらに所望の
Ｒ３基を導入して式（Ｑ＝Ｈ，）の化合物を得る。本発
明の化合物の酸付加塩は遊離の塩基を薬剤として許容可
能な酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、リン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル
酸または安息香酸ど反応させるありふれた方法で製造す
る。
薬剤として許容可能な第四級アンモニウム化合物、特に
低級（１−４Ｃ）アルキル第四級アンモニウム化合物は
Ｉ式の化合物をアルキルハライド、例えばヨウ化メチル
または臭化メチルと反応させて得る。
低級（１−４Ｃ）アルキル第四級アンモニウム化合物は
Ｉ式の化合物をアルキルハライド、例えばヨウ化メチル
または臭化メチルと反応させて得る。
上記１式から判断すると本発明化合物は不斉炭素を含有
する。
する。
したがつて光学異性の対掌体が可能であり、これもまた
本発明の一部になる。現下の光学対掌体はラセミ混合物
から通常の方法で単離できる。式のラセミ体原料物質を
光学対掌体に分割しそれから縮合反応を行ない、または
Ｉ式の化合物の前述の合成時に得られる中間生成物を分
割することも可能である。濃縮反応後ベンゼン環の一つ
または両方に置換基を導入または修飾することももちろ
ん可能である。
本発明の一部になる。現下の光学対掌体はラセミ混合物
から通常の方法で単離できる。式のラセミ体原料物質を
光学対掌体に分割しそれから縮合反応を行ない、または
Ｉ式の化合物の前述の合成時に得られる中間生成物を分
割することも可能である。濃縮反応後ベンゼン環の一つ
または両方に置換基を導入または修飾することももちろ
ん可能である。
例えば存在するヒドロキシ基をアシル化またはアルコキ
シ基に変換し、アミノ基はハロゲン基に、メトキシ基を
ヒドロキシ基などにすることができる。Ｎ３一窒素原子
の置換基（Ｒ，）は置換されていない窒素原子（Ｒ，−
Ｈ）をアシル化し次いで得られたＮ−アシル化合物のカ
ルボニル部分を還元する縮合反応で得られる。
シ基に変換し、アミノ基はハロゲン基に、メトキシ基を
ヒドロキシ基などにすることができる。Ｎ３一窒素原子
の置換基（Ｒ，）は置換されていない窒素原子（Ｒ，−
Ｈ）をアシル化し次いで得られたＮ−アシル化合物のカ
ルボニル部分を還元する縮合反応で得られる。
Ｉ式のアルキル一で置換された窒素原子を置換されてい
ない窒素に変換すること、例えばクロル蟻酸エステルと
一緒に加熱し次いで得られた化合物を加水分解すること
もまた当業者には明白なことである。
ない窒素に変換すること、例えばクロル蟻酸エステルと
一緒に加熱し次いで得られた化合物を加水分解すること
もまた当業者には明白なことである。
本発明の化合物はすでに述べたように英国特許１２２９
２５２に記載の既知の関連ピペラジン誘導体と比較する
とまつたく異なる薬学的側面を持つている。
２５２に記載の既知の関連ピペラジン誘導体と比較する
とまつたく異なる薬学的側面を持つている。
本発明化合物はレセルピン拮抗作用試験およびレセルピ
ンーリバーサル試験に陽性を示す。
ンーリバーサル試験に陽性を示す。
これは本化合物は抗抑うつ剤として適用することが出来
ることを示している。本化合物はさらに＝般的にはＣＮ
Ｓ興奮活性を持つており合わせて攻撃（Ａｇｒｅｓｓｉ
Ｏｎ）拮抗作用を持つているので、本発明化合物はまた
精神不安解消活性（ＡｎｘｉＯｌｙｔｉｃ）を持つてい
ることになる。これらは経口的にも非経口的にも好まし
くは体重１ｋｇ当り０．０１乃至１０ワの服用量で投与
できる。
ることを示している。本化合物はさらに＝般的にはＣＮ
Ｓ興奮活性を持つており合わせて攻撃（Ａｇｒｅｓｓｉ
Ｏｎ）拮抗作用を持つているので、本発明化合物はまた
精神不安解消活性（ＡｎｘｉＯｌｙｔｉｃ）を持つてい
ることになる。これらは経口的にも非経口的にも好まし
くは体重１ｋｇ当り０．０１乃至１０ワの服用量で投与
できる。
この化合物は適当な補助物と混合しピル、錠剤および被
覆錠剤のような固形服用単位に打錠することができる。
それらはまた所望の補助物と混合してカプセルにするこ
とができる。適当な液体によつてＩ式の化合物は溶液、
乳化液または懸濁液の形で注射用として適用できる。本
発明に使用される好ましい化合物を以下に記す。３−メ
チル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−
ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
、３−メチル−１・２・３・４・１４ｂ−テトラヒトロ
ー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕
（１・４）オキシアゼピン、３・１１−ジメチル−１・
３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３
・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピ
ン・ＨＣｌ、３−メチルーJメ[トリフルオロメチル一１
・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔
３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオアゼピ
ン、３−メチル−１３−クロル−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン
ゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン３・１０−ジメ
チル−１３−メトキシ−１・２・３・４・１０・１４ｂ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔
ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン。
覆錠剤のような固形服用単位に打錠することができる。
それらはまた所望の補助物と混合してカプセルにするこ
とができる。適当な液体によつてＩ式の化合物は溶液、
乳化液または懸濁液の形で注射用として適用できる。本
発明に使用される好ましい化合物を以下に記す。３−メ
チル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−
ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
、３−メチル−１・２・３・４・１４ｂ−テトラヒトロ
ー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕
（１・４）オキシアゼピン、３・１１−ジメチル−１・
３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３
・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピ
ン・ＨＣｌ、３−メチルーJメ[トリフルオロメチル一１
・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔
３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオアゼピ
ン、３−メチル−１３−クロル−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン
ゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン３・１０−ジメ
チル−１３−メトキシ−１・２・３・４・１０・１４ｂ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔
ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン。
以下に例をもつて本発明をさらに説明する。
本例では以下の命名法と番号をつけることを採用する〜
例１
３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン・フマレートジアミン６−メチルアミノエチル−
５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピ
ン（融点１２４−１２７℃）２７を９６％エタノール２
５７７１／に溶かす。
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン・フマレートジアミン６−メチルアミノエチル−
５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピ
ン（融点１２４−１２７℃）２７を９６％エタノール２
５７７１／に溶かす。
次に３５％ホルムアルデヒド水溶液１０ｄを加え、混合
液を３０分間放置する。次いでこの混合液を水２５０ｄ
に注ぎ、そののちメチレンクロリドで抽出する。抽出物
を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。
液を３０分間放置する。次いでこの混合液を水２５０ｄ
に注ぎ、そののちメチレンクロリドで抽出する。抽出物
を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。
ＣＨ２Ｃｌ２一層を蒸発させ、残渣をエタノール１０ｄ
に溶かす。この溶液をエタノール中にフマール酸１．５
７を含有する溶液に加える。
に溶かす。この溶液をエタノール中にフマール酸１．５
７を含有する溶液に加える。
得られた沈澱をＰ過し、洗い乾燥する（１．７１）、次
いでエタノールから再結晶化する。融点は１８９−１９
２℃。Ｒｆ値（ＳｉＯ，）ベンゼンリメタノール（９：
１）一０．４８０例２ １・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミ
ジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピンおよび
塩酸塩例１に記載と同様な方法で、ジアミン６−アミノ
エチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ
〕アゼピン（融点１５２−１５３℃）２７を３５％ホル
ムアルデヒド水溶液１０ｍ１に溶かす。
いでエタノールから再結晶化する。融点は１８９−１９
２℃。Ｒｆ値（ＳｉＯ，）ベンゼンリメタノール（９：
１）一０．４８０例２ １・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミ
ジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピンおよび
塩酸塩例１に記載と同様な方法で、ジアミン６−アミノ
エチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ
〕アゼピン（融点１５２−１５３℃）２７を３５％ホル
ムアルデヒド水溶液１０ｍ１に溶かす。
この溶液を２０℃で３０分間放置し、水２５０ｄ中に注
ぎ、メチレンクロリドで３回抽出し、水で洗い、次いで
フイルムエバポレータ一で蒸発させる。油状の残渣をク
ロマトカラム〔溶媒ベンゼンリメタノール（９：１）〕
で精製する。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）ベンゼンリメタノール
（８：２）一０．５０。次に、得られた油を出来るだけ
少量の塩酸含有アルコールに溶かし、この溶液を冷却す
る。
ぎ、メチレンクロリドで３回抽出し、水で洗い、次いで
フイルムエバポレータ一で蒸発させる。油状の残渣をク
ロマトカラム〔溶媒ベンゼンリメタノール（９：１）〕
で精製する。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）ベンゼンリメタノール
（８：２）一０．５０。次に、得られた油を出来るだけ
少量の塩酸含有アルコールに溶かし、この溶液を冷却す
る。
得られる結晶はＰ別する。融点は２１２−２１７℃。例
３３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサ
ヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕
アゼピンの分割ラセミ体３−メチル−１・２・３・４・
１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ
〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン（例１からの油１．７ｒ
）をエタノール２０ｄに溶かす。
３３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサ
ヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕
アゼピンの分割ラセミ体３−メチル−１・２・３・４・
１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ
〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン（例１からの油１．７ｒ
）をエタノール２０ｄに溶かす。
この溶液に、同じくエタノール２０ｄ中に…−ジベンゾ
イル酒石酸１，３？を含有する溶液を加える。４日後出
来た沈澱をＰ過しエタノールで洗う。
イル酒石酸１，３？を含有する溶液を加える。４日後出
来た沈澱をＰ過しエタノールで洗う。
次いで沈澱を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およびエーテル
で処理する。エーテル層を分離し、水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させる。残つた油の施光度を測
定する。〔α０ｙＳ−一４３７を〔Ｃ−０．１（エタノ
ール中）〕上記記載の油の処理を２度繰り返すと
冫〔αｏ〕２５−一４９６度〔Ｃ−０．１（エタノ
ール中）〕の化合物を得る。
で処理する。エーテル層を分離し、水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させる。残つた油の施光度を測
定する。〔α０ｙＳ−一４３７を〔Ｃ−０．１（エタノ
ール中）〕上記記載の油の処理を２度繰り返すと
冫〔αｏ〕２５−一４９６度〔Ｃ−０．１（エタノ
ール中）〕の化合物を得る。
融点は１０１−１０３℃ｏ同様な方法でラセミ体を（へ
）−ジベンゾイル酒石酸と反応させると（イ）旋光度の
異性体が得られる。〔α。〕２５−＋４９２旋〔Ｃ−０
．１（メタノｉル中）〕。２例４ 例１に記載の方法に従つて以下の物質を製造する。
）−ジベンゾイル酒石酸と反応させると（イ）旋光度の
異性体が得られる。〔α。〕２５−＋４９２旋〔Ｃ−０
．１（メタノｉル中）〕。２例４ 例１に記載の方法に従つて以下の物質を製造する。
１．３−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー
２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン ３電ゾ〔ｂ′
ｆ〕（１・４）オキシアゼヒン・ＨＣｌ、融点２１５−
２１８℃；２．１３−クロル−３−メチル−１・３・４
・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−
ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシ ３！アゼピ
ン・ＨＣｌ、融点２２０−２２２℃；３．３・１１−ジ
メチル−１・３・４・１４ｂ一テトラヒドロ一２Ｈ−ピ
リミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）
オキシアゼピン・ＨＣｌｌ融点２１９−２２２℃；
表４．３−メチルーJメ[トリフルオロメチル
一１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジ
ン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオア
ゼピン・ＨＢｒ、融点１９０一１９３℃； ５．３・７ージメチル一１・３・４・１４ｂ−テトラヒ
トロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−
ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点１６
４−１６６℃；６．３・１３−ジメチル−１・３・４・
１４ｂ一テトラヒドロ一２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ
〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン、塩酸
塩の融点２１３−２１７℃。
２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン ３電ゾ〔ｂ′
ｆ〕（１・４）オキシアゼヒン・ＨＣｌ、融点２１５−
２１８℃；２．１３−クロル−３−メチル−１・３・４
・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−
ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシ ３！アゼピ
ン・ＨＣｌ、融点２２０−２２２℃；３．３・１１−ジ
メチル−１・３・４・１４ｂ一テトラヒドロ一２Ｈ−ピ
リミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）
オキシアゼピン・ＨＣｌｌ融点２１９−２２２℃；
表４．３−メチルーJメ[トリフルオロメチル
一１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジ
ン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオア
ゼピン・ＨＢｒ、融点１９０一１９３℃； ５．３・７ージメチル一１・３・４・１４ｂ−テトラヒ
トロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−
ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点１６
４−１６６℃；６．３・１３−ジメチル−１・３・４・
１４ｂ一テトラヒドロ一２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ
〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン、塩酸
塩の融点２１３−２１７℃。
例５
３・１０−ジメチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−
ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ
−ｆ〕（１・４）ジアゼピン誘導体ジアミン５−メチル
−１１−メチルアミノエチル−１０・１１−ジヒトロー
５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｅ〕（１・４）ジアゼピン１ｙを
９０％エタノール２０ｄに溶かす。
ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ
−ｆ〕（１・４）ジアゼピン誘導体ジアミン５−メチル
−１１−メチルアミノエチル−１０・１１−ジヒトロー
５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｅ〕（１・４）ジアゼピン１ｙを
９０％エタノール２０ｄに溶かす。
この溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液５ｄを加える
。混合液を室温で１時間放置後水１５０ｄ中に注ぐ。メ
チレンクロリドで抽出し、このＣＨ２Ｃｌ２層を蒸発さ
せると油状の遊離の塩基を与える。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）
メタノール＝０．３５０ヨウ化メチル塩の融点２１２−
２１５℃ｏジアミン２−メトキシ−５−メチル−１１−
メチル−アミノエチル−１０・１１−ジヒトロー５Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕（１・４）ジアゼピン（臭酸塩の融
点２０７−２０８℃）を原料物質として同様な方法で油
状の遊離の塩基３・１０−ジメチル−１３−メトキシ−
１・２・３・４・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔
３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン
が得られる。
。混合液を室温で１時間放置後水１５０ｄ中に注ぐ。メ
チレンクロリドで抽出し、このＣＨ２Ｃｌ２層を蒸発さ
せると油状の遊離の塩基を与える。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）
メタノール＝０．３５０ヨウ化メチル塩の融点２１２−
２１５℃ｏジアミン２−メトキシ−５−メチル−１１−
メチル−アミノエチル−１０・１１−ジヒトロー５Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕（１・４）ジアゼピン（臭酸塩の融
点２０７−２０８℃）を原料物質として同様な方法で油
状の遊離の塩基３・１０−ジメチル−１３−メトキシ−
１・２・３・４・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔
３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン
が得られる。
ピクリン酸塩の融点１０３−１０８℃。Ｒｆ（ＳｉＯ２
）メタノール−０．４５。次にこの物質の一方を融点２
１０−２１５℃のフマレートに変換し（例１参照）、他
方をＣＨ，Ｊにより融点２０４−２０７℃のヨウドメチ
レートに変換する。
）メタノール−０．４５。次にこの物質の一方を融点２
１０−２１５℃のフマレートに変換し（例１参照）、他
方をＣＨ，Ｊにより融点２０４−２０７℃のヨウドメチ
レートに変換する。
例６
例２に記載の方法と同様にして以下の物質を製造する。
１．１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミ
ジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキ
シアゼピン・ＨＣｌｌ融点は１９９−２０４℃、Ｒｆ値
（ＳｉＯ２）メタノール＝０．９００２．７−トリフル
オロメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ
−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・
４）チオアゼピン、融点は１２３−１２６℃、Ｒｆ値（
ＳｉＯ，）ベンゼン：酢酸エチル（７：３）＝Ｏ、２５
０３．１０−メチル−１３−メトキシ−１・２・３・４
・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−
ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン（油状）
、Ｒｆ値（ＳｉＯ，）メタノール＝０．５１、Ｒｆ値（
ＳｉＯ２）酢酸エチル＝０．４０。
ジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキ
シアゼピン・ＨＣｌｌ融点は１９９−２０４℃、Ｒｆ値
（ＳｉＯ２）メタノール＝０．９００２．７−トリフル
オロメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ
−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・
４）チオアゼピン、融点は１２３−１２６℃、Ｒｆ値（
ＳｉＯ，）ベンゼン：酢酸エチル（７：３）＝Ｏ、２５
０３．１０−メチル−１３−メトキシ−１・２・３・４
・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−
ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン（油状）
、Ｒｆ値（ＳｉＯ，）メタノール＝０．５１、Ｒｆ値（
ＳｉＯ２）酢酸エチル＝０．４０。
４．１１−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロ
ー２Ｈ−ビリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕
（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点は１７７
−１７９℃０５．８−メトキシ−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒトロー２Ｈ−ピペリジン〔３・４−ｄ〕−ジベ
ンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン（油状）Ｒｆ
値（ＳｉＯ２）メタノール−０．４５０６，８−ヒドロ
キシ−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリ
ミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オ
キシアゼピン、Ｒｆ値（ＳｉＯ２）メタノール＝０．２
５０７．７−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒト
ロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ
〕（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点は１６
４−１６６℃。
ー２Ｈ−ビリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕
（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点は１７７
−１７９℃０５．８−メトキシ−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒトロー２Ｈ−ピペリジン〔３・４−ｄ〕−ジベ
ンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン（油状）Ｒｆ
値（ＳｉＯ２）メタノール−０．４５０６，８−ヒドロ
キシ−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリ
ミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オ
キシアゼピン、Ｒｆ値（ＳｉＯ２）メタノール＝０．２
５０７．７−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒト
ロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ
〕（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点は１６
４−１６６℃。
例７
３−エチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン一ＨＣｌ（直接法）、例１に記載の方法と同様に
してジアミン６−エチルアミノエチル−５・６−ジヒト
ロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピンをエタノール
に溶かす。
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン一ＨＣｌ（直接法）、例１に記載の方法と同様に
してジアミン６−エチルアミノエチル−５・６−ジヒト
ロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピンをエタノール
に溶かす。
この溶液をホルムアルデヒド溶液で処理し、混合液をメ
チレンクロリドで抽出する。メチレンクロリド抽出物を
水で洗い、乾燥する。得られた残渣を含塩酸エタノール
に溶かす。得られた結晶をエタノールから再結晶化する
。収量７２％、融点１９８−２００′ＣＯノ Ｒｆ（ＳｉＯ２）酢酸エチル−０，１５。
チレンクロリドで抽出する。メチレンクロリド抽出物を
水で洗い、乾燥する。得られた残渣を含塩酸エタノール
に溶かす。得られた結晶をエタノールから再結晶化する
。収量７２％、融点１９８−２００′ＣＯノ Ｒｆ（ＳｉＯ２）酢酸エチル−０，１５。
同様にして対応する３−ベンジルおよび３−フエニル誘
導体を製造する。
導体を製造する。
例８
３−エチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
セピン・ＨＣｌ（間接法）１ ・２・３・４・１０・１
４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４〜ａ〕ジベン
ゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン（例２参照）１．３ｙをベンゼン
中無水酢酸２ｍ１でアシル化する。
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
セピン・ＨＣｌ（間接法）１ ・２・３・４・１０・１
４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４〜ａ〕ジベン
ゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン（例２参照）１．３ｙをベンゼン
中無水酢酸２ｍ１でアシル化する。
３０分後、２０℃で攪拌しながら溶液を蒸発させ、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒は酢酸エ
チル）で精製する。
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒は酢酸エ
チル）で精製する。
得られた油状の原料物質Ｎ−アセチル誘導体のＲｆ値（
酢酸エチル）は０．４８である。
酢酸エチル）は０．４８である。
この油０．８ｆ７をテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶か
し、テトラヒドロフラン２５ｍ１中にＬｉＡｌＨ４Ｏ，
５？を含有する懸濁液に静かに加える。
し、テトラヒドロフラン２５ｍ１中にＬｉＡｌＨ４Ｏ，
５？を含有する懸濁液に静かに加える。
次にこの混合液を１時間還流し、冷却する・次いで水２
Ｔｎ１を加える。出来た沈澱をＰ別し、Ｐ液を蒸発させ
る。
Ｔｎ１を加える。出来た沈澱をＰ別し、Ｐ液を蒸発させ
る。
得られた残渣を含塩酸アルコールに溶かす。次いで生成
物を結晶化させる。収量０．５７０融点は１９６−２０
０℃Ｒｆ値（ＳｉＯ２）酢酸エチル＝０．１６。
物を結晶化させる。収量０．５７０融点は１９６−２０
０℃Ｒｆ値（ＳｉＯ２）酢酸エチル＝０．１６。
例７および例８で製造した物質（３−エチル誘導体）の
混合物は１９６−２００℃で融解する。例９３−メチル
−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリ
ミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン６−
メチルアミノエチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン２．４′と、メチレンクロリド
１０ａと、トリエチルアミン（ＴＥＡ）２ｄと、および
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍ１との混合液
を５時間還流する。
混合物は１９６−２００℃で融解する。例９３−メチル
−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリ
ミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン６−
メチルアミノエチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン２．４′と、メチレンクロリド
１０ａと、トリエチルアミン（ＴＥＡ）２ｄと、および
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍ１との混合液
を５時間還流する。
過剰量のメチレンクロリド、ＴＥＡおよび大量のＤＭＳ
Ｏを減圧で蒸発除去する。残つた液体を水で希釈し、次
いでエーテルで抽出する。次にエーテル溶液を水で洗い
、乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をエタノール中のフマ
ール酸で処理する。
Ｏを減圧で蒸発除去する。残つた液体を水で希釈し、次
いでエーテルで抽出する。次にエーテル溶液を水で洗い
、乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をエタノール中のフマ
ール酸で処理する。
フマレートの融点は１８８−１９１℃。
例１０
例９に記載の方法と同様にして以下の物質を製造する。
１・２・３・４・１０・１４ｂ−へキサヒドロ−ピリミ
ジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ′ｆ〕アゼピン・ＨＣ
１（融点は２１５−２１６℃）、３−メチル−１・３・
４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４
−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・
ＨＣｌ（融点は２１５−２１８℃）、１３−クロル−３
−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４
）オキシアゼピン・ＨＣｌ （融点は２２０−２２２℃
）、３・１１−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ
−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・ＨＣ１ （融点は２
１９−２２２℃）、３−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミ
ジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオ
アゼピン・ＨＢｒ （融点は１９０−１９３℃）、３・
７−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１
・４）オキシアゼピン・マレエート（融点は１６４−１
６６℃）、３・１３−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン
ゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン。
ジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ′ｆ〕アゼピン・ＨＣ
１（融点は２１５−２１６℃）、３−メチル−１・３・
４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４
−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・
ＨＣｌ（融点は２１５−２１８℃）、１３−クロル−３
−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４
）オキシアゼピン・ＨＣｌ （融点は２２０−２２２℃
）、３・１１−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ
−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・ＨＣ１ （融点は２
１９−２２２℃）、３−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミ
ジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオ
アゼピン・ＨＢｒ （融点は１９０−１９３℃）、３・
７−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１
・４）オキシアゼピン・マレエート（融点は１６４−１
６６℃）、３・１３−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン
ゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン。
例１１１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ一
ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
・ＨＣｌ（１）トルエン１０１１ｌ中にチオホスゲン１
．２？を含有する溶液をトルエン２０Ｔ！Ｌｔ中に６−
アミノエチル−５・６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ−ｅ〕アゼビン２．４ｆ７を含有する溶液とピリジン
５１！Ｌｔとの混合液にＯ℃で静かに加える。
ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
・ＨＣｌ（１）トルエン１０１１ｌ中にチオホスゲン１
．２？を含有する溶液をトルエン２０Ｔ！Ｌｔ中に６−
アミノエチル−５・６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ−ｅ〕アゼビン２．４ｆ７を含有する溶液とピリジン
５１！Ｌｔとの混合液にＯ℃で静かに加える。
反応混合液に１時間放置後水２０１Ｌｔを加える。混合
液をはげしく攪拌後水層をトルエン層から分離する。ト
ルエン層を水、次いで０，２Ｍ硫酸および最後には水で
洗う。トルエン溶液を乾燥し、蒸発乾固する。
液をはげしく攪拌後水層をトルエン層から分離する。ト
ルエン層を水、次いで０，２Ｍ硫酸および最後には水で
洗う。トルエン溶液を乾燥し、蒸発乾固する。
残渣をエタノ一ルから再結晶化する（２．２ｆ）。１・
２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−チオー
ビリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
の融点は１９６−１９８℃。
２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−チオー
ビリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
の融点は１９６−１９８℃。
（２）（１）で得られた物質２Ｖをジオキサン５０ｄ中
にＬｉＡｌＨ４４ｆを含有する懸濁液に加える。
にＬｉＡｌＨ４４ｆを含有する懸濁液に加える。
混合液を１．５時間還流する。冷却後この混合液を水１
５−に滴下する。混合液をＰ過し、Ｐ液を減圧し蒸発乾
固する。残渣を含塩酸アルコールに溶かし、次いでこの
溶液を冷却すると沈澱を得る。融点は２１３−２１７℃
。収量は０．９？。（３）もしトルエン中のチオホスゲ
ンのかわりに試薬として二硫化炭素を使用し溶媒は同様
にすると、同じ化合物が２工程で得られる。
５−に滴下する。混合液をＰ過し、Ｐ液を減圧し蒸発乾
固する。残渣を含塩酸アルコールに溶かし、次いでこの
溶液を冷却すると沈澱を得る。融点は２１３−２１７℃
。収量は０．９？。（３）もしトルエン中のチオホスゲ
ンのかわりに試薬として二硫化炭素を使用し溶媒は同様
にすると、同じ化合物が２工程で得られる。
例１２
３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン例１１の（１）に記載の方法によつて、ホスゲン
１ｖおよび６−メチルアミノエチル−５・６−ジヒドロ
−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン２．５７を３−
メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂーヘキサヒドロ
−４−ケトーピリミジン〔３・４一ａ〕ジベンゾ〔ｃ−
ｆ〕アゼピンに変換する。
ドローピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン例１１の（１）に記載の方法によつて、ホスゲン
１ｖおよび６−メチルアミノエチル−５・６−ジヒドロ
−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン２．５７を３−
メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂーヘキサヒドロ
−４−ケトーピリミジン〔３・４一ａ〕ジベンゾ〔ｃ−
ｆ〕アゼピンに変換する。
例１１の（２）に記載の方法によつて、テトラヒドラフ
ラン中のＬｉＡｌＨ４でこの物質を還元する。フマレー
トの融点は１９２−１９３℃。例１３ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂーヘキサヒ
ドローピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピンテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した６−メ
チルアミノエチル−５・６−ジヒドロ−１１Ｈージベン
ゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン（融点は１２４ー１２６℃）２．
４？にテトラヒドロフラン３０ｄ中にＮ−Ｎ５−カルボ
ニルージイミダゾール２ｙを含有する溶液を攪拌しなが
ら加える。
ラン中のＬｉＡｌＨ４でこの物質を還元する。フマレー
トの融点は１９２−１９３℃。例１３ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂーヘキサヒ
ドローピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピンテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した６−メ
チルアミノエチル−５・６−ジヒドロ−１１Ｈージベン
ゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン（融点は１２４ー１２６℃）２．
４？にテトラヒドロフラン３０ｄ中にＮ−Ｎ５−カルボ
ニルージイミダゾール２ｙを含有する溶液を攪拌しなが
ら加える。
室温で１．５時間攪拌した後テトラヒドロフラン約６５
１１ｌを蒸発除去し、次いで残渣を水で希釈する。この
混合液をベンゼンで抽出し、抽出物を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ベンゼンを蒸発させると３−メチル
−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−
ケトーピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン２．４ｆを得る。この物質をテトラヒドロフラン
８０ｍ１に溶かした後、テトラヒドロフラン５０ｄ中に
ジボラン０．８ｒを含有する溶液を加える。混合液を密
封したアンプル中で４５℃で５時間加熱する。混合液に
アルコールを加えた後、５時間攪拌する。混合液を一部
蒸発させ次いで希酸（０．１ＮＨＣ１）で酸性にしベン
ゼンで抽出する。ベンゼン抽出物を通常の方法で処理す
る。
１１ｌを蒸発除去し、次いで残渣を水で希釈する。この
混合液をベンゼンで抽出し、抽出物を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ベンゼンを蒸発させると３−メチル
−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−
ケトーピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン２．４ｆを得る。この物質をテトラヒドロフラン
８０ｍ１に溶かした後、テトラヒドロフラン５０ｄ中に
ジボラン０．８ｒを含有する溶液を加える。混合液を密
封したアンプル中で４５℃で５時間加熱する。混合液に
アルコールを加えた後、５時間攪拌する。混合液を一部
蒸発させ次いで希酸（０．１ＮＨＣ１）で酸性にしベン
ゼンで抽出する。ベンゼン抽出物を通常の方法で処理す
る。
フマレートの融点は１９０−１９２℃。例１４
（１） ２−ケト−１・２ ・３・４ ・１０・１４ｂ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔
ｃ−ｆ〕アゼピン６−カルポキシアミドメチル一５・６
−ジヒドロモルフアントリジン１０？を７０％エタノー
ル３００ｍ１に溶かした後、３７％ホルムアルデヒド水
溶液１００ｄを加える。
−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔
ｃ−ｆ〕アゼピン６−カルポキシアミドメチル一５・６
−ジヒドロモルフアントリジン１０？を７０％エタノー
ル３００ｍ１に溶かした後、３７％ホルムアルデヒド水
溶液１００ｄを加える。
混合液を６時間還流した後、溶媒を大部分蒸発させる。
得られた残渣をＰ過し固形物を乾燥する。融点は１８１
−１８５℃、収量８５％。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）酢酸エチ
ル＝０．３０（２） １・２・３・４・１０・１４ｂ−
ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ
・ｆ〕アゼピン・ＨＣｌ（１）で得られた化合物８７を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍ１，に溶かす。
得られた残渣をＰ過し固形物を乾燥する。融点は１８１
−１８５℃、収量８５％。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）酢酸エチ
ル＝０．３０（２） １・２・３・４・１０・１４ｂ−
ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ
・ｆ〕アゼピン・ＨＣｌ（１）で得られた化合物８７を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍ１，に溶かす。
この溶液をＴＨＦｌＯＯｄ中にＬｉＡｌＨ４４クを含有
する懸濁液に静かに加える。混合液を３時間還流した後
、０℃に冷却する。冷却した混合液に水１６ｍ１を靜か
に加え、混合液をＰ過する。得られたＰ液を蒸発させ、
残渣の油をＨＣｌ／ＹＪｔＯＨに溶かず。溶液をＰ過し
、得られた固形物を乾燥する。塩酸塩の融点は２１４−
２１８℃、収量８８％。例１５ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジノ〔３・４−ａ〕ジベンゾ（ｃ−ｆ）ア
ゼピン（ＣＳ２法）２７のジアミン６−メチルアミノエ
チル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕
アゼピンをＣＳ２に溶解し、この溶液を６時間還流する
。
する懸濁液に静かに加える。混合液を３時間還流した後
、０℃に冷却する。冷却した混合液に水１６ｍ１を靜か
に加え、混合液をＰ過する。得られたＰ液を蒸発させ、
残渣の油をＨＣｌ／ＹＪｔＯＨに溶かず。溶液をＰ過し
、得られた固形物を乾燥する。塩酸塩の融点は２１４−
２１８℃、収量８８％。例１５ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジノ〔３・４−ａ〕ジベンゾ（ｃ−ｆ）ア
ゼピン（ＣＳ２法）２７のジアミン６−メチルアミノエ
チル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕
アゼピンをＣＳ２に溶解し、この溶液を６時間還流する
。
この間に残渣が沈澱するので、それを濾過して単離する
。残渣の４−チオ化合物をただちにＴＨＦに溶解した後
、溶液をＴＨＦ２５ｄ中ＬｉＡｌＨ４２．Ｏｆ７の懸濁
液に加える。例１１の（２）に記載の方法で還元及び精
製する。フマレートの融点：１９０−１９２℃、収量：
０．５７０例１６ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジノ〔３・４−ａ〕ジベンゾ（ｃ−ｆ）ア
ゼピン（メチルクロロホルメート法）ベンゼン５０ｄ中
６−メチルアミノエチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−
ジベンゾ（ｂ−ｅ）アゼピン４．８７の溶液に１．８ｄ
のピリジンを加えた後、メチルクロロホルメート３ｄを
添加する。
。残渣の４−チオ化合物をただちにＴＨＦに溶解した後
、溶液をＴＨＦ２５ｄ中ＬｉＡｌＨ４２．Ｏｆ７の懸濁
液に加える。例１１の（２）に記載の方法で還元及び精
製する。フマレートの融点：１９０−１９２℃、収量：
０．５７０例１６ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジノ〔３・４−ａ〕ジベンゾ（ｃ−ｆ）ア
ゼピン（メチルクロロホルメート法）ベンゼン５０ｄ中
６−メチルアミノエチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−
ジベンゾ（ｂ−ｅ）アゼピン４．８７の溶液に１．８ｄ
のピリジンを加えた後、メチルクロロホルメート３ｄを
添加する。
この混合物を２４時間還流する。反応混合物を周囲の温
度に冷却してから水中に注ぎ、トルエンで抽出する。ト
ルエン抽出物を２Ｎ硫酸で洗つた後、水で洗い、最後に
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を蒸発させて粗４
−オキソ一化合物４．１ｙを得る。例１１の（２）に記
載の方法を用いてＬｉＡｌＨ４で還元することにより、
上記の生成物を標記化合物に変換する。フマレートの融
点：１９２一１９３℃、フマレートの収量：３．５Ｖ０
以上、本発明の新規化合物の製造法について説明したが
、これらの化合物のうちの代表的なものについて、周知
のレセルピン拮抗作用試験による生物学的試験結果を次
の第１表に示す。
度に冷却してから水中に注ぎ、トルエンで抽出する。ト
ルエン抽出物を２Ｎ硫酸で洗つた後、水で洗い、最後に
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を蒸発させて粗４
−オキソ一化合物４．１ｙを得る。例１１の（２）に記
載の方法を用いてＬｉＡｌＨ４で還元することにより、
上記の生成物を標記化合物に変換する。フマレートの融
点：１９２一１９３℃、フマレートの収量：３．５Ｖ０
以上、本発明の新規化合物の製造法について説明したが
、これらの化合物のうちの代表的なものについて、周知
のレセルピン拮抗作用試験による生物学的試験結果を次
の第１表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす）をする化合物、ならびに医薬的に許容さ
れるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造す
る方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
、ヒドロハライド結合剤の存在下においてジハロメタン
と反応させ、その後、このようにして得られた化合物を
、（ａ）酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩に変換し
てもよく、及び（又は）（ｂ）もしそれがラセミ体混合
物の形で得られたならば、別々の光学的鏡像体に分割し
てもよいことを特徴とする方法。 ２ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容
されるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造
する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
、ホルムアルデヒドと反応させ、その後、このようにし
て得られた化合物を、（ａ）酸付加塩もしくは第四アン
モニウム塩に変換してもよく、及び（又は）（ｂ）もし
それがラセミ体混合物の形で得られたならば、別々の光
学的鏡像体に分割してもよいことを特徴とする方法。 ３ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容
されるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造
する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは酸素又は硫黄であり、そしてＺ＿１及びＺ
＿２はそれぞれハロゲン、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ア
ルキルチオ（１〜６Ｃ）又はイミダゾール基を表わす〕
を有する化合物と反応させ、しかる後このようにして得
られた式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ、Ｑ、Ｘ及び
Ｙは前記と同義である）を有する化合物を還元し、その
後、このようにして得られた化合物を、（ａ）酸付加塩
もしくは第四アンモニウム塩に変換してもよく、及び（
又は）（ｂ）もしそれがラセミ体混合物の形で得られた
ならば、別々の光学的鏡像体に分割してもよいことを特
徴とする方法。 ４ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容
されるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造
する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
、カルボンジスルフィド（ＣＳ＿２）と反応させ、しか
る後このようにして得られた一般式：▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ、Ｑ及びＸは
前記と同義である）を有する化合物を還元し、その後、
このようにして得られた化合物を、（ａ）酸付加塩もし
くは第四アンモニウム塩に変換してもよく、及び（又は
）（ｂ）もしそれがラセミ体混合物の形で得られたなら
ば、別々の光学的鏡像体に分割してもよいことを特徴と
する方法。 ５ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基を表わし、Ｒ＿３は炭素数１〜６のアルキル基を
意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキル基を表
わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容される酸
付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造する方法にお
いて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ｒ、ｓ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は前記
と同義であり、そしてＲ＿３は水素を表わす）を有する
化合物を、窒素原子の位置においてアシル化し、そのア
シル基を還元することにより、Ｒ＿３がアルキルである
化合物を得、その後、このようにして得られた化合物を
、（ａ）酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩に変換し
てもよく、及び（又は）（ｂ）もしそれがラセミ体混合
物の形で得られたならば、別々の光学的鏡像体に分割し
てもよいことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7212915,A NL176458C (nl) | 1972-09-23 | 1972-09-23 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| NL7212915 | 1972-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS4985098A JPS4985098A (ja) | 1974-08-15 |
| JPS5912678B2 true JPS5912678B2 (ja) | 1984-03-24 |
Family
ID=19816997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48106809A Expired JPS5912678B2 (ja) | 1972-09-23 | 1973-09-21 | 新規のピリミジン誘導体の製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3892695A (ja) |
| JP (1) | JPS5912678B2 (ja) |
| AR (1) | AR203090A1 (ja) |
| AU (1) | AU472312B2 (ja) |
| BE (1) | BE805178A (ja) |
| CA (1) | CA1019733A (ja) |
| CH (1) | CH592094A5 (ja) |
| DE (1) | DE2347727C2 (ja) |
| DK (1) | DK140668B (ja) |
| ES (1) | ES418996A1 (ja) |
| FI (1) | FI54311C (ja) |
| FR (1) | FR2199996B1 (ja) |
| GB (1) | GB1445765A (ja) |
| HU (1) | HU167206B (ja) |
| IE (1) | IE38221B1 (ja) |
| NL (1) | NL176458C (ja) |
| SE (1) | SE407686B (ja) |
| ZA (1) | ZA737131B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| NL179906C (nl) * | 1974-02-09 | 1986-12-01 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten. |
| US4217452A (en) * | 1974-02-09 | 1980-08-12 | Akzona Incorporated | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds |
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| GB1472382A (en) * | 1975-01-16 | 1977-05-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Dibenzopyrimidoazepines |
| NL7610942A (nl) * | 1976-10-02 | 1978-04-04 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van 1,4-diazepine derivaten. |
| NL7809726A (nl) * | 1978-09-26 | 1980-03-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische verbindingen. |
| HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| CH678623A5 (en) * | 1989-05-17 | 1991-10-15 | Sochinaz Societe Chimique De V | Prepn. of di:benzo pyrazino azepine(s) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL154511B (nl) * | 1967-07-07 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat en vormstukken bereid volgens deze werkwijze. |
| US3470181A (en) * | 1967-10-23 | 1969-09-30 | American Home Prod | Fused 2-pyrimidinepropionic acid compounds,related compounds,and the process for their preparation |
-
1972
- 1972-09-23 NL NLAANVRAGE7212915,A patent/NL176458C/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-09-06 IE IE1587/73A patent/IE38221B1/xx unknown
- 1973-09-06 ZA ZA737131*A patent/ZA737131B/xx unknown
- 1973-09-07 US US396251A patent/US3892695A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-09-11 AU AU60197/73A patent/AU472312B2/en not_active Expired
- 1973-09-14 GB GB4331873A patent/GB1445765A/en not_active Expired
- 1973-09-17 DK DK507673AA patent/DK140668B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-09-18 CA CA181,312A patent/CA1019733A/en not_active Expired
- 1973-09-20 AR AR250175A patent/AR203090A1/es active
- 1973-09-20 FR FR7333768A patent/FR2199996B1/fr not_active Expired
- 1973-09-21 BE BE135926A patent/BE805178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-21 HU HUAO373A patent/HU167206B/hu unknown
- 1973-09-21 SE SE7312873A patent/SE407686B/sv unknown
- 1973-09-21 DE DE2347727A patent/DE2347727C2/de not_active Expired
- 1973-09-21 FI FI2963/73A patent/FI54311C/fi active
- 1973-09-21 JP JP48106809A patent/JPS5912678B2/ja not_active Expired
- 1973-09-21 CH CH1358173A patent/CH592094A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-22 ES ES418996A patent/ES418996A1/es not_active Expired
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| CH592094A5 (ja) | 1977-10-14 |
| CA1019733A (en) | 1977-10-25 |
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