JPH0552309B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
-
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Description
請求の範囲
1 塩基として式
〔式中、C1およびN4は相互にトランス配置にあ
り、YはOH、R1COO、R2R3NCOO−または
R4Oであり、R1は1〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、2,6−ジメチ
ルフエニルまたは3−または4−ヒドロキシフエ
ニル基または式 (式中、R5は1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基である)を有する3−または4−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR1は基 (式中、R6は水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R7は水
素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基でありそしてR8は水素、または1〜
5個の炭素原子を有するアルキル基である)であ
り、R2は水素、または1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基、フエネチル、ベンジルまたはフ
エニル基(これらは芳香族部分においてメチル、
メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基ま
たはハロゲンによつてモノ−またはジ置換されて
いてもよい)であり、R3はH、1〜5個の炭素
原子を有するアルキル基、またはフエニル基であ
るかまたはR2およびR3は窒素原子と一緒になつ
て1〜3個の二重結合および(または)更にN、
OおよびSから選択された1〜2個の異種原子を
含有していてもよい5、6または7員環を形成し
そしてR4はアリルまたはベンジル基でありそし
てRは水素または基 (式中、nは3または4でありそしてR9は水素、
2〜6個の炭素原子を含有するアルカノイル基ま
たはベンゾイルである〕の新規な化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩。 2 YがOH、R1COOまたはR2R3NCOO−(式
中、R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル
基またはフエニル基であり、R2は1〜5個の炭
素原子を有するアルキル基、フエネチル、ベンジ
ルまたはフエニル基でありそしてR3はHまたは
1〜5個の炭素原子を有するアルキル基である)
である請求の範囲第1項記載の化合物。 3 YがOHまたはR2R3NCOOである請求の範囲
第1項記載の化合物。 4 Rが水素または4−ヒドロキシブチリルであ
る請求の範囲第1項記載の化合物。 5 YがOHでありそしてRが水素または4−ヒ
ドロキシブチリルである請求の範囲第1項記載の
化合物。 6 4aS,10bS配置によつて特徴づけられる請求
の範囲第1〜5項のいずれかに記載の化合物。 7 塩基として式 〔式中、C1およびN4は相互にトランス配置にあ
り、YはOH、R1COO、R2R3NCOO−または
R4Oであり、R1は1〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、2,6−ジメチ
ルフエニルまたは3−または4−ヒドロキシフエ
ニル基または式 (式中、R5は1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基である)を有する3−または4−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR1は基 (式中、R6は水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R7は水
素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基でありそしてR8は水素、または1〜
5個の炭素原子を有するアルキル基である)であ
り、R2は水素、または1〜5個の炭素原子を有
するアルキル、フエネチル、ベンジルまたはフエ
ニル基(これらは芳香族部分においてメチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基また
はハロゲンによつてもモノ−またはジ置換されて
いてもよい)であり、R3はH、1〜5個の炭素
原子を有するアルキル基、またはフエニル基であ
るかまたはR2およびR3は窒素原子と一緒になつ
て1〜3個の二重結合および(または)更にN、
OおよびSから選択された1〜2個の異種原子を
含有していてもよい5、6または7員環を形成し
そしてR4はアリルまたはベンジル基でありそし
てRは水素または基 (式中、nは3または4でありそしてR9は水素、
2〜6個の炭素原子を含有するアルカノイル基ま
たはベンゾイルである〕の新規な化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法におい
て、 (a) 式 〔式中、Raは炭化水素残基好適には1〜5個
の炭素原子を有するアルキル基またはンジル基
を示しそしてRは前述した通りである)のエー
テルまたはエステルを開裂せしめてYがヒドロ
キシ基である式()の化合物を形成させるか
または (b) 式 (式中YはOHでありそしてRは前述した通り
である)の化合物をエステルまたはエーテル形
成によつてYがR1COO、R2R3NCOOまたは
R4Oである式()の化合物に変換せしめるか
または (c) 式 (式中、Yはアリルオキシ以外のものである)
の化合物を水素添加せしめてRがHである式
()の化合物を形成させるかまたは (d) 式 (式中YはR2R3NCOO以外のものである)の
アミドをアミド官能およびもし存在する場合は
エステル官能R1COOの還元によつて式()
の化合物に変換せしめるかまたは (e) 式 (式中、基Z1およびZ2の一つは除去基Xであり
そして他のものはNH2であるかまたはZ1およ
びZ2は両方除去基XでありそしてXはCl、Br、
Iまたは−OSO2C6H4CH3のような除去基であ
る)の化合物またはZ1およびZ2の一つがNHで
ある場合はその酸付加塩を(C2H5)3Nまたは
K2CO3のような塩基で処理することによつて
(この際Z1およびZ2が両方Xである場合は式
()の化合物を等量のアンモニアまたはその
酸付加塩と一緒に処理する)Yが前述した通り
でありそしてRがHである式()の化合物に
変換するかまたは (f) 式
り、YはOH、R1COO、R2R3NCOO−または
R4Oであり、R1は1〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、2,6−ジメチ
ルフエニルまたは3−または4−ヒドロキシフエ
ニル基または式 (式中、R5は1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基である)を有する3−または4−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR1は基 (式中、R6は水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R7は水
素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基でありそしてR8は水素、または1〜
5個の炭素原子を有するアルキル基である)であ
り、R2は水素、または1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基、フエネチル、ベンジルまたはフ
エニル基(これらは芳香族部分においてメチル、
メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基ま
たはハロゲンによつてモノ−またはジ置換されて
いてもよい)であり、R3はH、1〜5個の炭素
原子を有するアルキル基、またはフエニル基であ
るかまたはR2およびR3は窒素原子と一緒になつ
て1〜3個の二重結合および(または)更にN、
OおよびSから選択された1〜2個の異種原子を
含有していてもよい5、6または7員環を形成し
そしてR4はアリルまたはベンジル基でありそし
てRは水素または基 (式中、nは3または4でありそしてR9は水素、
2〜6個の炭素原子を含有するアルカノイル基ま
たはベンゾイルである〕の新規な化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩。 2 YがOH、R1COOまたはR2R3NCOO−(式
中、R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル
基またはフエニル基であり、R2は1〜5個の炭
素原子を有するアルキル基、フエネチル、ベンジ
ルまたはフエニル基でありそしてR3はHまたは
1〜5個の炭素原子を有するアルキル基である)
である請求の範囲第1項記載の化合物。 3 YがOHまたはR2R3NCOOである請求の範囲
第1項記載の化合物。 4 Rが水素または4−ヒドロキシブチリルであ
る請求の範囲第1項記載の化合物。 5 YがOHでありそしてRが水素または4−ヒ
ドロキシブチリルである請求の範囲第1項記載の
化合物。 6 4aS,10bS配置によつて特徴づけられる請求
の範囲第1〜5項のいずれかに記載の化合物。 7 塩基として式 〔式中、C1およびN4は相互にトランス配置にあ
り、YはOH、R1COO、R2R3NCOO−または
R4Oであり、R1は1〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、2,6−ジメチ
ルフエニルまたは3−または4−ヒドロキシフエ
ニル基または式 (式中、R5は1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基である)を有する3−または4−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR1は基 (式中、R6は水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R7は水
素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基でありそしてR8は水素、または1〜
5個の炭素原子を有するアルキル基である)であ
り、R2は水素、または1〜5個の炭素原子を有
するアルキル、フエネチル、ベンジルまたはフエ
ニル基(これらは芳香族部分においてメチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基また
はハロゲンによつてもモノ−またはジ置換されて
いてもよい)であり、R3はH、1〜5個の炭素
原子を有するアルキル基、またはフエニル基であ
るかまたはR2およびR3は窒素原子と一緒になつ
て1〜3個の二重結合および(または)更にN、
OおよびSから選択された1〜2個の異種原子を
含有していてもよい5、6または7員環を形成し
そしてR4はアリルまたはベンジル基でありそし
てRは水素または基 (式中、nは3または4でありそしてR9は水素、
2〜6個の炭素原子を含有するアルカノイル基ま
たはベンゾイルである〕の新規な化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法におい
て、 (a) 式 〔式中、Raは炭化水素残基好適には1〜5個
の炭素原子を有するアルキル基またはンジル基
を示しそしてRは前述した通りである)のエー
テルまたはエステルを開裂せしめてYがヒドロ
キシ基である式()の化合物を形成させるか
または (b) 式 (式中YはOHでありそしてRは前述した通り
である)の化合物をエステルまたはエーテル形
成によつてYがR1COO、R2R3NCOOまたは
R4Oである式()の化合物に変換せしめるか
または (c) 式 (式中、Yはアリルオキシ以外のものである)
の化合物を水素添加せしめてRがHである式
()の化合物を形成させるかまたは (d) 式 (式中YはR2R3NCOO以外のものである)の
アミドをアミド官能およびもし存在する場合は
エステル官能R1COOの還元によつて式()
の化合物に変換せしめるかまたは (e) 式 (式中、基Z1およびZ2の一つは除去基Xであり
そして他のものはNH2であるかまたはZ1およ
びZ2は両方除去基XでありそしてXはCl、Br、
Iまたは−OSO2C6H4CH3のような除去基であ
る)の化合物またはZ1およびZ2の一つがNHで
ある場合はその酸付加塩を(C2H5)3Nまたは
K2CO3のような塩基で処理することによつて
(この際Z1およびZ2が両方Xである場合は式
()の化合物を等量のアンモニアまたはその
酸付加塩と一緒に処理する)Yが前述した通り
でありそしてRがHである式()の化合物に
変換するかまたは (f) 式
【式】または
【式】
(式中、Yはアリルオキシ以外のものである)
のカルボニル−含有化合物を分子内還元的アル
キル化にうけしめてRが水素である式()の
化合物(Yがベンジルオキシである場合はこれ
はOHに変換される)を得るかまたは (g) 式 (式中、ZはSO3H、ClまたはNH2を示す)の
化合物において、ヒドロキシ基を基Zの代りに
置換せしめてYがヒドロキシ基を示す式()
の化合物を形成させるかまたは (h) 式 の化合物のラセミ体混合物混合物または部分的
に鏡像体の1種に富んだ混合物を鏡像体分離に
うけしめて化合物の所望の鏡像体を得そして
場合によつては形成した遊離塩基を次にその酸
付加塩に変換するか、形成した酸付加塩を次に
相当する塩基または他の酸付加塩に変換するか
または鏡像体混合物を純粋な鏡像体に分離する
ことを特徴とする前記製造方法。 技術分野 本発明は、新規な置換されたオクタヒドロベン
ゾ(f)キノリン、該化合物の製造方法に関するもの
である。 本発明の目的は、治療的使用のための特に中枢
神経系における治療活性を有する化合物を提供せ
んとするものである。 背景技術 式 の化合物が多数の文献によつて開示されている。
このように、キヤノン等〔J.Med.Chem.19巻987
頁(1976年)〕は、即ち、R〓がCH3でありそして
Y〓およびY〓が両方Hであるか、Y〓が7−OH
(または7−OCH3)でありそして がHである
かまたはY〓が8−OH(または8−OCH3)であ
りそしてY〓がHであるかまたはY〓が7−OH(ま
たはY〓7−OCH3)でありそしてY〓が8−OH
(または8−OCH3)である化合物を記載してい
る。更に、R〓がH、C2H5、n−C3H7またはベン
ジルでありそしてY〓が7−OH(または7−
OCH3)でありそしてY〓が8−OH(または8−
OCH3)である化合物がキヤノン等〔J.Med.
Chem.22巻341頁(1979年)によつて記載されて
いる。モノヒドロキシ化合物は単に弱活性であり
そしてヒドロキシを有していない化合物は不活性
であることが報告されているけれども、これらの
化合物は中枢ドパミン作用性を有していることが
述べられている。 キヤノン等〔J.Med.Chem.23巻1頁(1980年)〕
は、また、Y〓が8−OH(または8−OCH3)で
あり、Y〓が9−OH(または9−OCH3)であり
そしてR〓がH、CH3、C2H5またはn−C3H7であ
る化合物を記載している。これらの化合物は、中
枢神経系において不活性であるが未梢神経におい
て強力なドパミンアゴニストであることが述べら
れている。 ウイクストロム等〔J.Med.Chem.25巻925〜931
頁(1982年)〕は、Y〓がHであり、Y〓が7−
OH、8−OH、9−OHおよび10−OHでありそ
してR〓がn−Prおよびn−Buであるドパミン作
用性を有する前記式の化合物を記載している。し
かしながら、これらの化合物は前シナツプス性お
よび後シナツプス性の両方のドパミンレセプター
を刺激する。上述したヒドロキシ化合物は相当す
るメトキシ化合物を脱メチル化することによつて
製造される。これらのメトキシ化合物の製造にお
いては、Y〓がHであり、Y〓がCH3Oでありそし
てR〓がHである中間体が使用される。 西独公開公報2044172号は式 (式中、R〓およびR〓はHまたはアルキルを示
し、X〓はH2またはOを示しそしてY〓はH、アル
コキシまたはヒドロキシを示す)の化合物を記載
している。これらの化合物は鎮痛活性を有するこ
とが述べられている。 発明の開示 本発明によれば、塩基としての式 〔式中、C1およびN4は相互にトランス配置にあ
り、YはOH、R1COO、R2R3NCOO−または
R4Oであり、R1は1〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、2,6−ジメチ
ルフエニルまたは3−または4−ヒドロキシフエ
ニル基または式 (式中、R5は1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基である)を有する3−または4−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR1は基 (式中、R6は水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R7は水
素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基好適には2〜7個の炭素原子を有する
アシル基でありそしてR8は水素または1〜5個
の炭素原子を有するアルキル基である)であり、
R2は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フエネチル、ベンジルまたはフエニル基
(これらは芳香族部分においてメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基またはハロゲ
ンによつてモノまたはジ置換されていてもよい)
であり、R3はH、1〜5個の炭素原子を有する
アルキル基またはフエニル基であるかまたはR2
およびR3は窒素原子と一緒になつて1〜3個の
二重結合および(または)更にN、OおよびSか
ら選択された1〜2個の異種原子を含有していて
もよい5、6または7員環を形成し、R4はアリ
ルまたはベンジル基でありそしてRは水素または
基 (式中、nは3または4でありそしてR9は水素、
2〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基また
はベンゾイルである)である〕の新規な化合物お
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩は強力な神
経薬理学剤であるということが判つた。このよう
に、該化合物は、ヒトを包含する動物に投与した
場合に、選択的な前シナツプス性ドパミンレセプ
ターアゴニストとして活性である。化合物は、こ
のように、中枢神経における疾患特にヒトの精神
病の治療に対して有用である。 アルキル基は、少なくとも3個の炭素原子を有
する直鎖状アルキル基または有枝鎖状アルキル基
であり得る。 以下に参照される数、原子または基じ対する記
号は、別に説明しない限り、前述したもつとも広
い意義を有す。 有機および無機酸の両方の酸を使用して本発明
の化合物の非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成することができる。酸の例は、硫酸、硝
酸、燐酸、塩酸、枸櫞酸、酢酸、乳酸、酒石酸、
パモイツク酸、エタンジスルホン酸、スルフアミ
ン酸、琥珀酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
フマール酸、マレイン酸および安息香酸である。
それらの塩は、当該技術において知られている方
法によつて容易に製造される。 好適な実施態様においては、本発明は、Yが
OH、R1COOまたはR2R3NCOO−(式中R1は1〜
5個の炭素原子を有するアルキル基またはフエニ
ル基でありそしてR2は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基、フエネチル、ベンジルまたはフ
エニル基でありそしてR3はHまたは1〜5個の
炭素原子を有するアルキル基である)である前記
式()の化合物に関するものである。 1群の好適な化合物は、YがOHまたは
R2R3NCOOである化合物である。更にRがHま
たは4−ヒドロキシブチリルである化合物が好適
である。 好適な化合物は、YがOHでありそしてRがH
または4−ヒドロキシブチリルである化合物であ
る。 式()の化合物は、前記式中の星印によつて
示されるように、脂肪族部分中に2個の不斉炭素
原子を含有している。化合物の治療的性質は、ト
ランス異性体に属するものと認められる。純粋な
鏡像体ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲
内にある。好適な鏡像体は、4aS、10bS−配置を
有する化合物である。 本発明は、式()から構造的に逸脱した化合
物が、生物有機体に投与した後式()の化合物
に変換しそしてこの構造形態において作用を示す
ことができるということを考慮に入れている。こ
の考慮は本発明の他の見地である。同様に、式
()のある化合物は作用を示す前に式()の
他の化合物に代謝することができる。このよう
に、Yがヒドロキシ以外のものである前述した本
発明の化合物およびRが水素以外のものである化
合物は、それぞれYがヒドロキシでありそしてR
が水素である化合物に代謝された後主たる活性を
示すものと信じられる。 製 法 本発明の化合物は、本発明の他の見地を構成す
る以下の方法の何れかの方法によつて得ることが
できる。 (a) 式 〔式中、Raは炭化水素残基好適には1〜5個
の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル
基を示しそしてRは前述した通りである)のエ
ーテルまたはエステルを開裂してYがヒドロキ
シ基である式()の化合物を形成させること
ができる。 開裂は、式()の化合物を水性HBrまた
はHI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、ピ
リジン−HClまたは(CH3)3SiIのような酸性
求核性試薬でまたはCH3C6H4−S または
C2H5−S のような塩基性求核性試薬で処理
することによつて実施することができる。Ra
がベンジル基である場合は、開裂は、また、好
適には触媒としてPdまたはPtO2を使用した水
素による還元によつて実施することもできる。 Raがメチル基である式()の化合物は、J.
Med.Chem.25巻925頁(1982年)に記載されて
いるように式(A)の化合物から得られる。
Raが2〜5個の炭素原子を有するアルキル基
である式()の化合物は、適当に置換された
化合物(A)から出発して同様な方法で合成
される。 (b) 式 (式中、YはOHでありそしてRは前述した通
りである)の化合物を、トリエチルアミンまた
はピリジンのような塩基(Rが水素以外のもの
である場合のみ)またはH2SO4または
CF3COOHのような酸の存在下において適当な
カルボン酸ハロゲン化物R1COXまたは無水物
(R1CO)2Oでまたは適当なカルバモイルハロゲ
ン化物R2R3NCOXでまたはトリエチルアミン、
ピリジンまたはカリウムt−ブトキシドのよう
な塩基の存在下において適当なアリル、ベンジ
ルまたはメチルハロゲン化物R4Xで処理するこ
とによつてYがR1COO、R2R3NCOOまたは
R4Oである式()の化合物に変換する。Xは
ハロゲン好適にはClまたはBrを示す。 このようにする代りに、Y=OHをR1COOに変
換することを企図する場合そしてR1が
のカルボニル−含有化合物を分子内還元的アル
キル化にうけしめてRが水素である式()の
化合物(Yがベンジルオキシである場合はこれ
はOHに変換される)を得るかまたは (g) 式 (式中、ZはSO3H、ClまたはNH2を示す)の
化合物において、ヒドロキシ基を基Zの代りに
置換せしめてYがヒドロキシ基を示す式()
の化合物を形成させるかまたは (h) 式 の化合物のラセミ体混合物混合物または部分的
に鏡像体の1種に富んだ混合物を鏡像体分離に
うけしめて化合物の所望の鏡像体を得そして
場合によつては形成した遊離塩基を次にその酸
付加塩に変換するか、形成した酸付加塩を次に
相当する塩基または他の酸付加塩に変換するか
または鏡像体混合物を純粋な鏡像体に分離する
ことを特徴とする前記製造方法。 技術分野 本発明は、新規な置換されたオクタヒドロベン
ゾ(f)キノリン、該化合物の製造方法に関するもの
である。 本発明の目的は、治療的使用のための特に中枢
神経系における治療活性を有する化合物を提供せ
んとするものである。 背景技術 式 の化合物が多数の文献によつて開示されている。
このように、キヤノン等〔J.Med.Chem.19巻987
頁(1976年)〕は、即ち、R〓がCH3でありそして
Y〓およびY〓が両方Hであるか、Y〓が7−OH
(または7−OCH3)でありそして がHである
かまたはY〓が8−OH(または8−OCH3)であ
りそしてY〓がHであるかまたはY〓が7−OH(ま
たはY〓7−OCH3)でありそしてY〓が8−OH
(または8−OCH3)である化合物を記載してい
る。更に、R〓がH、C2H5、n−C3H7またはベン
ジルでありそしてY〓が7−OH(または7−
OCH3)でありそしてY〓が8−OH(または8−
OCH3)である化合物がキヤノン等〔J.Med.
Chem.22巻341頁(1979年)によつて記載されて
いる。モノヒドロキシ化合物は単に弱活性であり
そしてヒドロキシを有していない化合物は不活性
であることが報告されているけれども、これらの
化合物は中枢ドパミン作用性を有していることが
述べられている。 キヤノン等〔J.Med.Chem.23巻1頁(1980年)〕
は、また、Y〓が8−OH(または8−OCH3)で
あり、Y〓が9−OH(または9−OCH3)であり
そしてR〓がH、CH3、C2H5またはn−C3H7であ
る化合物を記載している。これらの化合物は、中
枢神経系において不活性であるが未梢神経におい
て強力なドパミンアゴニストであることが述べら
れている。 ウイクストロム等〔J.Med.Chem.25巻925〜931
頁(1982年)〕は、Y〓がHであり、Y〓が7−
OH、8−OH、9−OHおよび10−OHでありそ
してR〓がn−Prおよびn−Buであるドパミン作
用性を有する前記式の化合物を記載している。し
かしながら、これらの化合物は前シナツプス性お
よび後シナツプス性の両方のドパミンレセプター
を刺激する。上述したヒドロキシ化合物は相当す
るメトキシ化合物を脱メチル化することによつて
製造される。これらのメトキシ化合物の製造にお
いては、Y〓がHであり、Y〓がCH3Oでありそし
てR〓がHである中間体が使用される。 西独公開公報2044172号は式 (式中、R〓およびR〓はHまたはアルキルを示
し、X〓はH2またはOを示しそしてY〓はH、アル
コキシまたはヒドロキシを示す)の化合物を記載
している。これらの化合物は鎮痛活性を有するこ
とが述べられている。 発明の開示 本発明によれば、塩基としての式 〔式中、C1およびN4は相互にトランス配置にあ
り、YはOH、R1COO、R2R3NCOO−または
R4Oであり、R1は1〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、2,6−ジメチ
ルフエニルまたは3−または4−ヒドロキシフエ
ニル基または式 (式中、R5は1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基である)を有する3−または4−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR1は基 (式中、R6は水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R7は水
素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基好適には2〜7個の炭素原子を有する
アシル基でありそしてR8は水素または1〜5個
の炭素原子を有するアルキル基である)であり、
R2は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フエネチル、ベンジルまたはフエニル基
(これらは芳香族部分においてメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基またはハロゲ
ンによつてモノまたはジ置換されていてもよい)
であり、R3はH、1〜5個の炭素原子を有する
アルキル基またはフエニル基であるかまたはR2
およびR3は窒素原子と一緒になつて1〜3個の
二重結合および(または)更にN、OおよびSか
ら選択された1〜2個の異種原子を含有していて
もよい5、6または7員環を形成し、R4はアリ
ルまたはベンジル基でありそしてRは水素または
基 (式中、nは3または4でありそしてR9は水素、
2〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基また
はベンゾイルである)である〕の新規な化合物お
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩は強力な神
経薬理学剤であるということが判つた。このよう
に、該化合物は、ヒトを包含する動物に投与した
場合に、選択的な前シナツプス性ドパミンレセプ
ターアゴニストとして活性である。化合物は、こ
のように、中枢神経における疾患特にヒトの精神
病の治療に対して有用である。 アルキル基は、少なくとも3個の炭素原子を有
する直鎖状アルキル基または有枝鎖状アルキル基
であり得る。 以下に参照される数、原子または基じ対する記
号は、別に説明しない限り、前述したもつとも広
い意義を有す。 有機および無機酸の両方の酸を使用して本発明
の化合物の非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成することができる。酸の例は、硫酸、硝
酸、燐酸、塩酸、枸櫞酸、酢酸、乳酸、酒石酸、
パモイツク酸、エタンジスルホン酸、スルフアミ
ン酸、琥珀酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
フマール酸、マレイン酸および安息香酸である。
それらの塩は、当該技術において知られている方
法によつて容易に製造される。 好適な実施態様においては、本発明は、Yが
OH、R1COOまたはR2R3NCOO−(式中R1は1〜
5個の炭素原子を有するアルキル基またはフエニ
ル基でありそしてR2は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基、フエネチル、ベンジルまたはフ
エニル基でありそしてR3はHまたは1〜5個の
炭素原子を有するアルキル基である)である前記
式()の化合物に関するものである。 1群の好適な化合物は、YがOHまたは
R2R3NCOOである化合物である。更にRがHま
たは4−ヒドロキシブチリルである化合物が好適
である。 好適な化合物は、YがOHでありそしてRがH
または4−ヒドロキシブチリルである化合物であ
る。 式()の化合物は、前記式中の星印によつて
示されるように、脂肪族部分中に2個の不斉炭素
原子を含有している。化合物の治療的性質は、ト
ランス異性体に属するものと認められる。純粋な
鏡像体ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲
内にある。好適な鏡像体は、4aS、10bS−配置を
有する化合物である。 本発明は、式()から構造的に逸脱した化合
物が、生物有機体に投与した後式()の化合物
に変換しそしてこの構造形態において作用を示す
ことができるということを考慮に入れている。こ
の考慮は本発明の他の見地である。同様に、式
()のある化合物は作用を示す前に式()の
他の化合物に代謝することができる。このよう
に、Yがヒドロキシ以外のものである前述した本
発明の化合物およびRが水素以外のものである化
合物は、それぞれYがヒドロキシでありそしてR
が水素である化合物に代謝された後主たる活性を
示すものと信じられる。 製 法 本発明の化合物は、本発明の他の見地を構成す
る以下の方法の何れかの方法によつて得ることが
できる。 (a) 式 〔式中、Raは炭化水素残基好適には1〜5個
の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル
基を示しそしてRは前述した通りである)のエ
ーテルまたはエステルを開裂してYがヒドロキ
シ基である式()の化合物を形成させること
ができる。 開裂は、式()の化合物を水性HBrまた
はHI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、ピ
リジン−HClまたは(CH3)3SiIのような酸性
求核性試薬でまたはCH3C6H4−S または
C2H5−S のような塩基性求核性試薬で処理
することによつて実施することができる。Ra
がベンジル基である場合は、開裂は、また、好
適には触媒としてPdまたはPtO2を使用した水
素による還元によつて実施することもできる。 Raがメチル基である式()の化合物は、J.
Med.Chem.25巻925頁(1982年)に記載されて
いるように式(A)の化合物から得られる。
Raが2〜5個の炭素原子を有するアルキル基
である式()の化合物は、適当に置換された
化合物(A)から出発して同様な方法で合成
される。 (b) 式 (式中、YはOHでありそしてRは前述した通
りである)の化合物を、トリエチルアミンまた
はピリジンのような塩基(Rが水素以外のもの
である場合のみ)またはH2SO4または
CF3COOHのような酸の存在下において適当な
カルボン酸ハロゲン化物R1COXまたは無水物
(R1CO)2Oでまたは適当なカルバモイルハロゲ
ン化物R2R3NCOXでまたはトリエチルアミン、
ピリジンまたはカリウムt−ブトキシドのよう
な塩基の存在下において適当なアリル、ベンジ
ルまたはメチルハロゲン化物R4Xで処理するこ
とによつてYがR1COO、R2R3NCOOまたは
R4Oである式()の化合物に変換する。Xは
ハロゲン好適にはClまたはBrを示す。 このようにする代りに、Y=OHをR1COOに変
換することを企図する場合そしてR1が
【式】
である場合は、はじめにYがOHである式()
の化合物をYが
の化合物をYが
【式】である式
()の化合物に変換し次にこれを塩基または
酸の存在下において適当なカルボン酸ハロゲン
化物R5COXまたは無水物(R5CO)2Oで処理す
ることができる。 (c) 式 (式中、Yはアリルオキシ以外のものである)
の化合物を水素添加せしめてRがHである式
()の化合物を形成する。水素添加は、Pdの
ような触媒の存在において実施される。式
()の出発物質は、J.Med.Chem.25巻925〜
931頁(1982年)に記載されている相当するメ
トキシ化合物の脱メチル化によつて得られそし
てOH以外のYが必要である場合は、前記(b)と
同様な次のアシル化によつて得られる。 (d) 式 (式中、YはR2R3NCOO以外のものである)
のアミドをアミド官能の還元そしてもし存在す
る場合にはエステル官能R1COOの還元によつ
て式()の化合物に変換することができる。
このように、式()の化合物を還元剤好適に
はエーテル性溶剤中でLiAlH4またはBH3のよ
うな水素化物還元剤またはn−ブタノールのよ
うなアルコール性溶剤中でNaのような金属還
元剤で処理することができる。エステル官能が
存在する場合は、これはヒドロキシ基に変換さ
れる。 (e) 式 (式中、基Z1およびZ2の1つは除去基Xであり
そして他のものはNH2であるかまたはZ1およ
びZ2は両方除去基Xであり、そしてXはCl、
Br、Iまたは−OSO2C6H4CH3のような除去基
である)の化合物またはZ1およびZ2の1つが
NH2である場合はその酸付加塩を(C2H5)3N
またはK2CO3のような塩基で処理することに
よつてYが前述した通りでありそしてRがHで
ある式()の化合物に変換することができ
る。Z1およびZ2が両方Xである場合は、式
()の化合物を等量のアンモニアまたはその
酸付加塩と共に処理する。変換は、もし必要な
らば混合物の同時的加熱または後の加熱を使用
して、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリルのような溶剤中で実施される。 (f) 式
酸の存在下において適当なカルボン酸ハロゲン
化物R5COXまたは無水物(R5CO)2Oで処理す
ることができる。 (c) 式 (式中、Yはアリルオキシ以外のものである)
の化合物を水素添加せしめてRがHである式
()の化合物を形成する。水素添加は、Pdの
ような触媒の存在において実施される。式
()の出発物質は、J.Med.Chem.25巻925〜
931頁(1982年)に記載されている相当するメ
トキシ化合物の脱メチル化によつて得られそし
てOH以外のYが必要である場合は、前記(b)と
同様な次のアシル化によつて得られる。 (d) 式 (式中、YはR2R3NCOO以外のものである)
のアミドをアミド官能の還元そしてもし存在す
る場合にはエステル官能R1COOの還元によつ
て式()の化合物に変換することができる。
このように、式()の化合物を還元剤好適に
はエーテル性溶剤中でLiAlH4またはBH3のよ
うな水素化物還元剤またはn−ブタノールのよ
うなアルコール性溶剤中でNaのような金属還
元剤で処理することができる。エステル官能が
存在する場合は、これはヒドロキシ基に変換さ
れる。 (e) 式 (式中、基Z1およびZ2の1つは除去基Xであり
そして他のものはNH2であるかまたはZ1およ
びZ2は両方除去基Xであり、そしてXはCl、
Br、Iまたは−OSO2C6H4CH3のような除去基
である)の化合物またはZ1およびZ2の1つが
NH2である場合はその酸付加塩を(C2H5)3N
またはK2CO3のような塩基で処理することに
よつてYが前述した通りでありそしてRがHで
ある式()の化合物に変換することができ
る。Z1およびZ2が両方Xである場合は、式
()の化合物を等量のアンモニアまたはその
酸付加塩と共に処理する。変換は、もし必要な
らば混合物の同時的加熱または後の加熱を使用
して、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリルのような溶剤中で実施される。 (f) 式
【式】または
【式】
(式中、Yはアリルオキシ以外のものである)
のカルボニル含有化合物を、好適には接触水素
添加を使用することによる分子内還元的アルキ
ル化にうけしめてRが水素である式()の化
合物を得る。Yがベンジルオキシである場合
は、これはOHに変換される。 (g) 式 (式中、ZはSO3H、ClまたはNH2を示す)の
化合物において、ヒドロキシ基を基Zの代りに
置換してYがヒドロキシ基を示す式()の化
合物を形成し得る。ZがSO3HまたはClである
場合は、該反応は、加熱下強アルカリで処理す
ることによつて好適にはZがSO3Hである場合
はKOHのようなアルカリ金属でそしてZがCl
である場合はNaOHまたはKOHのような強水
性アルカリで処理することによつて実施するこ
とができる。ZがNH2である場合は、反応は
水性亜硝酸で処理して中間体ジアゾニウム化合
物を形成させそれからこれを水中の加水分解に
うけしめることによつて実施することができ
る。 (h) 式 の化合物のラセミ混合物または部分的に一方の
鏡像体に富んだ混合物を鏡像体分離にうけしめ
て式()の所望の鏡像体を得ることができ
る。これは当該技術において知られている方法
によつてなすことができる。これらの方法は、
酒石酸、O,O′−ジベンゾイル酒石酸、マン
デル酸および樟脳−10−スルホン酸と純粋な鏡
像体とのジアステレオマー塩の再結晶を包含す
る。 形成された遊離塩基は、次にその酸付加塩に
変換することができそして形成した酸付加塩は
次に相当する塩基または他の酸付加塩に変換す
ることができる。 薬学的製剤 本発明の化合物の薬学的製剤は、本発明の他の
見地を構成する。 臨床実施において、本発明の化合物は、薬学的
に許容し得る担体と一緒にした遊離塩基としての
または薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩例え
ば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン酸塩な
どとしての活性成分からなる薬学的製剤の形態で
普通経口的に、経直腸的にまたは注射によつて投
与される。 従つて、一般的であろうと特別であろうと本発
明の新規な化合物に関する語は、例えば具体的な
例においてこのような語が使用される文脈が広い
概念と一致しない以外は、遊離アミン塩基および
遊離塩基の酸付加塩の両方を包含するよう企図す
るものである。担体は、固体、半固体または液状
希釈剤またはカプセルであり得る。これらの薬学
的製剤は、本発明の他の見地を構成する。普通活
性物質は、製剤の0.1〜99重量%更に詳しくは注
射に対して企図された製剤については0.5〜20重
量%そして経口投与に対して適当した製剤につい
ては0.2〜95重量%を構成する。 経口適用のための固体の使用単位形態中に本発
明の化合物を含有する薬学的製剤は、活性物質2
〜95重量%を含有し、このような製剤において
は、選択された化合物を固体の微細な粒担体例え
ばラクトーズ、サツカローズ、ソルビトール、マ
ンニトール、殿粉例えば馬鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉
またはアミロペクチン、セルローズ誘導体または
ゼラチンおよび潤滑剤例えばステアリン酸マググ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール、ワツクスなどと混合しそして圧搾
して錠剤を形成することができる。もし被覆した
錠剤が必要である場合は、前述したようにして製
造した芯を例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タル
ク、二酸化チタンなどを含有していてもよい濃厚
な糖溶液で被覆することができる。このようにす
る代りに、錠剤を容易に揮発する有機溶剤または
有機溶液の混合物に溶解したラツカーで被覆する
ことができる。異なつた活性物質または活性物質
の異なる量を含有する錠剤を容易に区別するため
に染料をこれらの被膜に加えることができる。 ゼラチンおよび例えばグリセロールからなる軟
質ゼラチンカプセル(パール−形状密閉カプセ
ル)または同様な密閉カプセルの製造に対して
は、活性物質を植物油と混合することができる。
硬質ゼラチンカプセルは、ラクトーズ、サツカロ
ーズ、ソルビトール、マンニトール、殿粉(例え
ば馬鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉またはアミロペクチ
ン)、セルローズ誘導体またはゼラチンのような
固体の微細粒担体と一緒にした活性物質の顆粒を
含有することができる。 経口適用のための液状製剤は、シロツプまたは
懸濁液例えば本明細書に記載した活性物質約0.2
〜20重量%を含有しそして残りが糖およびエタノ
ール、水、グリセロールおよびプロピレングリコ
ールの混合物である溶液の形態になすことができ
る。場合によつては、このような液状製剤は、着
色剤、風味剤、サツカリンおよび濃化剤としての
カルボキシメチルセルローズを含有することがで
きる。 注射による非経口的適用のための溶液は、好適
には約0.5〜10重量%の濃度の活性物質の水溶性
の薬学的に許容し得る塩の水溶液として製造でき
る。これらの溶液は、また、安定化剤および(ま
たは)緩衝剤を含有することができそして有利に
は種々な使用単位アンプルとして与えることがで
きる。 治療的処置においては、本発明の化合物の適当
な1日当りの投与量は、経口適用に対しては50〜
10000mg好適には200〜5000mgそして非経口的適用
に対しては0.005〜500mg好適には0.25〜250mgで
ある。 実施例 以下の例は、更に本発明を説明するものであ
る。 中間体の製造 例 1 (+)−トランス−(4aR,10bR)−および
(−)−トランス(4aS,10bS)−7−メトキシ
−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタ
ヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(方法h) トランス−7−メトキシ−1,2,3,4,
4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリ
ル塩酸塩(0.50g、2.0ミリモル)、R(−)−O−
メチルマンデル酸クロライド(0.36g、2.2ミリ
モル)、塩化メチレン(10ml)、水(10ml)および
5%NaOH(10ml)を混合しそして5分撹拌す
る。エーテルで抽出し、乾燥しそして揮発物を蒸
発して油(0.77g、理論的には0.72g)を得る。
エーテルをこの油に加えた場合、融点151〜153℃
の異性体1の結晶が沈殿する(0.20g、28%)。
HPLCによる光学的純度96.3%。更に3回結晶化
して更に異性体10.13gを得た後、母液を濃縮し
て油(0.26g)を得る。この油(0.26g)を移動
相としてヘキサン−酢酸エチルエタノール
(95.5:3.75:0.75)を使用して半−分離用HPLC
カラム(SiO2)に反復注入することによつてク
ロマトグラフイー的に分離して異性体2(0.16g)
を得る。(異性体298.2%および異性体11.8%)。 異性体1(0.19g、0.52ミリモル)を乾燥THF
(40ml)に溶解しそしてカリウム第3級ブトキシ
ド(0.81g、7.1ミリモル)およびH2O(64μ、
3.6ミリモル)で処理しそして混合物を一夜撹拌
しそして次に1時間還流する。水を加えそして混
合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥しそし
て溶剤を蒸発する。残留物をHCl/EtOHで処理
し、蒸発しそしてエタノール/エーテルから再結
晶して所望の(+)−トランス−(4aR,10bR)
生成物(120mg、分割したアミド異性体1に対し
て87%)を得る。融点296〜301℃。〔α〕22 D+81゜
(c0.96g、MeOH)。 異性体2(0.16g、0.44ミリモル)を乾燥THF
(20ml)に溶解しそしてカリウム第3級ブトキシ
ド(0.81g、7.1ミリモル)およびH2O(64μ、
3.6ミリモル)で処理しそして混合物を一夜撹拌
する。次に混合物を1時間還流する。水を加えて
混合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥しそ
して溶剤を蒸発する。残留物をその塩酸塩に変換
し、蒸発しそして再結晶(エタノール−エーテ
ル)して所望の(−)−トランス(4aS、10bS)
生成物55mg(分割したアミド異性体2に対して50
%)を得る。融点296〜301℃。〔α〕22 D−88゜
(c1.05、MeOH)。 例 I2 (+)−トランス−7−メトキシ−4−ヒドロ
キシブチリル−1,2,3,4,4a,5,6,
10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン (±)−トランス−7−メトキシ−1,2,3,
4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キ
ノリン塩酸塩(0.50g、1.9ミリモル)をCH2Cl2
および10%NaCO3間に分配することによつて遊
離塩基に変換する。乾燥および揮発性物質の蒸発
によつて油を得、これをγ−ブチロラクトン
(0.33g、3.8ミリモル)および2−ヒドロキシピ
リジン(0.36g、3.8ミリモル)および乾燥トル
エン(2ml)と混合する。混合物を25時間還流す
る。室温で一夜後、沈殿(2−ヒドロキシピリジ
ン)を去、液をH2O/CH2Cl2で抽出し、有
機層を0.5M HClで洗浄し、乾燥しそして蒸発し
て油を得る。これを溶離剤として酢酸エチルを使
用してSiO2カラム上で精製して所望の生成物0.25
g(46%)を得る。 例 I3 (±)−トランス−7−フエニルカルバモイル
オキシ−4−ベンジル−1,2,3,4,4a,
5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン
臭化水素酸塩 (±)−トランス−7−メトキシ−4−ベンジ
ル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタ
ヒドロ(f)キノリン塩酸塩(50mg、0.15ミリモル)
を窒素下125℃で2時間48%HBr中で加熱する。
臭化水素酸を蒸発除去しそして残留物をアルカリ
性(Na2CO3)にしそして酢酸エチルで抽出す
る。溶剤を蒸発して油を得、これをトルエンに溶
解しそしてフエニルイソシアネート(18mg)の存
在下において3時間還流する。抽出的処理によつ
て油として生成物(40mg)を得、これをE6に記
載したように脱ベンジル化する。 最終化合物の製造 例 E1 (±)−トランス−7−ヒドロキシ−1,2,
3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベン
ゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方法a) (±)−トランス−7−メトキシ−1,2,3,
4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キ
ノリン(0.40g、1.8ミリモル)をN2下48%水性
HBr中で2時間還流する。酸を蒸発しそして残
留物をMeOH−エーテルから再結晶せしめて所
望の生成物(0.39g、90%)を得る。融点320〜
330℃(分解)。 例 E2 (−)−トランス−(4aS,10bS)−7−ヒドロ
キシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方
法a) (−)−トランス(4aS,10bS)−7−メトキシ
−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒ
ドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(50mg、0.20ミリモ
ル)を窒素下125℃で2時間48%水性HBr中で加
熱する。臭化水素酸を蒸発除去しそして残留物を
MeOH−エーテルから再結晶せしめて所望の生
成物(59mg、92%)を得る。HPLCによる光学的
純度100%。融点320〜330(分解)。〔α〕22 D−60゜
(c0.5、MeOH)。GC−MS:M+=m/e=203 例 E3 (+)−トランス−(4aR,10bR)−7−ヒドロ
キシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方
法a) (+)−トランス−(4aR,10bR)−7−メトキ
シ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタ
ヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(0.12g、0.47ミ
リモル)を、窒素下125℃で2時間48%水性HBr
中で加熱する。臭化水素酸を蒸発除去しそして残
留物をMeOH−エーテルから再結晶して所望の
生成物(0.11g、85%)を得る。HPLCによる光
学的純度100%。融点320〜330℃(分解)。〔α〕22 D
+60゜(c0.5、MeOH)。GC−MS:M+=m/e=
203 例 E4 (±)−トランス−7−ヒドロキシ−4−ヒド
ロキシブチリル−1,2,3,4,4a,5,
6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン(方
法a) (±)−トランス−7−メトキシ−4−ヒドロ
キシブチリル−1,2,3,4,4a,5,6,
10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン(0.25g、
0.88ミリモル)をCH2Cl2(15ml)に溶解しそして
溶液を−70℃に冷却する。BBr3(0.7ml)をこの
温度で加える。混合物撹拌下で室温に達せしめ
る。反応混合物を水で急冷する。混合物をエーテ
ルで抽出する。有機層を乾燥しそして溶剤を蒸発
して所望の生成物(0.16g、68%)を得る。 例 E5 (±)−トランス−7−ピバロイルオキシ−1,
2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ
ベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方法b) (±)−トランス−7−ヒドロキシ−1,2,
3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ
(f)キノリン臭化水素酸塩(50mg、0.17ミリモル)
をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解する。塩化ピ
バロイル(0.2ml)を加えそして混合物を室温で
一夜撹拌する。溶剤の蒸発後、残留物をH2Oお
よびCH2Cl2間に分配する。有機層を濃縮しそし
てSiO2カラムに適用しそして生成物をCH2Cl2−
MeOHで溶離する。生成物を含有するフラクシ
ヨンを集める。溶剤を蒸発して油20mgを得る。
GC−MS:M+=m/e=287 例 E6 (±)−トランス−7−フエニルカルバモイル
オキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−
オクタヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(方法
c) (±)−トランス−7−フエニルカルバモイル
オキシ−4−ベンジル−1,2,3,4,4a,
5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン塩
酸塩(40mg、0.12ミリモル)をMeOH(5ml)に
溶解しそして室温で25psigで10%Pd/C(40mg)
の存在下において水素添加分解する。触媒の過
および溶剤の蒸発後に、所望の生成物(20mg)を
得る。MS:M+=m/e=322 薬学的製剤 以下の例は、本発明の化合物を薬学的製剤中に
包含せしめ得る方法を説明する。 例 P1 軟質ゼラチンカプセルの製造 活性物質500gを玉蜀黍油500gと混合し、その
後それぞれのカプセルが混合物100mg(即ち活性
物質50mg)を含有するように混合物を軟質ゼラチ
ンカプセルに充填する。 例 P2 錠剤の製造 活性物質0.5Kgを商品名エーロジルの珪酸0.2Kg
を混合する。馬鈴薯殿粉0.45Kgおよびラクトーズ
0.5Kgをこれと混合しそして混合物を馬鈴薯殿粉
50gおよび蒸留水から製造した殿粉ペーストで湿
潤化する。その後混合物をふるいを通して顆粒化
する。この顆粒を乾燥しそしてふるいにかける。
その後、ステアリン酸マグネシウム20gをそれに
混合する。最後に、混合物をそれぞれ172mgの重
量の錠剤に圧搾する。 例 P3 シロツプの製造 活性物質100gを95%エタノール300gに溶解す
る。その後グリセロール300g、芳香剤および着
色剤(充分な量)および水1000mlをその中に混合
する。シロツプが得られる。 例 P4 注射溶液の製造 活性物質(臭化水素酸塩)(1g)、塩化ナトリ
ウム(0.8g)およびアスコルビン酸(0.1g)を
述分分な量の蒸留水に溶解して溶液100mlを得る。
1ml当り活性物質10mgを含有するこの溶液を使用
してアンプルに充填し、これを120℃で20分加熱
することによつて滅菌する。 本発明の化合物は、中枢的に作用する選択性の
ドパミンオートレセプター刺激剤でありそしてこ
のように精神病例えば精神分裂症および多数の他
の疾患状態例えば晩発性運動障害、ハンチングト
ン舞踏病、酒精中毒症および薬剤濫用の治療にお
いて大なる臨床上の重要性を有している。該精神
病および他の疾患状態で、凡らく、中枢ドパミン
伝達における病理学的増大に関係するものであ
る。 発明を実施するための最良の形態 化合物(−)−トランス−(4aS,10bS)−7−
ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b
−オクタヒドロベンゾ(f)キノリンおよびその塩、
該化合物を製造する方法および治療特に精神分裂
症の治療に対して該化合物を使用する方法が、現
在本発明者に知られている本発明を実施する最良
の形態を示す。
のカルボニル含有化合物を、好適には接触水素
添加を使用することによる分子内還元的アルキ
ル化にうけしめてRが水素である式()の化
合物を得る。Yがベンジルオキシである場合
は、これはOHに変換される。 (g) 式 (式中、ZはSO3H、ClまたはNH2を示す)の
化合物において、ヒドロキシ基を基Zの代りに
置換してYがヒドロキシ基を示す式()の化
合物を形成し得る。ZがSO3HまたはClである
場合は、該反応は、加熱下強アルカリで処理す
ることによつて好適にはZがSO3Hである場合
はKOHのようなアルカリ金属でそしてZがCl
である場合はNaOHまたはKOHのような強水
性アルカリで処理することによつて実施するこ
とができる。ZがNH2である場合は、反応は
水性亜硝酸で処理して中間体ジアゾニウム化合
物を形成させそれからこれを水中の加水分解に
うけしめることによつて実施することができ
る。 (h) 式 の化合物のラセミ混合物または部分的に一方の
鏡像体に富んだ混合物を鏡像体分離にうけしめ
て式()の所望の鏡像体を得ることができ
る。これは当該技術において知られている方法
によつてなすことができる。これらの方法は、
酒石酸、O,O′−ジベンゾイル酒石酸、マン
デル酸および樟脳−10−スルホン酸と純粋な鏡
像体とのジアステレオマー塩の再結晶を包含す
る。 形成された遊離塩基は、次にその酸付加塩に
変換することができそして形成した酸付加塩は
次に相当する塩基または他の酸付加塩に変換す
ることができる。 薬学的製剤 本発明の化合物の薬学的製剤は、本発明の他の
見地を構成する。 臨床実施において、本発明の化合物は、薬学的
に許容し得る担体と一緒にした遊離塩基としての
または薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩例え
ば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン酸塩な
どとしての活性成分からなる薬学的製剤の形態で
普通経口的に、経直腸的にまたは注射によつて投
与される。 従つて、一般的であろうと特別であろうと本発
明の新規な化合物に関する語は、例えば具体的な
例においてこのような語が使用される文脈が広い
概念と一致しない以外は、遊離アミン塩基および
遊離塩基の酸付加塩の両方を包含するよう企図す
るものである。担体は、固体、半固体または液状
希釈剤またはカプセルであり得る。これらの薬学
的製剤は、本発明の他の見地を構成する。普通活
性物質は、製剤の0.1〜99重量%更に詳しくは注
射に対して企図された製剤については0.5〜20重
量%そして経口投与に対して適当した製剤につい
ては0.2〜95重量%を構成する。 経口適用のための固体の使用単位形態中に本発
明の化合物を含有する薬学的製剤は、活性物質2
〜95重量%を含有し、このような製剤において
は、選択された化合物を固体の微細な粒担体例え
ばラクトーズ、サツカローズ、ソルビトール、マ
ンニトール、殿粉例えば馬鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉
またはアミロペクチン、セルローズ誘導体または
ゼラチンおよび潤滑剤例えばステアリン酸マググ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール、ワツクスなどと混合しそして圧搾
して錠剤を形成することができる。もし被覆した
錠剤が必要である場合は、前述したようにして製
造した芯を例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タル
ク、二酸化チタンなどを含有していてもよい濃厚
な糖溶液で被覆することができる。このようにす
る代りに、錠剤を容易に揮発する有機溶剤または
有機溶液の混合物に溶解したラツカーで被覆する
ことができる。異なつた活性物質または活性物質
の異なる量を含有する錠剤を容易に区別するため
に染料をこれらの被膜に加えることができる。 ゼラチンおよび例えばグリセロールからなる軟
質ゼラチンカプセル(パール−形状密閉カプセ
ル)または同様な密閉カプセルの製造に対して
は、活性物質を植物油と混合することができる。
硬質ゼラチンカプセルは、ラクトーズ、サツカロ
ーズ、ソルビトール、マンニトール、殿粉(例え
ば馬鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉またはアミロペクチ
ン)、セルローズ誘導体またはゼラチンのような
固体の微細粒担体と一緒にした活性物質の顆粒を
含有することができる。 経口適用のための液状製剤は、シロツプまたは
懸濁液例えば本明細書に記載した活性物質約0.2
〜20重量%を含有しそして残りが糖およびエタノ
ール、水、グリセロールおよびプロピレングリコ
ールの混合物である溶液の形態になすことができ
る。場合によつては、このような液状製剤は、着
色剤、風味剤、サツカリンおよび濃化剤としての
カルボキシメチルセルローズを含有することがで
きる。 注射による非経口的適用のための溶液は、好適
には約0.5〜10重量%の濃度の活性物質の水溶性
の薬学的に許容し得る塩の水溶液として製造でき
る。これらの溶液は、また、安定化剤および(ま
たは)緩衝剤を含有することができそして有利に
は種々な使用単位アンプルとして与えることがで
きる。 治療的処置においては、本発明の化合物の適当
な1日当りの投与量は、経口適用に対しては50〜
10000mg好適には200〜5000mgそして非経口的適用
に対しては0.005〜500mg好適には0.25〜250mgで
ある。 実施例 以下の例は、更に本発明を説明するものであ
る。 中間体の製造 例 1 (+)−トランス−(4aR,10bR)−および
(−)−トランス(4aS,10bS)−7−メトキシ
−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタ
ヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(方法h) トランス−7−メトキシ−1,2,3,4,
4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリ
ル塩酸塩(0.50g、2.0ミリモル)、R(−)−O−
メチルマンデル酸クロライド(0.36g、2.2ミリ
モル)、塩化メチレン(10ml)、水(10ml)および
5%NaOH(10ml)を混合しそして5分撹拌す
る。エーテルで抽出し、乾燥しそして揮発物を蒸
発して油(0.77g、理論的には0.72g)を得る。
エーテルをこの油に加えた場合、融点151〜153℃
の異性体1の結晶が沈殿する(0.20g、28%)。
HPLCによる光学的純度96.3%。更に3回結晶化
して更に異性体10.13gを得た後、母液を濃縮し
て油(0.26g)を得る。この油(0.26g)を移動
相としてヘキサン−酢酸エチルエタノール
(95.5:3.75:0.75)を使用して半−分離用HPLC
カラム(SiO2)に反復注入することによつてク
ロマトグラフイー的に分離して異性体2(0.16g)
を得る。(異性体298.2%および異性体11.8%)。 異性体1(0.19g、0.52ミリモル)を乾燥THF
(40ml)に溶解しそしてカリウム第3級ブトキシ
ド(0.81g、7.1ミリモル)およびH2O(64μ、
3.6ミリモル)で処理しそして混合物を一夜撹拌
しそして次に1時間還流する。水を加えそして混
合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥しそし
て溶剤を蒸発する。残留物をHCl/EtOHで処理
し、蒸発しそしてエタノール/エーテルから再結
晶して所望の(+)−トランス−(4aR,10bR)
生成物(120mg、分割したアミド異性体1に対し
て87%)を得る。融点296〜301℃。〔α〕22 D+81゜
(c0.96g、MeOH)。 異性体2(0.16g、0.44ミリモル)を乾燥THF
(20ml)に溶解しそしてカリウム第3級ブトキシ
ド(0.81g、7.1ミリモル)およびH2O(64μ、
3.6ミリモル)で処理しそして混合物を一夜撹拌
する。次に混合物を1時間還流する。水を加えて
混合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥しそ
して溶剤を蒸発する。残留物をその塩酸塩に変換
し、蒸発しそして再結晶(エタノール−エーテ
ル)して所望の(−)−トランス(4aS、10bS)
生成物55mg(分割したアミド異性体2に対して50
%)を得る。融点296〜301℃。〔α〕22 D−88゜
(c1.05、MeOH)。 例 I2 (+)−トランス−7−メトキシ−4−ヒドロ
キシブチリル−1,2,3,4,4a,5,6,
10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン (±)−トランス−7−メトキシ−1,2,3,
4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キ
ノリン塩酸塩(0.50g、1.9ミリモル)をCH2Cl2
および10%NaCO3間に分配することによつて遊
離塩基に変換する。乾燥および揮発性物質の蒸発
によつて油を得、これをγ−ブチロラクトン
(0.33g、3.8ミリモル)および2−ヒドロキシピ
リジン(0.36g、3.8ミリモル)および乾燥トル
エン(2ml)と混合する。混合物を25時間還流す
る。室温で一夜後、沈殿(2−ヒドロキシピリジ
ン)を去、液をH2O/CH2Cl2で抽出し、有
機層を0.5M HClで洗浄し、乾燥しそして蒸発し
て油を得る。これを溶離剤として酢酸エチルを使
用してSiO2カラム上で精製して所望の生成物0.25
g(46%)を得る。 例 I3 (±)−トランス−7−フエニルカルバモイル
オキシ−4−ベンジル−1,2,3,4,4a,
5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン
臭化水素酸塩 (±)−トランス−7−メトキシ−4−ベンジ
ル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタ
ヒドロ(f)キノリン塩酸塩(50mg、0.15ミリモル)
を窒素下125℃で2時間48%HBr中で加熱する。
臭化水素酸を蒸発除去しそして残留物をアルカリ
性(Na2CO3)にしそして酢酸エチルで抽出す
る。溶剤を蒸発して油を得、これをトルエンに溶
解しそしてフエニルイソシアネート(18mg)の存
在下において3時間還流する。抽出的処理によつ
て油として生成物(40mg)を得、これをE6に記
載したように脱ベンジル化する。 最終化合物の製造 例 E1 (±)−トランス−7−ヒドロキシ−1,2,
3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベン
ゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方法a) (±)−トランス−7−メトキシ−1,2,3,
4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キ
ノリン(0.40g、1.8ミリモル)をN2下48%水性
HBr中で2時間還流する。酸を蒸発しそして残
留物をMeOH−エーテルから再結晶せしめて所
望の生成物(0.39g、90%)を得る。融点320〜
330℃(分解)。 例 E2 (−)−トランス−(4aS,10bS)−7−ヒドロ
キシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方
法a) (−)−トランス(4aS,10bS)−7−メトキシ
−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒ
ドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(50mg、0.20ミリモ
ル)を窒素下125℃で2時間48%水性HBr中で加
熱する。臭化水素酸を蒸発除去しそして残留物を
MeOH−エーテルから再結晶せしめて所望の生
成物(59mg、92%)を得る。HPLCによる光学的
純度100%。融点320〜330(分解)。〔α〕22 D−60゜
(c0.5、MeOH)。GC−MS:M+=m/e=203 例 E3 (+)−トランス−(4aR,10bR)−7−ヒドロ
キシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方
法a) (+)−トランス−(4aR,10bR)−7−メトキ
シ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタ
ヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(0.12g、0.47ミ
リモル)を、窒素下125℃で2時間48%水性HBr
中で加熱する。臭化水素酸を蒸発除去しそして残
留物をMeOH−エーテルから再結晶して所望の
生成物(0.11g、85%)を得る。HPLCによる光
学的純度100%。融点320〜330℃(分解)。〔α〕22 D
+60゜(c0.5、MeOH)。GC−MS:M+=m/e=
203 例 E4 (±)−トランス−7−ヒドロキシ−4−ヒド
ロキシブチリル−1,2,3,4,4a,5,
6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン(方
法a) (±)−トランス−7−メトキシ−4−ヒドロ
キシブチリル−1,2,3,4,4a,5,6,
10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン(0.25g、
0.88ミリモル)をCH2Cl2(15ml)に溶解しそして
溶液を−70℃に冷却する。BBr3(0.7ml)をこの
温度で加える。混合物撹拌下で室温に達せしめ
る。反応混合物を水で急冷する。混合物をエーテ
ルで抽出する。有機層を乾燥しそして溶剤を蒸発
して所望の生成物(0.16g、68%)を得る。 例 E5 (±)−トランス−7−ピバロイルオキシ−1,
2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ
ベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩(方法b) (±)−トランス−7−ヒドロキシ−1,2,
3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ
(f)キノリン臭化水素酸塩(50mg、0.17ミリモル)
をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解する。塩化ピ
バロイル(0.2ml)を加えそして混合物を室温で
一夜撹拌する。溶剤の蒸発後、残留物をH2Oお
よびCH2Cl2間に分配する。有機層を濃縮しそし
てSiO2カラムに適用しそして生成物をCH2Cl2−
MeOHで溶離する。生成物を含有するフラクシ
ヨンを集める。溶剤を蒸発して油20mgを得る。
GC−MS:M+=m/e=287 例 E6 (±)−トランス−7−フエニルカルバモイル
オキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−
オクタヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩(方法
c) (±)−トランス−7−フエニルカルバモイル
オキシ−4−ベンジル−1,2,3,4,4a,
5,6,10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン塩
酸塩(40mg、0.12ミリモル)をMeOH(5ml)に
溶解しそして室温で25psigで10%Pd/C(40mg)
の存在下において水素添加分解する。触媒の過
および溶剤の蒸発後に、所望の生成物(20mg)を
得る。MS:M+=m/e=322 薬学的製剤 以下の例は、本発明の化合物を薬学的製剤中に
包含せしめ得る方法を説明する。 例 P1 軟質ゼラチンカプセルの製造 活性物質500gを玉蜀黍油500gと混合し、その
後それぞれのカプセルが混合物100mg(即ち活性
物質50mg)を含有するように混合物を軟質ゼラチ
ンカプセルに充填する。 例 P2 錠剤の製造 活性物質0.5Kgを商品名エーロジルの珪酸0.2Kg
を混合する。馬鈴薯殿粉0.45Kgおよびラクトーズ
0.5Kgをこれと混合しそして混合物を馬鈴薯殿粉
50gおよび蒸留水から製造した殿粉ペーストで湿
潤化する。その後混合物をふるいを通して顆粒化
する。この顆粒を乾燥しそしてふるいにかける。
その後、ステアリン酸マグネシウム20gをそれに
混合する。最後に、混合物をそれぞれ172mgの重
量の錠剤に圧搾する。 例 P3 シロツプの製造 活性物質100gを95%エタノール300gに溶解す
る。その後グリセロール300g、芳香剤および着
色剤(充分な量)および水1000mlをその中に混合
する。シロツプが得られる。 例 P4 注射溶液の製造 活性物質(臭化水素酸塩)(1g)、塩化ナトリ
ウム(0.8g)およびアスコルビン酸(0.1g)を
述分分な量の蒸留水に溶解して溶液100mlを得る。
1ml当り活性物質10mgを含有するこの溶液を使用
してアンプルに充填し、これを120℃で20分加熱
することによつて滅菌する。 本発明の化合物は、中枢的に作用する選択性の
ドパミンオートレセプター刺激剤でありそしてこ
のように精神病例えば精神分裂症および多数の他
の疾患状態例えば晩発性運動障害、ハンチングト
ン舞踏病、酒精中毒症および薬剤濫用の治療にお
いて大なる臨床上の重要性を有している。該精神
病および他の疾患状態で、凡らく、中枢ドパミン
伝達における病理学的増大に関係するものであ
る。 発明を実施するための最良の形態 化合物(−)−トランス−(4aS,10bS)−7−
ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b
−オクタヒドロベンゾ(f)キノリンおよびその塩、
該化合物を製造する方法および治療特に精神分裂
症の治療に対して該化合物を使用する方法が、現
在本発明者に知られている本発明を実施する最良
の形態を示す。
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1987
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1988
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Patent Citations (2)
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