FI82930C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva oktahydrobentso (f) kinolinderivat. - Google Patents

Description

! 82930

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten oktahydrobentso(f)-kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten oktahydrobentso(f)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada hoitokäyttöön sellaisia yhdisteitä, joiden hoitovaikutus kohdistuu erityisesti keskushermostoon.

Seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä on selostettu lukuisissa julkaisuissa γΐ 8 5 \y) I I 4 JR1 2

Niinpä Cannon et ai. [J.Med.Chem. 2JJ, 987 (1976)] selostavat mm. yhdisteitä, joissa R1 on CH3 ja Y1 ja Y11 ovat kumpikin vetyjä, Y1 on 7-OH (tai 7-OCH3) ja Y11 on H tai Y1 on 8-OH (tai 8-OCH3) ja Y11 on H tai Y1 on 7-OH (tai 7-OCH3) ja Y11 on 8-OH (tai 8-OCH3). Cannon et ai. [J.Med.Chem. 22, 341 (1979)] ovat selostaneet myös muita yhdisteitä, joissa R1 on H, C2H5, n-C3H7 tai bentsyyli ja Y* on 7-OH (tai 7-OCH3) ja Y11 on 8-OH (tai 8-OCH3) vastaavasti. Näillä yhdisteillä mainitaan olevan keskusdopaminergisiä ominaisuuksia, vaikkakin monohydroksiyhdisteiden mainitaan olevan vain heikosti aktiivisia ja ei-hydroksiyhdisteiden inaktiivisia .

Cannon et ai. [J.Med.Chem. 23, 1 (1980)] kuvaavat myös yhdisteitä, joissa Y1 on 8-OH (tai 8-OCH3), Y11 on 9-OH

2 82930 (tai 9-OCH3) ja R1 on H, CH3, C2H5 tai n-C3H7. Näiden yhdisteiden mainitaan olevan inaktiivisia keskushermoston suhteen, mutta voimakkaita dopamiiniagonisteja periferiassa.

Wikström et ai. [J.Med.Chem., 1982, 25, 925-931] selostavat edellä mainitun kaavan mukaisia yhdisteitä, joissa Y11 on H, Y1 on 7-OH, 8-OH, 9-OH tai 10-0H ja R1 on n-Pr tai n-Bu, ja joilla on dopaminergisiä ominaisuuksia. Kuitenkin nämä yhdisteet stimuloivat sekä presynaptisia että post-synaptisia dopamiinireseptoreja. Mainitut hydroksiyhdisteet valmistettiin demetyloimalla vastaavat metoksiyhdisteet. Näitä metoksiyhdisteitä valmistettaessa käytetään välituotteita, joissa Y11 on H, Y1 on CH30 ja R1 on H.

DE-hakemusjulkaisussa 20 44 172 selostetaan seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä *€Q,- jossa kukin ryhmistä R1 ja R11 on H tai alkyyli, X1 on H2 tai 0 ja Y1 on vety, alkoksi tai hydroksi. Näillä yhdisteillä mainitaan olevan analgeettivaikutusta.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on havaittu, että jäljempänä esitetyt kaavan I mukaiset uudet yhdisteet emäs-muodossa ja farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditio-suoloina ovat voimakkaita neurofarmakologisia aineita.

Niinpä mainitut yhdisteet vaikuttavat eläimille, ihminen mukaanluettuna, annettuina selektiivisesti agonisteina presynaptisiin dopamiinireseptoreihin. Näin ollen yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa ihmisen keskushermostosairauksia, erityisesti mielisairauksia.

I! 3 82930

Keksintö koskee näin ollen menetelmää farmakologisesti aktiivisen oktahydrobentso(f)kinoliinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava

Y

|7 6 s 5

9I O I *4a JR

10 10b I 4 I

ΐ\χ^ 3 2 jossa kaavassa C1 ja ovat trans-konfiguraatiossa toistensa suhteen, Y on OH, R^-COO tai R^r3nCOO-, joissa R^ on 1-5 hiiliatomia sisältävä aikyyliryhmä, R^ on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä ja R^ on H tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R on vety tai ryhmä

O

\

-C-(CH2)n-0H

jossa n on 3 tai 4, emäsmuodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.

Alkyyliryhmä voivat olla suora- tai haaraketjuisia ryhmiä, joissa viimeksimainituissa on vähintään 3 hiiliatomia.

Jäljempänä esitetyillä numeroilla, atomeilla tai ryhmillä on edellä mainituista merkityksistä laajin merkitys ellei nimenomaan toisin ole mainittu.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkkyvaikutuksettomien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistuksessa voidaan käyttää sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja. Sopivia happoja ovat esimerkiksi rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, suolahappo, sitruunahappo, etikka- 4 82930 happo, maitohappo, viinihappo, pamoahappo, etaanidisulfoni-happo, sulfamiinihappo, meripihkahappo, sykloheksyylisulf-amiinihappo, fumaarihappo, omenahappo ja bentsoehappo. Nämä suolat on helppo valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä.

Eräs edullinen yhdistejoukko ovat ne, joissa Y on OH tai R^R^NCOO. Edullisia yhdisteitä ovat lisäksi sellaiset, joissa R on H tai 4-hydroksibutyryyli.

Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Y on OH ja R on H tai 4-hydroksibutyryyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi asymmetristä hiiliatomia alifaattisessa osassa, ja ne on merkitty tähdillä edellä olevaan kaavaan. Yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet liittyvät trans-isomeereihin. Keksintö kattaa myös puhtaat enantiomeerit ja niiden seokset. Edullisia enantiomeereja ovat ne, joilla on 4aS,10bS-konfiguraatio.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat metaboloitua muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi ennen kuin ne saavat aikaan vaikutuksensa. Näin ollen uskotaan, että edellä määritellyt keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Y on muu kuin hydroksi, ja yhdisteet, joissa R on muu kuin vety, saavat aikaan päävaikutuksensa vasta metaboloiduttuaan vastaavasti yhdisteiksi, joissa Y on hydroksi ja R on vety.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä.

a) Kaavan II mukainen eetteri tai esteri

RaO

(oiX- li 5 82930 jossa Ra on hiilivetytähde, mielellään 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai bentsyyliryhmä ja R on edellä määritelty, pilkotaan niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä.

Pilkkominen voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan II mukainen yhdiste happamalla nukleofiilisellä reagenssilla, joita ovat esimerkiksi vesipitoinen bromivety tai jodivety, HBr/CH3COOH, BBr3, AICI3, pyridiini-HCl tai (CH3)3SiI, tai emäksisellä nukleofiilisellä reagenssilla, joita ovat esim. CH3CgH4-S“ tai C2H5-S-. Kun Ra on bentsyyliryhmä, voidaan pilkkominen suorittaa myös pelkistämällä, mielellään vedyllä käyttämällä katalyyttinä palladiumia (Pd) tai platinaoksidia (Pt02).

Kaavan II mukainen yhdiste, jossa Ra on metyyliryhmä, saadaan kaavan IIA mukaisesta yhdisteestä julkaisussa J.Med.Chem. 1982, 25, 925 kuvatulla tavalla. Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Ra on 2 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, syntetisoidaan vastaavalla tavalla lähtemällä asianmukaisesti substituoidusta yhdisteestä IIA.

RaO

b) Kaavan III mukainen yhdiste

jossa Y on OH ja R on edellä määritelty, muunnetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on R^-COO tai R2R3NCOO

6 82930 käsittelemällä ensin mainittu yhdiste sopivalla karboksyyli-hapon halogenidilla R^-COX tai anhydridillä (R1CO)20 tai sopivalla karbamoyylihalogenidilla R2R3NCOX emäksen (vain, jos R on muu kuin vety), kuten trietyyliamiinin tai pyri-diinin, läsnäollessa tai hapon, kuten H2SO4 tai CF3COOH, läsnäollessa. X on halogeeni, mielellään kloori tai bromi.

c) Kaavan IV mukainen yhdiste jossa Y on edellä määritelty, hydrataan niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on H. Hydraus suoritetaan katalyytin, kuten palladiumin (Pd) läsnäollessa. Kaavan IV mukainen lähtöaine saadaan demetyloimalla vastaava metok-siyhdiste, kuten julkaisussa J.Med.Chem. 1982, 25, 925-931 on selostettu, ja kun Y:n pitää olla muu kuin OH, suoritetaan asylointi samoin kuin edellä kohdassa b).

Kaavan I mukaisen yhdisteen raseemisesta seoksesta tai yhden enantiomeerin suhteen rikastuneesta seoksesta voidaan erottaa enantiomeerit niin, että saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen haluttu enantiomeeri. Tämä voidaan tehdä alalla tunnetuilla menetelmillä. Tällaisia menetelmiä ovat mm. diastereomeerien ja happojen, kuten viinihapon, Ο,Ο'-dibent-soyyliviinihapon, mantelihapon ja kamferi-10-sulfonihapon, puhtaiden enantiomeerien muodostamien suolojen uudelleen-kiteyttäminen.

Muodostuneet emäkset voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen ja muodostuneet happoadditiosuolat voidaan muuntaa vastaaviksi emäksiksi tai muiksi happoadditiosuoloiksi.

7 82930

Kliinisessä käytössä keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavallisesti suun kautta, rektaalisesti tai injektioina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä, myrkkyvaikutuksettomana happoad-ditiosuolana, kuten hydrokloridina, laktaattina, asetaat-tina, sulfamaattina tms., sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.

Näin ollen viitattaessa tämän keksinnön mukaisiin uusiin yhdisteisiin joko yleisesti tai spesifisesti tarkoitetaan sekä vapaata amiiniemästä että vapaan emäksen happoadditio-suoloja, ellei yhteys, jossa näitä termejä käytetään esim. yksittäisissä esimerkeissä, sovi yhteen laajan käsitteen kanssa. Kantaja-aine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Tavallisesti vaikuttava aine muodostaa 0,1 - 99 paino-%, erityisesti 0,5 - 20 paino-% ruiskeina annettaviksi tarkoitetuista valmisteista ja 0,2 - 95 paino-% suun kautta annettaviksi tarkoitetuista valmisteista.

Farmaseuttiset valmisteet, joissa on keksinnön mukaista yhdistettä suun kautta annettavaksi tarkoitetun yksikköan-noksen muodossa, voivat mielellään sisältää 2-95 paino-% vaikuttavaa ainetta siten, että haluttu yhdiste on sekoitettu hienojakoiseen kantaja-aineeseen, kuten laktoosiin, sakkaroosiin, sorbitoliin, mannitoliin, johonkin tärkkelykseen, kuten perunatärkkelykseen, maissitärkkelykseen tai amylopektiiniin, selluloosajohdannaiseen tai liivatteeseen sekä 1lukuaineeseen, kuten magnesiumstearaattiin, kalsium-stearaattiin, polyetyleeniglykolivahaan tms., minkä jälkeen seoksesta on puristettu tabletteja. Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, voidaan edellä kuvatulla tavalla valmistetut ytimet päällystää konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia, liivatetta, talkkia, titaanidioksidia tms.

β 82930

Vaihtoehtoisesti voidaan tabletit päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita, jotta erilaisia vaikuttavia aineita tai vaikuttavan aineen eri määriä sisältävät tabletit voidaan erottaa toisistaan.

Jotta saataisiin aikaan pehmeäliivatekapseleita (helmen-muotoisia suljettuja kapseleita), jotka sisältävät liivatetta ja esimerkiksi glyserolia, tai vastaavia suljettuja kapseleita, voidaan vaikuttava aine sekoittaa kasviöljyyn. Kovaliivatekapselit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta sekä kiinteätä, jauhemaista kantaja-ainetta, kuten laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia, mannitolia, eri tärkkelyksiä (esim. perunatärkkelystä, maissitärkkelystä tai amylopek-tiiniä), selluloosajohdannaisia tai liivatetta.

Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappeja tai suspensioita, kuten liuoksia, joissa on noin 0,2 - noin 20 painoa-% vaikuttavaa ainetta ja loput on sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Haluttaessa voivat tällaiset nestemäiset valmisteet sisältää väriaineita, makuaineita, sak-kariinia ja sakeutusaineena karboksimetyylisellluloosaa.

Parenteraalisina ruiskeina annettaviksi tarkoitetut liuokset voidaan valmistaa vesiliuoksiksi, joissa on vaikuttavan aineen vesiliukoista farmaseuttisesti aktiivista suolaa mielellään noin 0,5 - noin 10 paino-%. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai puskurlaineita ja ne on edullista saattaa erilaisten yksikköannosampullien muotoon.

Hoitotarkoituksessa on keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva vuorokausiannos 50 - 10 000 mg, mielellään 200 - 5000 mg suun kautta annettuna ja 0,005 - 500 mg, mielellään 0,25 - 250 mg parenteraalisesti annettuna.

l! 9 82930

Farmakologisia kokeita

Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja vertailuyhdisteitä testattiin biokemiallisesti keskeisten dopamiini(DA)-reseptoreiden (pre- ja/tai postsynaptisen) stimuloivan aktiivisuuden osalta. Tämä biokemiallinen testausmenetelmä perustuu siihen, että DA-reseptoriagonisti stimuloi reseptoria ja säätelevien vastasysteemien välityksellä aikaansaa tyrosiini-hydroksylaatin aktiivisuuden alentumisen johtaen DA:n syn-teesinopeuden alentumiseen presynaptisessa neuronissa. Dopan muodostumista, määritettynä aromaattisen L-aminohappodekar-boksylaasin in vivo inhibitortumisen jälkeen käyttäen NSD 1015 (3-hydroksibentsyyli-hydratsiinihydrokloridi), käytetään DA:n synteesinopeuden epäsuorana mittana. ED5Q-arvoa pidetään presynaptisen vuorovaikutuksen tehoarvona (koe 2).

Monoamiinivarastojen tyhjentäminen reserpiinin avulla aikaansaa "neuroleptisen syndrooman”, jolle on ominaista puutteellinen liikkuminen, katalepsia, lihasjäykkyys, kyt-tyräselkäinen asento sekä useita muita monoamiinipuutteen oireita. Tämä syndrooma voidaan poistaa antamalla lääkeaineita, jotka stimuloivat postsynaptisia DA-reseptoreja suoraan tai epäsuorasti, esim. apomorfiinia, L-dopaa. Liikkumisaktiivisuus mitataan postsynaptisen tehon arvona (koe 1),

Koe-eläiminä käytettiin Sprague-Dawley-rottia, paino 200 - 350 g. Jokaisessa kokeessa käytettiin 4 eläintä. Testattavat aineet liuotettiin suolaliuokseen (0,9 %) välittömästi ennen käyttöä.

Koe 1. Vaikutus rottien spontaaniseen liikkumisaktiivisuuteen 1 tuntia ennen liikkumiskokeen suorittamista rotille annettiin intraperitoneaalisesti reserpiiniä 5 mg/kg. Keskeisten dopamiinireseptoreiden stimuloivan aktiivisuuden suhteen testattavat aineet injektoitiin sitten erilaisina annoksina 10 82930 subkutaanisesti (S.C.) niskan alueelle kokeiden alussa. Muutoksia liikkuvuudessa, stereotypiassa ja muussa käyttäytymisessä tarkkailtiin sitten seuraavasti. Välittömästi lääkeannon jälkeen eläimet pantiin yksittäisiin häkkeihin. Liikkumisaktiivisuutta tarkkailtiin ja rekisteröitiin 30 minuutin aikana. Rottien liikkumista mitattiin valokenno-laitteen avulla. Laite kytkettiin ulkoiseen laskimeen, joka rekisteröi yhden liikkumisaktiivisuuden luvun aina, kun eläimen liikkumisen seurauksena valokeila on katkaistu 10 kertaa. Suoritettiin rinnakkain 4-8 liikkumismittausta. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Kaikki taulukossa 1 esitetyt yhdisteet, joita testattiin liikkumisaktiivisuuden osalta, omaavat keskeisiä postsynap-tisia DA-reseptoreita stimuloivan vaikutuksen lukuunottamatta yhdistettä 1 eli trans-7-hydroksi-oktahydrobentso(f)kino-liinia.

Koe 2. In vivo määritys dopan akkumuloitumisesta rotan aivoihin

Sen jälkeen, kun rotat olivat olleet 30 minuutia häkeissä (koe 1), rotille annettiin 100 mg/kg 3-hydroksibentsyyli-hydratsiini-hydrokloridia (NSD 1015), joka on L-aromaattisen aminohappodekarboksylaasin inhibiittori. 30 minuutin jälkeen rotat tapettiin poistamalla päät. Aivot poistettiin nopeasti, pantiin jäillä jäähdytetylle lasilevylle ja niistä leikattiin erilleen limbinen etuaivo (sisältäen esim. accum-beus-tumakkeet ja hajuhermotuberkkelit) ja aivojuoviot. Välittömästi leikkaamisen jälkeen aivojen osat pakastettiin kuivilla jäillä ja analysoitiin myöhemmin niiden sisältämän dopan selvittämiseksi HPLC-tekniikan avulla. Piirrettiin erillisiä annos-tehokäyriä 4-6 annostason pohjalta jokaiselle aineelle ja aivojen osalle. Näistä käyristä arvioitiin aineen annos, joka aikaansaa dopa-tason alentumisen puoleen maksimaalisesta arvosta eli EDgQ-arvo. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

11 82930

Monien muiden autoreseptoriaktiivisuuden sekä postsynap-tisen aktiivisuuden omaavien yhdisteiden tutkimisen pohjalta tiedetään, että annoksella, jota EDgQ-arvo edustaa, tapahtuu todennäköisesti vain autoreseptoreiden aktivoitumista. Postsynaptisen aktivoitumisen aikaansaamiseksi ovat suuremmat annokset välttämättömät. Näin ollen EDgg-arvojen katsotaan edustavan niitä annoksia, jotka tuovat esim. selektiivisen autoreseptoristimulaation.

Kaikki taulukossa 1 esitetyt yhdisteet ovat biokemiallisesti aktiivisia. Useimmilla aktiivisilla yhdisteillä on EDgg-arvo 1000 - 80 nmol/kg. Näitä yhdisteitä pidetään hyvin käyttökelpoisina lääkekäyttöön. Yhdisteitä, joilla EDgQ-arvo on noin 25 000 - 50 000 nmol/kg, kuten (+)-trans-7-hydroksioktahydrobentso(f)kinoliinia, pidetään tältä osin raj atapauksina.

Taulukossa 2 on esitetty vastaavien 9-hydroksijohdannaisten presynaptinen ja postsynaptinen dopamiinireseptoriaktiivi-suus käyttäen koetta 1 ja koetta 2.

Taulukossa 1 olevat koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet eivät aikaansaa merkittävää postsynap-tisten DA-reseptorien aktivointia edes annoksella, joka on 100 kertaa suurempi kuin ED5o~annos, osoittaen, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selektiivisiä presynaptisten DA-reseptorien (autoreseptorien) suhteen keskushermostossa.

12 82930

Taulukko 1

OH

Dopan akkmu-

Yhdiste abs. loituminen Liikkunis-

Nb R konfig. ED^n rmol/kg s.c. aktiivisuus

Limbinen Aivo- Annos Rekist.

etuaivo juovio luku μ mol/kg 30 min

Suolaliuos - - - 4+1 1 H 1 000 1 300 106 10± 5 2 ( + )H 4aR;10bR 50 000 50 000 3 (-)H 4aS;10bS 620 620 4 (vert.) Me 630 630 100 40±16 5 (vert.) Et 170 170 3,1 19± 8 6 (vert.) n-Pr 130 130 3,1 163±28 7 (vert.) n-Bu 80 70 3,1 196±27 I: ,3 82930

Taulukko 2 J&X-

Dopan akkumu-

Yhdlste loltumlnen Llikkumls-

No R EDgp nmol/kg s.c. aktiivisuus

Limbinen Aivo- Annos Rekist.

etuaivo juovio luku μ mol/kg 30 min 8 H 25 000 40 000 106 10± 4 9 Me 400 450 106 60± 9 10 Et 17 13 106 a 11 n-Pr 8 12 1,06 188+23 12 n-Bu ei akt. ei akt.

a) Kaikilla eläimillä ilmeni kouristusta ja ne tapettiin. Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

14 82930

Välituotteiden valmistus Esimerkki II

(+)-trans-(4aR,lObR)- ja (-)-trans-(4aS,10bS)-7-metoksi-l,2,3,4, 4a,5,6,10b-oktahydrobentso(f)kinoliinihydrokloridi (menetelmä h) Trans-7-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso(f)kinoliini-hydrokloridi (0,50 g, 2,0 mmol), R(-)-O-metyylimantelihappokloridi (0,36 g, 2,2 mmol), metyleenikloridi (10 ml), vesi (10 ml) ja 5 % NaOH (10 ml) sekoitettiin keskenään ja saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Kun uutettiin eetterillä, kuivattiin ja haihdutettiin haihtuvat aineosat, saatiin öljy (0,77 g, teoreettinen määrä 0,72 g). Kun tähän öljyyn lisättiin eetteriä, saostui isomeerin 1 kiteitä (0,20 g, 28 %), joiden sulamispiste oli 151-153°C ja optinen puhtaus HPLCrllä määritettynä 96,3 %. Kolmessa lisäkiteytyksessä saatiin vielä 0,13 g isomeeriä 1 ja sen jälkeen emäliuos väkevöitiin öljyksi (0,26 g). Kun öljy (0,26 g) erotettiin kromatografisesti injektoimalla toistuvasti preparatii-viseen HPLC-pylvääseen (S1O2) käyttämällä liikkuvana faasina heksaani-etyyliasetaattietanoliseosta (95,5:3,75:0,75), saatiin isomeeri 2 (0,16 g) (98,2 % isomeeriä 2 ja 1,8 % isomeeriä 1).

Isomeeri 1 (0,19 g, 0,52 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofu-raaniin (40 ml) ja lisättiin kalium-tert.-butoksidia (0,81 g, 7.1 mmol) ja vettä (64 ^ul, 3,6 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen palautettiin 1 tunti. Lisättiin vettä ja saatu seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin HCl/EtOH:11a, haihdutettiin ja uudelleenkiteytettiin etanoli/eette-ristä, jolloin saatiin haluttu (+)-trans-(4aR;lObR)-tuote (120 mg, 87 % erotetun amidi-isomeerin 1 perusteella laskettuna), sp. 296-30l°C, /~ά_7β2+810 (c 0,96, MeOH) .

Isomeeri 2 (0,16 g; 0,44 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydro-furaaniin (20 ml) ja lisättiin kalium-tert.-butoksidia (0,81 g, 7.1 mmol) ja vettä (64 ^ul, 3,6 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli. Sitten seosta palautettiin 1 tunti. Lisättiin vettä ja saatu seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin li is 82930 ja liuotin haihdutettiin. Jäännös muunnettiin hydrokloridikseen, haihdutettiin ja uudelleenkiteytettiin (etanoli-eetteri), jolloin saatiin 55 mg (50 % erotetun amidi-isomeerin 2 perusteella laskettuna) haluttua (-)-trans-(4aS;10bS)-tuotetta, sp. 296-30l°C, /"0_7q2-88° (c 1,05 MeOH) .

Esimerkki 12 (+)-trans-7-metoksi-4-hydroksibutyryyli-l,2,3,4,4a,5,6,10b-okta- hydrobentso(f)kinoliini_ (jh) -trans-7-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso(f)kinolii-nihydrokloridi (0,50 g, 1,9 mmol) muunnettiin vapaaksi emäkseksi jakamalla metyleenikloridin ja 10-prosenttisen natriumkarbonaatin välille. Kun kuivattiin ja haihtuvat aineosat haihdutettiin, saatiin öljy, johon sekoitettiin γ-butyrolaktonia (0,33 g, 3,8 mmol), 2-hydroksipyridiiniä (0,36 g, 3,8 mmol) ja kuivaa tolu-eenia (2 ml). Saatua seosta palautettiin 25 tuntia. Kun seoksen annettiin olla yön yli huoneen lämpötilassa, muodostui sakka (2-hydroksipyridiini), joka suodatettiin pois ja suodos uutettiin veden ja metyleenikloridin seoksella, orgaaninen kerros pestiin 0,5 M suolahapolla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Tämä puhdistettiin Si02-pylväässä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,25 g (46 %) haluttua tuotetta.

Esimerkki 13 (jO -trans-7-fenyylikarbamoyylioksi-4-bentsyyli-l,2,3,4,4a,5,6,10b- oktahydrobentso(f)kinoliinihydrobromidi_ (+)-trans-7-metoksi-4-bentsyyli-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro(f)-kinoliinihydrokloridia (50 mg, 0,15 mmol) kuumennettiin 48-prosent-tisessa bromivedyssä 2 tuntia 125°C:ssa typen alla. Bromivety-happo haihdutettiin pois ja jäännös tehtiin alkaliseksi (Na 2C03) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kun liuotin haihdutettiin, saatiin öljy, joka liuotettiin tolueeniin ja saatua liuosta palautettiin fenyyli-isosyanaatin (18 mg) läsnäollessa kolme tuntia. Uuttamalla saatiin tuotteeksi öljy (40 mg), joka debentsy-loitiin esimerkissä E6 kuvatulla tavalla.

16 82930

Lopputuotteiden valmistus Esimerkki El (_+) -trans-7-hydroksi-l ,2,3,4,43,5,6,10b-oktahydrobentso (f) kino- liinihydrobromidi (menetelmä a)_ (-trans-7-metoksi-l ,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahydrobentso (f) kino-liinia (0,40 g, 1,8 mmol) palautettiin bromivedyn 48 % vesiliuoksessa typpikaasun alla kaksi tuntia. Happo haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin MeOH-eetteriseoksesta, jolloin saatiin haluttu tuote (0,39 g, 90 %), sp. 320-330°C (hajoaa).

Esimerkki E2 (-)-trans-(4aS;lObS)-7-hydroksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro- bentso(f)kinoliinihydrobromidi (menetelmä a)_ (-)-trans-(4aS,10bS)-7-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso- (f)kinoliinihydrokloridia (50 mg, 0,20 mmol) kuumennettiin bromivedyn 48 % vesiliuoksessa typen alla 2 tuntia 125°C:ssa. Bromi-vetyhappo haihdutettiin pois ja jäännös uudelleenkiteytettiin MeOH-eetteriseoksesta, jolloin saatiin haluttu tuote (59 mg, 92 %), jonka optinen puhtaus HPLC:llä mitattuna oli 100 %, sp. 320-330°C (hajoaa), /ä_7p2 -60° (c 0,5, MeOH), GC-MS: M+ = m/e = 203.

Esimerkki E3 (+)-trans-(4aR;lObR)-7-hydroksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro- bentso(f)kinoliinihydrobromidi (menetelmä a)_ (+)-trans-(4aR;lObR)-7-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso- (f)kinoliinihydrokloridia (0,12 g, 0,47 mmol) kuumennettiin bromivedyn 48 % vesiliuoksessa 2 tuntia 125°C:ssa typen alla. Bromi-vetyhappo haihdutettiin pois ja jäännös uudelleenkiteytettiin MeOH-eetteriseoksesta, jolloin saatiin haluttu tuote (0,11 g, 85 %), jonka optinen puhtaus HPLCrllä mitattuna oli 100 %, sp. 320-330°C (hajoaa), /“a/^2 +60° (c 0,5 MeOH), GC-MS: M+ = m/e = 203.

Esimerkki E4 (+)-trans-7-hydroksi-4-hydroksibutyryyli-1,2,3,4,4a,5,6,10b-okta- hydrobentso(f)kinoliini (menetelmä a)_ (^)-trans-7-metoksi-4-hydroksibutyryyli-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-okta- li it 82930 hydrobentso(f)kinoliini (0,25 g, 0,88 mmol) liuotettiin metyleeni- o kloridiin (15 ml) ja saatu liuos jäähdytettiin -70 C:een. Tässä lämpötilassa lisättiin BBr^ (0,7 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen. Reaktio sammutettiin vedellä. Seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu tuote (0,16 g, 68 %) .

Esimerkki E5 (_+) -trans-7-pivaloyylioksi-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso- (f)kinoliinihydrobromidi (menetelmä b)_ (+)-trans-7-hydroksi-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobentso(f)kinoliinihydrobromidi (50 mg, 0,17 mmol) liuotettiin trifluorietikka-happoon (1 ml). Lisättiin pivaloyylikloridia (0,2 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin välille. Orgaaninen kerros väkevöitiin ja jäännös sijoitettiin Si02“pyl-vääseen ja tuote eluoitiin metyleenikloridi-metanoliseoksella. Tuotetta sisältävät jakeet otettiin talteen. Kun liuotin haihdutettiin, saatiin 20 mg öljyä. GC-MS: M+ m/e:ssä 287.

Esimerkki E6 (+)-trans-7-fenyylikarbamoyylioksi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro- bentso(f)kinoliinihydrokloridi (menetelmä c)_ (j*0 -trans-7-f enyylikarbamoyylioksi-4 -bentsyyli-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso(f)kinoliinihydrokloridi (40 mg, 0,12 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja hydrattiin 10-prosenttisen Pd/C:n (40 mg) läsnäollessa 172,5 kPa:n mittapaineessa huoneen lämpötilassa. Kun katalyytti suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, saatiin haluttu tuote (20 mg). MS: M+ m/e:ssä 322.

Farmaseuttiset valmisteet

Seuraavissa esimerkeissä selostetaan, kuinka keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin.

,β 82930

Esimerkki Pl: Pehmeäliivatekapselien valmistus 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitetaan 500 g:aan maissiöljyä, jonka jälkeen pehmeäliivatekapselit täytetään seoksella niin, että jokaiseen kapseliin tulee lOO mg seosta (so. 50 mg vaikuttavaa ainetta).

Esimerkki P2; Tablettien valmistus 0,5 kg vaikuttavaa ainetta sekoitetaan 0,2 kg saan piihappoa, jonka tavaramerkki on Aerosil. Mukaan sekoitetaan 0,45 kg perunatärkkelystä ja 0,5 kg laktoosia ja saatu seos kostutetaan tärkke-lyspastalla, jossa on 50 g perunatärkkelystä sekä tislattua vettä, ja sen jälkeen seos rakeistetaan seulan läpi. Granulaatti kuivataan ja sen jälkeen siihen sekoitetaan 20 g magnesium-stearaattia. Lopuksi seoksesta puristetaan tabletteja, joista kukin painaa 172 mg.

Esimerkki P3: Siirapin valmistus 100 g vaikuttavaa ainetta liuotetaan 300 g:aan 95-prosenttista etanolia ja sen jälkeen mukaan sekoitetaan 300 g glyserolia, aromi- ja väriaineet (tarvittavat määrät) ja 1000 ml vettä. Näin saadaan siirappi.

Esimerkki P4: Injektioliuoksen valmistus

Vaikuttava aine (hydrobromidi) (1 g), natriumkloridi (0,8 g) ja askorbiinihappo (0,1 g) liuotetaan tislattuun veteen niin, että saadaan 100 ml liuosta. Tällä liuoksella, joka sisältää 10 mg vaikuttavaa ainetta per ml, täytetään ampullit, jotka steriloidaan kuumentamalla 20 minuuttia 120°C:ssa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sentraalisesti toimivia selektiivisesti dopamiiniautoreseptoreja stimuloivia aineita, josta syystä ne ovat kliinisesti erittäin mielenkiintoisia mielisairauksien, kuten skitsofrenian, ja lukuisien muiden sairaustilojen, kuten tardiivin dyskinesian, Huntingtonin korean, alkoholismin ja lääkkeiden väärinkäytön, hoidossa, koska mainitut mielisairaudet ja muut sairaudet mahdollisesti liittyvät sentraalisen 19 82930 dopamiinivälityksen patologiseen kohoamiseen.

Keksinnön edullisin toteutustapa keksijöiden omaaman tämänhetkisen tiedon mukaan koskee (-)-trans-(4aS;lObS)-7-hydroksi-l,2,3,4, 4a,5,6,lOb-oktahydrobentso(f)kinoliinia ja sen suoloja, mainitun yhdisteen valmistusta ja sen käyttöä hoitotarkoituksiin, erityisesti skitsofrenian hoidossa.

Claims (4)

1. 20 82930
2. 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen oktahydrobentso- (f)kinoliinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava Y l7 6 8 5
3. 9 OI l*4a .R 10 10b 4 I l^\x^ 3 2 jossa kaavassa C1 ja N4 ovat trans-konfiguraatiossa toistensa suhteen, Y on OH, R^COO tai R^R^NCOO-, joissa R* on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä ja R^ on H tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R on vety tai ryhmä 0 -C-(CH2)n-0H jossa n on 3 tai 4, emäsmuodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen eetteri tai esteri Ra0 C°0v' U jossa Ra on hi^livetytähde, mielellään 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, ja R on edellä määritelty, pilkotaan niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä; tai b) kaavan III mukainen yhdiste li 21 82930 jossa Y on OH ja R on edellä määritelty, muunnetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joissa Y on R1COO tai R1R2NCOO, suorittamalla esterinmuodostus; tai c) kaavan IV mukainen yhdiste Y eCV"K£> u jossa Y on edellä määritelty, hydrataan niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on H; ja mahdollisesti saatu vapaa emäs muunnetaan happoadditio-suolakseen tai muodostunut happoadditiosuola muunnetaan vastaavaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolakseen tai enantiomeeriseos erotetaan puhtaiksi enantiomeereiksl. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistetaan (-)-trans-(4aS;10bS)-7-hydroksi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso(f)kinoliini tai sen happoadditiosuola. 22 82930
4. 1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt oktahydrobenso(f)kinolinderivat med formeln Y 17 6 B/Ny/V 5 91 O I *4a R 10 10b | 4 I 1\/ 3 2 väri C* och är i trans-konfiguration i förhällande tili varandra, Y är OH, R^-COO eller R^R^NCOO-, väri R* är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, R^ är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en fenylgrupp och R^ är H eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer och R är väte eller gruppen 0 II -C-(CH2)n-OH väri n är 3 eller 4, säsom basen eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav, kännetecknat av att a) en eter eller ester med formeln II RaO (SOv-· väri Ra är en kolväterest, företrädesvis en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en bensylgrupp, och R har ovan angiven betydelse, avspaltas för bildande av en förening med formeln I väri Y är en hydroxigrupp; eller b) en förening med formeln III 23 82930 @Ον Xj väri Y är OH och R har ovan angiven betydelse, överförs tili en förening med forme In I väri Y är R^-COO eller R1R2NCOO medelst esterbildning; eller c) en förening med formeln IV väri Y har ovan angiven betydelse, hydreras för bildande av en förening med formeln I väri R är H; och möjligen överförs en erhällen fri bas tili ett syra-additionssalt därav eller ett bildat syra-additionssalt överförs tili den motsvarande basen eller tili ett annat syraadditionssalt eller en enantiomerblandning separeras tili de rena enantiomerarna. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att man framställer (- )-trans-(4aS;lObS)-7-hydroxi-l,2,3,4,4a,- 2 5,6,10b-oktahydrobenso(f)kinolin eller ett syraadditionssalt därav.